第三節(jié)苯丙酮尿癥

第三節(jié)苯丙酮尿癥第1頁，課件共30頁，創(chuàng)作于2023年2月一、概況發(fā)病率：我國為1/11000，北方高于南方遺傳?。撼Ｈ旧w隱性遺傳性疾病病因：苯丙氨酸羥化酶缺陷危害：嚴(yán)重的智能發(fā)育障礙可治疾?。盒柙缭\斷，早治療第2頁，課件共30頁，創(chuàng)作于2023年2月

苯丙酮尿癥的歷史(1)1934年挪威醫(yī)師Folling用FeCl3檢查智力障礙小兒,發(fā)現(xiàn)尿液呈綠色反應(yīng)，并分離出苯丙酮酸。1938年Folling發(fā)現(xiàn)這類病人血苯丙氨酸濃度升高。1947年Jervis發(fā)現(xiàn)正常人肝臟組織的上清液能將苯丙氨酸轉(zhuǎn)變?yōu)槔野彼?，PKU病人肝組織不能。第3頁，課件共30頁，創(chuàng)作于2023年2月苯丙酮尿癥的歷史(2)1953年德國醫(yī)師Bickel首先報道用低Phe奶方治療PKU獲得成功1963年美國Guthrie醫(yī)師首創(chuàng)細菌抑制法進行新生兒篩查1976年Leeming發(fā)現(xiàn)第一例生物蝶呤合成酶PTPS缺乏1983年美國Woo克隆了PKU的致病基因苯丙氨酸羥化酶，為基因診斷和產(chǎn)前診斷開辟了道路。第4頁，課件共30頁，創(chuàng)作于2023年2月苯丙氨酸代謝途徑苯丙氨酸酪氨酸PAHBH4多巴多巴胺BH4黑素去甲腎上腺素腎上腺素

同型香草酸（從尿中排出）PAH苯丙氨酸羥化酶BH4四氫生物蝶呤第5頁，課件共30頁，創(chuàng)作于2023年2月經(jīng)典型PKU（PAH缺乏）發(fā)病機制苯丙氨酸酪氨酸PAHBH4多巴多巴胺BH4黑素去甲腎上腺素腎上腺素

同型香草酸（從尿中排出）苯丙酮酸苯乳酸2羥苯乙酸苯乙酸第6頁，課件共30頁，創(chuàng)作于2023年2月三、遺傳方式常染色體隱性遺傳病苯丙氨酸羥化酶基因位于第12號染色體長臂2區(qū)2-4帶患兒的父母是疾病的攜帶者子代發(fā)病的概率25％第7頁，課件共30頁，創(chuàng)作于2023年2月四、臨床表現(xiàn)

出生時患兒正常，隨著進奶以后，一般在3—6個月時，即可出現(xiàn)癥狀，1歲時癥狀明顯。1．神經(jīng)系統(tǒng)早期可有神經(jīng)行為異常，如興奮不安、多動或嗜睡、萎靡；少數(shù)呈現(xiàn)肌張力增高、腱反射亢進，出現(xiàn)驚厥(約25％)，繼之智能發(fā)育落后日漸明顯，80％有腦電圖異常。

第8頁，課件共30頁，創(chuàng)作于2023年2月四、臨床表現(xiàn)

BH4缺乏型的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀出現(xiàn)較早且較嚴(yán)重，常見肌張力減低、嗜睡、驚厥，如不經(jīng)治療，常在幼兒期死亡。

第9頁，課件共30頁，創(chuàng)作于2023年2月

2．外貌因黑色素合成不足，在生后數(shù)月毛發(fā)、皮膚和虹膜色澤變淺。皮膚干燥，有的常伴濕疹。3．其他由于尿和汗液中排出苯乙酸，呈特殊的鼠尿臭味。

第10頁，課件共30頁，創(chuàng)作于2023年2月四、臨床分類1.經(jīng)典型PKU2.暫時性高苯丙氨酸血癥

3.四氫生物蝶呤(BH4)缺乏第11頁，課件共30頁，創(chuàng)作于2023年2月苯丙氨酸羥化酶活性為正常人活性的0～4%具有經(jīng)典型PKU的臨床表現(xiàn)尿FeCl3、DNPH試驗強陽性血Phe濃度>1200umol/l(20mg/dl)1.經(jīng)典型PKU第12頁，課件共30頁，創(chuàng)作于2023年2月

由于苯丙氨酸羥化酶成熟延遲生后3個月后可出現(xiàn)輕度PKU的癥狀血Phe濃度在2歲后下降至正常生長及智能發(fā)育可正常。2.暫時型PKU第13頁，課件共30頁，創(chuàng)作于2023年2月3.四氫生物蝶呤(BH4)缺乏A.四氫生物蝶呤（BH4）是苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸羥化酶的輔基B.BH4缺乏癥是一種特殊類型的PKU，又稱惡性PKU.C.染色體隱性遺傳D.BH4缺乏癥臨床類似PKU，易誤診F.預(yù)后比PKU差，需特殊治療第14頁，課件共30頁，創(chuàng)作于2023年2月五、PKU的實驗室診斷

PKU典型癥狀出現(xiàn)后，診斷并不困難，但為時已晚，因一旦出現(xiàn)癥狀，常表示腦已有不可逆的損害，失去治療時機。故應(yīng)強調(diào)癥狀前診斷，即宮內(nèi)或新生兒期確診，及時治療。第15頁，課件共30頁，創(chuàng)作于2023年2月1.新生兒期篩查A:Guthrie細菌抑制試驗（半定量測定）喂奶三日，采集足跟末梢血，吸在厚濾紙上晾干，放在含變異枯草桿菌的培養(yǎng)基上培養(yǎng)。

陽性者（血苯丙氨酸＞0.24mmol/L），宜進一步測定血苯丙氨酸濃度以確診；

第16頁，課件共30頁，創(chuàng)作于2023年2月第17頁，課件共30頁，創(chuàng)作于2023年2月2.酶學(xué)診斷

PAH僅存肝細胞，肝活檢檢測肝細胞內(nèi)PAH活性，臨床少用．

經(jīng)典型PKU：PAH活性僅為正常0-4.4%；

高苯丙氨酸血癥：PAH活性為正常1.5%-34.5%；

非經(jīng)典型PKU：DHPR、6-PTS、GTP-PH等酶活性的檢測可采用外周血紅細胞、白細胞或皮膚成纖維細胞測定。第18頁，課件共30頁，創(chuàng)作于2023年2月(1).血漿苯丙氨酸濃度測定正常血phe濃度為0.06~0.18mmol/L(1~3mg/dL),意義：A.若血phe＞1.2mmol/L，可確診PKU

；B.若血phe濃度在0.24~1.2mmol/L之間，行苯丙氨酸負荷試驗。苯丙氨酸負荷試驗：口服苯丙氨酸100mg/kg

結(jié)果判斷：血phe＞1.2mmol/L，為經(jīng)典型PKU；血phe仍為0.24~1.2mmol/L，則為高苯丙氨酸血癥。第19頁，課件共30頁，創(chuàng)作于2023年2月血漿苯丙氨酸濃度測定聯(lián)合負荷試驗：

口服L-Phe100mg/kg，3小時后口服BH4200mg/kg，分別于0分鐘、服Phe后3、7、11小時后各抽血一次測Phe濃度。結(jié)論：

經(jīng)典型PKU：血漿Phe濃度不受BH4負荷的影響，Phe輕度下降；

非經(jīng)典型PKU：口服BH4后Phe明顯下降。第20頁，課件共30頁，創(chuàng)作于2023年2月

(2).尿蝶呤圖譜分析新蝶呤（Neo）生物蝶呤（Bio）N/BBH4PAH缺乏型（經(jīng)典型PKU）↑↑→DHPR缺乏型PKU↑↓6-PTS缺乏型PKU↑↓↑GTPCH缺乏型PKU↓↓→應(yīng)用高壓液相層析（HPLC）法測定尿液中新蝶呤和生物蝶呤含量第21頁，課件共30頁，創(chuàng)作于2023年2月(3).尿篩查對可疑的較大兒童進行初篩，特異性差；

尿三氯化鐵試驗：新鮮尿液5mL中加入幾滴10%FeCl3；

陽性：反應(yīng)呈藍綠色

尿2，4-二硝基甲苯試驗（DHPH）試驗：

陽性：黃色沉淀陽性結(jié)果示往往為時已晚，失去治療時機。第22頁，課件共30頁，創(chuàng)作于2023年2月(4).DNA分析

應(yīng)用染色體原位雜交技術(shù)1.PHA基因定位于21q22-24.1，突變位點達300種以上，最常位于外顯子7；2.GTP-PH基因定位于14q22.1-22.2；3.DHPR基因定位于4p15.3；4.6-PTS基因定位11q22.3-23.3第23頁，課件共30頁，創(chuàng)作于2023年2月(5).血漿游離氨基酸分析

清晨空腹采血標(biāo)本2mL，立即分離血清后置-80℃冰箱保存待檢。

可鑒別其他的氨基酸缺陷，PKU血苯丙氨酸增高。

氨基酸自動分析儀或高效液相色譜法進行定量分析第24頁，課件共30頁，創(chuàng)作于2023年2月

表現(xiàn)為不同程度腦發(fā)育不良，表現(xiàn)為腦皮質(zhì)萎縮和腦白質(zhì)脫髓鞘變。3.頭顱CT和MRI：第25頁，課件共30頁，創(chuàng)作于2023年2月

約80％病兒有腦電圖異常，表現(xiàn)為高峰節(jié)律紊亂、灶性棘波等。

評估智能發(fā)育程度。4.腦電圖5.智力測定第26頁，課件共30頁，創(chuàng)作于2023年2月

苯丙酮尿癥的產(chǎn)前診斷步驟智能落后↓診斷、鑒別診斷↓其它病因 經(jīng)典型PKU

BH4缺乏↓遺傳咨詢↓家系DNA分析,尋找基因突變,聯(lián)鎖分析（微衛(wèi)星）↓懷孕,絨毛膜或羊水細胞DNA分析↓ 結(jié)果分析與咨詢產(chǎn)前診斷第27頁，課件共30頁，創(chuàng)作于2023年2月六、治療

治療原則低苯丙氨酸飲食開始治療的年齡越小，預(yù)后越好，發(fā)病后治療者可能減輕癜癇和行為異常對已存在的腦組織損害無明顯改善Phe是一種必需氨基酸，應(yīng)保持血Phe濃度在120至360μmol/L第28頁，課件共30頁，創(chuàng)作于2023年2月治療方法一經(jīng)診斷，停止哺乳給予低苯丙氨酸奶方治療,控制血苯丙氨酸濃度待血濃度降至理想濃度時，逐漸少量添加天然飲食，首選母乳進食后2小時采血每次添加天然飲食或更換食譜后3天,復(fù)查血苯丙