基于毒邪最易腐筋傷脈理論探討易損性動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的中醫(yī)病機(jī)

基于毒邪最易腐筋傷脈理論探討易損性動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的中醫(yī)病機(jī)

近年來的研究表明，動(dòng)脈硬化（as）區(qū)塊破裂及其伴隨血栓形成的主要原因是as區(qū)塊的不穩(wěn)定性，即容易受損。血管介入治療雖可糾正嚴(yán)重冠脈狹窄,但并不改變AS的生物學(xué)過程,無法從源頭上根本解決斑塊不穩(wěn)定的問題。目前已達(dá)成一種共識(shí),AS的臨床表現(xiàn)和預(yù)后主要取決于斑塊類型而不是斑塊大小。近年來提出易損斑塊這一概念,將導(dǎo)致急性心血管事件的斑塊統(tǒng)一命名為易損斑塊。易損斑塊的基礎(chǔ)和臨床研究已經(jīng)成為近年來AS領(lǐng)域中的研究熱點(diǎn)。中醫(yī)藥有多途徑、多環(huán)節(jié)、多靶點(diǎn)治療疾病且不良反應(yīng)輕的特點(diǎn),有可能在穩(wěn)定AS斑塊方面發(fā)揮潛在的防治優(yōu)勢(shì)。1動(dòng)脈粥樣硬化和易傷斑塊的中醫(yī)病機(jī)研究1.1痰濁型冠心病患者中醫(yī)證候積分與頸動(dòng)脈imt臨床資料的相關(guān)性程康林等對(duì)痰濁型冠心病痰濁證候積分與頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度(IMT)增生和粥樣斑塊狀態(tài)的相關(guān)性進(jìn)行了研究,結(jié)果發(fā)現(xiàn)痰濁型冠心病患者中醫(yī)證候積分與頸動(dòng)脈IMT,粥樣斑塊狀態(tài)密切相關(guān),痰濁證候積分與冠脈病變數(shù)呈正相關(guān)。1.3治瀉毒,消滯膠結(jié)于俊生等提出了AS斑塊與痰濁、瘀血、毒邪密切相關(guān)的“痰瘀毒”相關(guān)病機(jī)學(xué)說,認(rèn)為痰濁、瘀血、毒邪三者并不是孤立存在的,而是具有密切關(guān)系。津血同源,痰瘀相關(guān),痰瘀互結(jié),郁久腐化,久則凝聚成毒,從而形成痰瘀毒互相膠結(jié)的病理局面。張京春等結(jié)合AS現(xiàn)代炎性學(xué)說,提出了“毒邪”當(dāng)為不穩(wěn)定斑塊的中醫(yī)病機(jī)之一。血脈艱澀,瘀滯日久,則為“敗血”、“污血”,邪為之甚,蘊(yùn)久生熱釀毒,“毒邪最易腐筋傷脈”,與AS易損斑塊潰爛、糜爛、炎細(xì)胞浸潤(rùn)、出血等系列病理改變相通。徐浩等指出,在冠心病的病因病機(jī)中,瘀為“?！?毒為“變”,因瘀化毒、因毒致變是導(dǎo)致斑塊不穩(wěn)定進(jìn)而發(fā)生急性心血管事件的主要病因和關(guān)鍵病理機(jī)制。在活血化瘀的基礎(chǔ)上,早期給予活血解毒治療,可望起到抗炎、穩(wěn)定易損斑塊的作用。2金屬基質(zhì)銅質(zhì)素類現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為,穩(wěn)定斑塊的措施包括調(diào)節(jié)血脂、減少斑塊的脂質(zhì)含量;抗氧化,保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞,抑制血管平滑肌異常增生;減輕炎癥;減低基質(zhì)金屬蛋白酶活性等方法。實(shí)驗(yàn)研究表明,中醫(yī)藥可作用于多個(gè)環(huán)節(jié)達(dá)到穩(wěn)定斑塊的目的。2.1降血脂質(zhì)斑塊及病理組織學(xué)檢測(cè)張柏麗等對(duì)調(diào)肝導(dǎo)濁方藥(柴胡、何首烏、草決明、澤瀉、大黃、茺蔚子、姜黃、牡丹皮)進(jìn)行了研究,發(fā)現(xiàn)調(diào)肝導(dǎo)濁方藥在治療AS中具有調(diào)節(jié)血脂,抑制平滑肌增殖,縮小AS斑塊面積的作用,并且認(rèn)為調(diào)節(jié)血脂的作用與對(duì)載脂蛋白(Apo)的調(diào)節(jié)效應(yīng)有密切關(guān)系。尚改萍等觀察補(bǔ)陽還五湯抗AS的作用及其機(jī)制,證實(shí)與高脂血癥家兔模型相比,補(bǔ)陽還五湯組血清總膽固醇(TC)和甘油三酯(TG)明顯降低,血漿FⅦ促凝活性和一氧化氮水平顯著降低;主動(dòng)脈、腹主動(dòng)脈和冠狀動(dòng)脈粥樣斑塊面積顯著減少。黑子清等觀察四逆湯對(duì)家兔AS的形成及血管壁神經(jīng)酰胺含量的影響,發(fā)現(xiàn)四逆湯可明顯縮小主動(dòng)脈內(nèi)膜脂質(zhì)斑塊面積,降低血清TC、TG、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、ApoB水平,降低丙二醛的含量,降低動(dòng)脈組織神經(jīng)酰胺濃度,減少血管壁細(xì)胞凋亡的數(shù)量。黃政德等研究了加味丹參飲(丹參、檀香、赤芍、川芎等)對(duì)家兔AS形成的影響,發(fā)現(xiàn)加味丹參飲能顯著降低AS家兔血清TC、TG、LDL,明顯提高高密度脂蛋白(HDL),并能明顯降低主動(dòng)脈硬化斑塊面積與動(dòng)脈總面積比值,減輕主動(dòng)脈病理變化。文川等通過復(fù)制ApoE基因缺陷小鼠AS模型,從病理形態(tài)學(xué)、細(xì)胞成分、膠原、炎癥介質(zhì)等方面,觀察丹參、赤芍、川芎、三七、桃仁、酒軍、芎芍膠囊(川芎、赤芍)穩(wěn)定斑塊的效果及作用機(jī)理。結(jié)果表明,ApoE基因缺陷小鼠作為不穩(wěn)定斑塊動(dòng)物模型是穩(wěn)定、可靠的,不同活血藥可作用于AS的不同環(huán)節(jié),降血脂作用與穩(wěn)定斑塊效果并不平行。提示活血中藥有一定穩(wěn)定斑塊的作用,其機(jī)制可能與調(diào)節(jié)血脂和抑制炎性反應(yīng)有關(guān)。Zhang等運(yùn)用脂欣康膠囊(人參、銀杏葉、三七、綠茶提取物和牛磺酸)對(duì)6周齡ApoE基因缺陷小鼠進(jìn)行影響斑塊穩(wěn)定性的研究,結(jié)果表明脂欣康有減輕ApoE基因缺陷小鼠AS的作用。掃描電鏡觀察到其對(duì)小鼠主動(dòng)脈內(nèi)膜超微結(jié)構(gòu)有良好的修復(fù)和保護(hù)作用。給藥達(dá)34周(40周齡)后有對(duì)抗ApoE基因缺陷小鼠AS斑塊形成和穩(wěn)定斑塊的作用。2.2血栓、調(diào)節(jié)血管功能及抗黏附作用保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞和抑制平滑肌異常增生作用王強(qiáng)等觀察了通脈膠囊(當(dāng)歸、川芎、丹參、黃芪、黨參等)對(duì)AS內(nèi)皮細(xì)胞損傷的保護(hù)作用,發(fā)現(xiàn)通脈膠囊可以通過抗氧化、抗血栓、調(diào)節(jié)血管功能及抗黏附作用達(dá)到對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞的保護(hù),從而抑制AS斑塊的形成。張路等通過構(gòu)建實(shí)驗(yàn)性家兔AS模型,觀察中藥通心絡(luò)(人參、水蛭、全蝎等)對(duì)血清氧化型低密度脂蛋白(oxLDL)、一氧化氮(NO)、一氧化氮合酶(NOS)和乳酸脫氫酶(LDH)以及對(duì)動(dòng)脈粥樣斑塊血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子表達(dá)的影響。結(jié)果發(fā)現(xiàn),通心絡(luò)可以減少動(dòng)脈粥樣斑塊血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的表達(dá),降低血清氧化型低密度脂蛋白及乳酸脫氫酶濃度,認(rèn)為通心絡(luò)具有穩(wěn)定斑塊、延緩AS進(jìn)程和內(nèi)皮功能保護(hù)作用。2.3對(duì)apoe基因缺陷小鼠主動(dòng)脈斑塊及病理生理指標(biāo)的影響越來越多的研究表明,粥樣斑塊的形成是一個(gè)漫長(zhǎng)復(fù)雜的過程,由多種因素參與,而炎性反應(yīng)貫穿于不穩(wěn)定斑塊形成及破裂的全過程。隨著炎癥學(xué)說的興起,近年來抗炎治療對(duì)于穩(wěn)定斑塊的作用受到了重視。根據(jù)AS不穩(wěn)定斑塊的病理生理改變,結(jié)合現(xiàn)代炎癥學(xué)說,有學(xué)者提出“毒、瘀”是不穩(wěn)定斑塊的重要病機(jī),并根據(jù)這一病機(jī),認(rèn)為解毒活血法是干預(yù)不穩(wěn)定斑塊的新的治療思路。由于許多解毒中藥具有抗炎、殺菌、抑制病毒及免疫調(diào)節(jié)等作用,因此,從理論上推測(cè),這些解毒藥可能作用于AS炎性反應(yīng)的多個(gè)病理環(huán)節(jié)而達(dá)到穩(wěn)定斑塊的目的。周桂桐等通過培養(yǎng)大鼠主動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞,復(fù)制腫瘤壞死因子-α(TNF-α)損傷模型,觀察到丹參主要脂溶性成分丹參酮ⅡA能夠抑制TNF-α誘導(dǎo)的血管平滑肌細(xì)胞單核細(xì)胞趨化因子(MCP-1)、白細(xì)胞介素-1β(IL-1β)的過度表達(dá)。袁志兵等探討了三七總皂苷對(duì)家兔AS斑塊穩(wěn)定性的影響,發(fā)現(xiàn)三七總皂苷具有降低實(shí)驗(yàn)家兔AS中、晚期病變血清中TNF-α和白細(xì)胞介素-6(IL-6)的水平及斑塊內(nèi)TNF-α和IL-6表達(dá),認(rèn)為三七總皂苷有效改善斑塊穩(wěn)定性與其抗炎作用有關(guān)。張保亭等采用高脂飲食建立家兔AS模型,研究了穩(wěn)斑護(hù)脈顆粒(附子、當(dāng)歸、白芍、蒲黃、枳殼、桔梗、甘草)對(duì)斑塊穩(wěn)定性的影響,認(rèn)為穩(wěn)斑護(hù)脈顆粒可以通過上調(diào)纖維帽合成因素與下調(diào)纖維帽降解因素的雙向靶標(biāo)來影響AS家兔斑塊纖維帽中膠原纖維降解與合成的失衡狀態(tài),從而達(dá)到穩(wěn)定斑塊的作用。姜希娟等采用高脂飼料配合主動(dòng)脈內(nèi)皮球囊拉傷復(fù)制家兔AS易損斑塊模型,觀察到心腦血脈寧(黃芪、當(dāng)歸、川芎、赤芍、水蛭等)能夠有效降低血清TC、TG、LDL-C、水平,提高HDL水平,降低血清C反應(yīng)蛋白(CRP)的表達(dá),抑制核轉(zhuǎn)錄因子-κB(NF-κB)和細(xì)胞間細(xì)胞黏附分子-1(I-CAM-1)的表達(dá),減少斑塊內(nèi)炎細(xì)胞浸潤(rùn)。張京春等利用ApoE基因缺陷小鼠分別灌服虎杖苷(解毒組)、芎芍膠囊(活血組)和虎杖提取物加芎芍膠囊(解毒活血配伍組)觀察解毒活血中藥配伍對(duì)超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)、NF-κB和基質(zhì)金屬蛋白酶-9(MMP-9)表達(dá)水平的調(diào)控作用。結(jié)果顯示解毒活血配伍可降低ApoE基因缺陷小鼠主動(dòng)脈hs-CRP、NF-κB和MMP-9表達(dá),且優(yōu)于單純解毒和活血組。周明學(xué)等觀察了活血、益氣、化痰中藥對(duì)ApoE基因缺陷小鼠AS斑塊成分和炎癥反應(yīng)的影響。結(jié)果顯示在斑塊內(nèi)脂質(zhì)核心面積、斑塊內(nèi)脂質(zhì)成分與膠原成分比值方面,益氣、化痰組較模型組均有不同程度的降低;活血組斑塊內(nèi)脂質(zhì)成分與膠原成分比值明顯降低,而斑塊內(nèi)脂核面積與模型組相近。與模型組相比,益氣、活血、化痰組小鼠主動(dòng)脈根部斑塊內(nèi)粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞集落刺激因子(GM-CSF)表達(dá)明顯減少,對(duì)小鼠主動(dòng)脈斑塊內(nèi)TNF-α表達(dá)無明顯影響?；钛M小鼠主動(dòng)脈斑塊內(nèi)NF-κBmRNA的表達(dá)較模型組降低。周明學(xué)等還觀察活血(三七總皂苷)、解毒(黃連提取物)、活血解毒中藥有效部位(虎杖提取物、大黃醇提物)對(duì)ApoE基因缺陷小鼠血脂和主動(dòng)脈粥樣斑塊炎癥反應(yīng)的影響。結(jié)果顯示給藥13周后,斑塊內(nèi)脂質(zhì)核心面積、斑塊內(nèi)脂質(zhì)成分、膠原成分比值,中藥各給藥組與模型組比較均有不同程度降低,其中活血解毒中藥虎杖提取物降低最為顯著,并與活血中藥三七總皂苷組、解毒中藥黃連提取物組比較亦具有顯著差異?；⒄忍崛∥?、黃連提取物、三七總皂苷均具有不同程度的調(diào)脂作用,但以虎杖提取物的作用最為顯著。各給藥組只有大黃醇提物組的TNF-α表達(dá)減少,中藥各組GM-CSF表達(dá)減少,提示活血、解毒及活血解毒中藥有效部位三七總皂苷、黃連提取物、虎杖提取物、大黃醇提物在臨床推薦劑量上均可通過改善斑塊內(nèi)部成分來穩(wěn)定易損斑塊,其中,兼有活血和解毒作用的中藥虎杖提取物、大黃醇提物效果最為顯著。其機(jī)制可能與調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝和抑制炎性反應(yīng)有關(guān)。劉艷等通過球囊拉傷加高脂飲食建立兔AS模型,探討通心絡(luò)膠囊抑制炎性因子表達(dá)以防治AS的作用。結(jié)果顯示通心絡(luò)膠囊組血清中血管間VCAM-1、ICAM-1和hs-CRP的濃度顯著降低,斑塊內(nèi)ICAM-1和VCAM-1表達(dá)減弱,與他汀類藥物作用近似。王強(qiáng)等復(fù)制實(shí)驗(yàn)性家兔AS模型,通過分析基質(zhì)金屬蛋白酶-2(MMP-2)及其組織抑制因子(TIMP-2)在AS斑塊組織中的表達(dá),了解通脈膠囊(當(dāng)歸、川芎、丹參、黃芪、黨參等)對(duì)AS斑塊穩(wěn)定性的作用。結(jié)果顯示模型組MMP-2、TIMP-2表達(dá)明顯高于正常對(duì)照組,但通脈膠囊組與模型組相近;認(rèn)為通脈膠囊對(duì)AS斑塊穩(wěn)定性的作用與MMP-2、TIMP-2無必然聯(lián)系。3療效觀察與療效評(píng)價(jià)近年來,中醫(yī)藥對(duì)于斑塊穩(wěn)定性的臨床研究受到了重視,論文報(bào)道也逐漸增多。趙玉霞等利用高頻超聲技術(shù)觀察58例AS患者斑塊組織學(xué)構(gòu)成,根據(jù)斑塊不同病變類型分為脂質(zhì)型斑塊、纖維脂質(zhì)型斑塊、鈣化型斑塊、潰瘍型斑塊4組,均給予祛瘀消斑膠囊(生水蛭、生山楂、大黃、海藻、莪術(shù)等)治療8個(gè)月后,觀察該藥對(duì)不同類型斑塊組織學(xué)構(gòu)成的影響。結(jié)果表明,除潰瘍型外,其余3型斑塊的組織學(xué)構(gòu)成在用藥前后均有不同程度的變化,變化最大的為脂質(zhì)型斑塊,纖維型斑塊次之,鈣化型斑塊變化率最小,提示祛瘀消斑膠囊能在一定程度上改變斑塊的組織學(xué)構(gòu)成,增大斑塊密度,起到穩(wěn)定斑塊的作用。洪永敦等將120例臨床確診為急性冠脈綜合征的患者隨機(jī)分為對(duì)照組和香丹注射液治療組,觀察其臨床療效并檢測(cè)治療前后的CRP、IL-6及TNF-α水平。結(jié)果表明,治療組心絞痛療效、心電圖療效、包括死亡在內(nèi)的西醫(yī)綜合療效以及中醫(yī)證候積分均優(yōu)于對(duì)照組;治療后兩組炎癥指標(biāo)均明顯下降,而治療組較對(duì)照組下降更為明顯。左芳等將80例AS斑塊患者隨機(jī)雙盲分為兩組,對(duì)照組行常規(guī)治療,治療組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加服通心絡(luò)膠囊,觀察用藥前后患者血脂變化及斑塊聲學(xué)密度的變化。治療組血脂水平較治療前明顯降低,治療組斑塊聲學(xué)密度水平高于對(duì)照組,治療組軟斑塊聲學(xué)密度較治療前明顯升高,結(jié)果顯示通心絡(luò)膠囊可以降低血脂、改善易損斑塊組織學(xué)構(gòu)成、增加斑塊密度從而穩(wěn)定斑塊。丁茹等將32例急性冠狀動(dòng)脈綜合征患者隨機(jī)分為常規(guī)治療組和通心絡(luò)治療組,分別測(cè)定了治療前后患者VCAM-1和血脂水平的變化,結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩組間治療前后血脂成分的變化相近,但通心絡(luò)組治療后血清VCAM-1水平降低明顯,認(rèn)為通心絡(luò)具有一定程度增加斑塊穩(wěn)定性的作用。曹源等觀察了復(fù)方丹參滴丸對(duì)冠心病患者M(jìn)MP-9和TNF-α的影響,發(fā)現(xiàn)治療組MMP-9和TNF-α水平較治療前以及較對(duì)照組均有明顯降低,認(rèn)為復(fù)方丹參滴丸有利于斑塊的穩(wěn)定性。尚德師等采用化濕泄?jié)釡?澤瀉、苦參、防己、蒲黃、虎杖、玉米須等)治療不穩(wěn)定型心絞痛,療程為12周,結(jié)果顯示化濕泄?jié)釡茱@著降低不穩(wěn)定型心絞痛患者IL-6的水平,對(duì)TNF-α影響不大;認(rèn)為化濕泄?jié)釡ㄟ^降低IL-6水平來穩(wěn)定動(dòng)脈粥樣易損斑塊。劉龍濤等采用高分辨率超聲技術(shù),臨床觀察虎杖有效成分虎杖苷對(duì)頸動(dòng)脈粥樣硬化及其斑塊穩(wěn)定性的干預(yù)作用,結(jié)果顯示與治療前比較,治療組患者頸動(dòng)脈IMT與斑塊積分顯著減小,血清MMP-1、MMP-1/TIMP-1水平顯著降低,不穩(wěn)定斑塊的軟斑數(shù)量有減少趨勢(shì),但尚無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。4臨床研究的不足近年來,中醫(yī)藥對(duì)AS及其斑塊穩(wěn)定性的研究取得了一些進(jìn)展。筆者認(rèn)為目前中醫(yī)對(duì)于斑塊穩(wěn)定性的研究還存在著一些問題:(1)從臨床到實(shí)驗(yàn)研究仍然從活血化痰、解毒消瘀等“瀉實(shí)”方面入手,以補(bǔ)虛扶正固本方藥為基礎(chǔ)的研究較少;(2)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究相對(duì)較多,大規(guī)模隨機(jī)、雙盲的臨床研究較少;(3)預(yù)防性研究尚處于實(shí)驗(yàn)室階段。發(fā)揮中醫(yī)“治未病”優(yōu)勢(shì),將AS的治療由穩(wěn)定斑塊向預(yù)防AS的發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)移是今后研究的重