第二十章 解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥

第二十章解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥第1頁，課件共57頁，創(chuàng)作于2023年2月內容提要

1.解熱鎮(zhèn)痛藥的藥理作用、作用機制及常見不良反應(1)解熱鎮(zhèn)痛藥的藥理作用(2)作用機制(3)常見不良反應

2.非選擇性環(huán)氧酶抑制藥

包括水楊酸類、苯胺類、吲哚類、芳基乙酸類、芳基丙酸類、烯醇酸類、吡唑酮類、烷酮類、異丁芬酸類等

第2頁，課件共57頁，創(chuàng)作于2023年2月內容提要

3.選擇性環(huán)氧酶-2抑制藥

包括塞來昔布、羅非昔布、尼美舒利等。

4.抗痛風藥

痛風藥物按藥理作用分為以下幾類：(1）抑制尿酸合成的藥物如別嘌醇；(2）增加尿酸排泄的藥物如丙磺舒、苯磺吡酮、苯溴馬隆等；(3）抑制白細胞游走進入關節(jié)的藥物如秋水仙堿等;(4）一般的解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥物如NSAIDs等。第3頁，課件共57頁，創(chuàng)作于2023年2月教學基本要求學習目標

1.掌握：解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥的共性，掌握阿司匹林的藥理作用、臨床應用、不良反應及藥物相互作用

2.熟悉：解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥的分類和各代表藥物，熟悉對乙酰氨基酚的藥理作用、臨床應用、不良反應

3.了解：其他解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥的作用特點、臨床應用及不良反應第4頁，課件共57頁，創(chuàng)作于2023年2月解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥(NSAIDS)【定義】是一類具有解熱、鎮(zhèn)痛作用，且大多數(shù)還有抗炎、抗風濕作用的藥物。其抗炎作用與糖皮質激素不同，故稱為NSAIDS。共同的藥理作用NSAIDS作用機制：抑制體內環(huán)氧化酶（環(huán)加氧酶，PG合成酶，COX),阻止PG合成揮發(fā)解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎作用。第一節(jié)概述第5頁，課件共57頁，創(chuàng)作于2023年2月

解熱鎮(zhèn)痛藥的化構不同，但藥理作用、作用機制及常見不良反應相似

一、共同藥理作用

1.解熱作用【發(fā)熱】

當外熱原(病原微生物、內毒素等)進入機體后→刺激中性粒細胞產(chǎn)生和釋放內熱原（白三烯）→作用于下丘腦前部→PG合成與釋放↑→刺激體溫調節(jié)中樞→調定點上移→體溫↑。第6頁，課件共57頁，創(chuàng)作于2023年2月圖：解熱鎮(zhèn)痛藥的解熱機制

第7頁，課件共57頁，創(chuàng)作于2023年2月【發(fā)熱】

當外熱原(病原微生物、內毒素等)進入機體后→刺激中性粒細胞產(chǎn)生和釋放內熱原（白三烯、脂氧素、羥基環(huán)氧素）→作用于下丘腦前部→PG合成與釋放↑→刺激體溫調節(jié)中樞→調定點上移→體溫↑。第8頁，課件共57頁，創(chuàng)作于2023年2月作用機制：抑制中樞環(huán)氧化酶(COX),阻止PG的合成從而發(fā)揮解熱作用。

其解熱作用的強弱與抑制COX活性呈正相關。【特點】1.降低發(fā)熱病人的體溫，對正常人體溫無影響。與氯丙嗪不同，氯丙嗪直接抑制下丘腦體溫調節(jié)中樞的調節(jié)功能，在物理降溫配合下，可降低發(fā)熱和正常體溫。2.作用部位：在中樞。通過抑制體溫調節(jié)中樞，主要影響散熱。第9頁，課件共57頁，創(chuàng)作于2023年2月解熱鎮(zhèn)痛藥與氯丙嗪的解熱特點區(qū)別:解熱鎮(zhèn)痛藥:1.不受環(huán)境影響。2.使發(fā)熱病人T降低至正常，而對正常人T無影響。3.抑制環(huán)氧化酶(COX)，阻止PG合成，從而使T調定點下移至正常（散熱增加）。氯丙嗪:1.降溫作用受環(huán)境溫度影響，環(huán)境溫度越低，降溫效果越明顯。2.在物理降溫配合下，可使正常人T和病理性T降低至34。C以下3.阻斷DA受體，抑制下丘腦T調節(jié)中樞，可使散熱增加，產(chǎn)熱減少。

第10頁，課件共57頁，創(chuàng)作于2023年2月

【特點】1.對輕、中度疼痛，慢性鈍痛療效佳，

2.對內臟絞痛、創(chuàng)傷性劇痛無效。

3.鎮(zhèn)痛時不產(chǎn)生欣快感，無耐受性、無呼吸抑制。

4.作用機制：抑制炎癥部位PG合成。減輕PG致痛作用，且降低痛覺感覺器對緩激肽致痛作用的敏感性。

5.作用部位:在外周。2.鎮(zhèn)痛作用第11頁，課件共57頁，創(chuàng)作于2023年2月藥物效能

適應范圍作用部位成癮性

作用機制呼吸抑制

鎮(zhèn)痛藥

強大急性銳痛（劇痛）（嚴重創(chuàng)傷、燒傷、戰(zhàn)傷、骨折等）中樞有激動阿片受體，模擬內源性阿片樣活性物質，抑制Ｐ物質釋放。抑制解熱鎮(zhèn)痛藥

中等強度慢性鈍痛（牙痛、神經(jīng)痛、肌肉痛、痛經(jīng)等）外周無抑制環(huán)氧化酶(COX)

，阻止ＰＧ合成，降低感受器對痛覺增敏介質及致痛物質的敏感性。不抑制鎮(zhèn)痛藥與解熱鎮(zhèn)痛藥鎮(zhèn)痛作用特點比較第12頁，課件共57頁，創(chuàng)作于2023年2月2.痛的產(chǎn)生及鎮(zhèn)痛作用

第13頁，課件共57頁，創(chuàng)作于2023年2月

大多數(shù)解熱鎮(zhèn)痛藥都有抗炎、抗風濕作用，用藥后能使炎癥的紅、腫、熱、痛反應減輕或消退，其抗炎作用亦是與抑制外周前列腺素合成有關。3.抗炎作用

炎癥時釋放PG、組胺、BK、5-HT，慢反應物質A（SRS-A）、白三烯等炎癥介質，這些介質相互作用共同引起血管舒張、毛細血管通透增加、炎性滲出增多，導致局部紅、腫、熱、痛等一系列炎癥反應。第14頁，課件共57頁，創(chuàng)作于2023年2月【機制】本類藥物通過抑制環(huán)氧化酶（COX）→抑制PG合成，產(chǎn)生抗炎、抗風濕作用。

PG是參與炎癥反應的體內活性物質，對致炎致痛物質有增敏作用。

1.對風濕性關節(jié)炎、類風濕性關節(jié)炎具有良好的對癥治療作用；

2.對急性風濕性關節(jié)炎有明顯的退熱、止痛、抗炎、消腫效果，但無病因治療作用，不能根治，只能延緩和減輕器質性損害的發(fā)生。第15頁，課件共57頁，創(chuàng)作于2023年2月4.其他

（1）防治血栓形成

NSAIDs可抑制COX,減少血栓素A2(TXA2)形成,從而抑制血小板聚集和血栓形成。

（2）抗腫瘤作用

對腫瘤的發(fā)生、發(fā)展及轉移可能均有抑制作用。

①抑制PGs的合成，

②激活半胱氨酸天冬蛋白激酶（胱冬肽酶，aspase-3和caspase-9），誘導腫瘤細胞凋亡，抑制腫瘤細胞增殖，以及抗新生血管形成等有關。第16頁，課件共57頁，創(chuàng)作于2023年2月（3）預防和延緩阿爾茨海默病發(fā)病、延緩角膜老化等作用。①抑制環(huán)氧化酶（COX）→抑制PG合成；②清除過量的氧自由基，抑制組織損傷。第17頁，課件共57頁，創(chuàng)作于2023年2月

近年來發(fā)現(xiàn)COX有兩種同工酶，簡稱COX-1與COX-2，兩者為同分異構體。

COX-1存在于血管、胃和腎等組織，可參與血管張力的調節(jié)等一些生理反應。

COX-2則存在于炎癥組織中，由細胞因子和炎癥介質誘導產(chǎn)生。目前認為NSAIDS抑制COX-1是引起不良反應的毒理學基礎，抑制COX-2是NSAIDS是揮發(fā)藥理效應的基礎解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎作用與抑制COX2，使PG合成減少有關。二、解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥作用機制第18頁，課件共57頁，創(chuàng)作于2023年2月二、解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥作用機制

NSAIDS的抗炎作用主要與其抑制COX的活性，抑制PGs的生成有關。除此之外，可能尚有其他作用機制參與。

NSAIDS既可抑制COX的活性，又可清除過量的氧自由基從而抑制組織損傷。阿司匹林已證明具有抑制轉錄因子表達，從而抑制炎癥介質基因轉錄。第19頁，課件共57頁，創(chuàng)作于2023年2月膜磷脂的代謝途徑第20頁，課件共57頁，創(chuàng)作于2023年2月NSAIDs對COX的選擇性作用

NSAIDs對COX-1和COX-2作用的不同可能是其藥理作用和不良反應不一致的機制：

1、對COX-1的抑制作用越強，導致的不良反應就越大；

2、對COX-2的抑制作用越強，其抗炎、鎮(zhèn)痛效果就越顯著。第21頁，課件共57頁，創(chuàng)作于2023年2月三、常見不良反應包括

1.

胃腸道反應；

2.過敏反應；

3.肝損害；

4.腎損害；

5.心血管系統(tǒng)反應；

6.血液系統(tǒng)反應

7.CNS反應等。第22頁，課件共57頁，創(chuàng)作于2023年2月防治或降低NSAHID不良反應的發(fā)生：（1）尋找安全有效的NSAHID；（2）研制NSAHID新型制劑，如NO-aspirin具有良好的抗炎、抗血栓作用，將成為治療風濕性、類風濕性關節(jié)炎的理想藥物第23頁，課件共57頁，創(chuàng)作于2023年2月第二節(jié)非選擇性環(huán)氧酶抑制藥

一、水楊酸類二、苯胺類三、吡唑酮類四、有機酸類（一）吲哚類（二）芳基乙酸類（三）芳基丙酸類（四）烯醇酸類（五）烷酮類（六）異丁芬酸類第24頁，課件共57頁，創(chuàng)作于2023年2月阿斯匹林(乙酰水揚酸,Aspirin)（一）水楊酸類

【體內過程】

1.PO易吸收，其吸收率和溶解度及胃腸pH有關。

很快被胃腸粘膜、血漿、RBC及組織中的酯酶水解成水楊酸，asipirin的血漿濃度低。吸收后以水楊酸鹽形式分布于全身各組織中，與血漿蛋白結合率高達80%～90%。2.主要經(jīng)肝藥酶代謝，大部分代謝物質與甘氨酸或葡萄糖醛酸結合，由腎排泄；第25頁，課件共57頁，創(chuàng)作于2023年2月3.可通過血腦屏障及胎盤屏障；

4.尿液的pH變化對其排泄影響大。（1）在堿性尿中藥物易排出。故同服碳酸氫鈉可促其排泄。（2）在尿酸性中藥物排出減少。小劑量(<1g)——恒比消除（按一級動力學消除），大劑量(>1g)——恒量消除（按零級動力學消除），大劑量水楊酸t(yī)1/2延長為15~30h，血漿中游離水楊酸增高，可出現(xiàn)中毒癥狀。第26頁，課件共57頁，創(chuàng)作于2023年2月【藥理作用及臨床應用】

1、解熱、鎮(zhèn)痛作用：解熱鎮(zhèn)痛療效明顯可靠,可用于感冒發(fā)熱、頭痛、牙痛、神經(jīng)痛、關節(jié)痛、肌肉痛、痛經(jīng)等。2、抗風濕作用：aspirin抗風濕作用強,

較大劑量（3~4g/d）治療急性風濕性關節(jié)炎,療效迅速確實,亦可作為鑒別診斷。用藥后病人在1~2天內關節(jié)腫脹緩解，發(fā)熱減輕,脈搏減慢，血沉降低,病人感覺全身好轉。

是治療風濕性及類風濕性關節(jié)炎首選藥。阿斯匹林（Aspirin)

第27頁，課件共57頁，創(chuàng)作于2023年2月3、抑制血小板聚集、防止血栓形成。小劑量（25～75mg/d或50～100mg/d）可用于預防腦血栓及心肌梗死?！緳C制】

抑制環(huán)氧化酶（COX），使血栓素A2（TXA2）形成減少，從而抗血小板聚集及抗血栓形成。主要用于防止冠脈血栓、腦血栓的形成及急性心肌梗死等。第28頁，課件共57頁，創(chuàng)作于2023年2月圖：阿斯匹林抑制血小板聚集作用機制示意圖第29頁，課件共57頁，創(chuàng)作于2023年2月注意：

阿斯匹林高濃度時能抑制血管壁中COX（PG合成酶），使PGI2合成減少，促進血栓形成。這是因為PGI2是TXA2的拮抗劑，它的合成減少可促進血栓形成。所以防止血栓形成宜采用小劑量（25～75mg/d）。5．治療膽道蛔蟲阿司匹林少量自膽道排出，蛔蟲有“喜堿厭酸”的習性，用藥后改變膽道內環(huán)境的pH值，可使蟲體退出膽道，從而治療膽道蛔蟲。4.治療川崎病用于小兒皮膚粘膜淋巴結綜合征。第30頁，課件共57頁，創(chuàng)作于2023年2月【不良反應】

1.胃腸道反應

可引起惡心、嘔吐、上腹不適,大劑量可誘發(fā)和加重潰瘍及無痛性出血。

引起胃腸道反應的機制:（1）口服直接刺激胃粘膜，可致上腹不適、惡心、嘔吐。（2）血藥濃度高時刺激CTZ引起惡心、嘔吐。（3）較大劑量抑制PG在胃粘膜合成，致胃潰瘍與胃出血。阿斯匹林Aspirin第31頁，課件共57頁，創(chuàng)作于2023年2月防治：(1)采用飯后服；(2)同服抗酸藥或選用腸溶片；(3)合用米索前列醇，可減少潰瘍的發(fā)生率;(4)胃潰瘍者禁用。第32頁，課件共57頁，創(chuàng)作于2023年2月

2.凝血障礙

延長出血時間,對嚴重肝損害,凝血酶原過低,維生素K缺乏及血友病人可引起出血,故這些病人應避免使用。3.過敏反應

以蕁麻疹和哮喘最常見。哮喘的發(fā)生與抑制PG合成有關，故有哮喘史者禁用。腎上腺素對“阿斯匹林哮喘”無效，可用糖皮質激素治療。

阿斯匹林Aspirin第33頁，課件共57頁，創(chuàng)作于2023年2月

4.水楊酸反應

大劑量服用可出現(xiàn)眩暈、惡心、嘔吐、耳鳴、聽力下降等癥狀。

處理：停藥,并靜滴碳酸氫鈉,以促進藥物排泄。

5.瑞夷綜合征。

6.腎損害。阿斯匹林Aspirin第34頁，課件共57頁，創(chuàng)作于2023年2月【藥物相互作用】1.本藥與雙香豆素合用，因蛋白置換作用，可使游離型雙香豆素的血濃度提高，增強其抗凝血作用，易致出血；2.本藥與腎上腺皮質激素合用，可使激素抗炎作用增強，但可誘發(fā)和加重潰瘍；3.本藥與口服降糖藥（甲磺丁脲）合用，可增強其降血糖作用，易致低血糖反應。4.與呋噻米合用，可使后者排泄減慢，易致蓄積中毒。第35頁，課件共57頁，創(chuàng)作于2023年2月復方阿司匹林（AspirinCo.APC）

本品由阿司匹林0.22g、非那西丁0.15g、咖啡因0.025g組成。

臨床用于發(fā)熱、頭痛、牙痛、神經(jīng)痛、肌肉痛、關節(jié)痛、月經(jīng)痛等。不良反應同阿司匹林。因含非那西丁可致腎損害及腎功能衰竭，故不能長期應用。雙水楊酯1.可用于感冒發(fā)熱、頭痛、術后疼痛及神經(jīng)痛；2.對急、慢性風濕性關節(jié)炎、類風濕性關節(jié)炎、軟組織風濕痛等均有一定療效。

第36頁，課件共57頁，創(chuàng)作于2023年2月貝諾酯（撲炎痛，Benorilate）托美?。ㄍ宣湺?，滅痛定，Tolmetin）兩藥均可用于急、慢性風濕性關節(jié)炎、類風濕性關節(jié)炎、風濕痛、感冒發(fā)熱、頭痛、術后疼痛及神經(jīng)痛等。

第37頁，課件共57頁，創(chuàng)作于2023年2月二、苯胺類對乙酰氨基酚（acetaminophen，撲熱息痛、醋氨酚）

對乙酰氨基酚為非那西丁的體內代謝產(chǎn)物，非那西丁毒性大（損害腎臟及致高鐵血紅蛋白癥），已不單獨應用。第38頁，課件共57頁，創(chuàng)作于2023年2月【特點】1.無抗炎、抗風濕作用；2.解熱作用和阿斯匹林相似，鎮(zhèn)痛較弱；3.常用于感冒發(fā)熱、頭痛等；4.胃腸反應較輕，凝血障礙很??；5.過量（成人1次10～15g）可致急性中毒,肝損傷甚至肝壞死。第39頁，課件共57頁，創(chuàng)作于2023年2月不良反應多:1．胃腸道反應

2．鈉水潴留

3．過敏反應

4．肝、腎損害

5．甲狀腺腫大和黏液性水腫第40頁，課件共57頁，創(chuàng)作于2023年2月三、有機酸類抗炎藥（一）吲哚類吲哚美辛（消炎痛ndometacin）【特點】1.為最強的COX（PG合成酶）抑制藥之一，有顯著解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎、抗風濕作用

2.對炎性疼痛有顯效，對非炎性疼痛無效；

3.用于其他藥物不能耐受或療效不佳的風濕性、類風濕性關節(jié)炎的患者，對強直性脊椎炎、骨關節(jié)炎、癌性發(fā)熱亦有效。

第41頁，課件共57頁，創(chuàng)作于2023年2月4.不良反應多：（1）胃腸反應，（2）CNS癥狀，（3）造血系統(tǒng)癥狀，（5）過敏反應。第42頁，課件共57頁，創(chuàng)作于2023年2月（二）芳基乙酸類：雙氯芬酸；（三）芳基丙酸類：布洛芬（異丁苯丙酸Ibuprofen）【特點】1.解熱作用較阿司匹林弱，鎮(zhèn)痛、抗炎作用較強，主要用于風濕性、類風濕性關節(jié)炎、骨關節(jié)炎、強直性關節(jié)炎、急性肌腱炎、滑液囊炎等。2.對胃腸道刺激小，病人易耐受3.偶見視力模糊及中毒性弱視，應停藥。第43頁，課件共57頁，創(chuàng)作于2023年2月（四）烯醇酸類：吡羅昔康（炎痛喜康，Piroxicam

）【特點】

1.鎮(zhèn)痛、解熱、抗炎、抗痛風作用較強，速效、強效、長效；2.用于風濕性及類風濕性關節(jié)炎，對急性痛風、腰肌勞損、肩周炎、痛經(jīng)等亦有效。美洛昔康（meloxicam)、氯洛昔康（lomoxicam),兩藥對COX-2具有高度選擇性抑制作用和很強的鎮(zhèn)痛抗炎作用。用于術后疼痛、坐骨神經(jīng)痛、強直性脊椎炎等。第44頁，課件共57頁，創(chuàng)作于2023年2月（五）烷酮類：萘丁美酮（nabumetone）用于治療類風濕性關節(jié)炎，有較好的療效。（六）異丁芬酸類：舒林酸（sulindan）為吲哚乙酸類在體轉內化為磺基代謝物才具有解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎作用，其效價強度不及吲哚美辛，但不良反應較低。第45頁，課件共57頁，創(chuàng)作于2023年2月七、吡唑酮類保泰松（布他酮，phenylbutazone，butazolidin）、羥布宗（羥保泰松，oxyphenbutazone，tandearil）、非普拉宗（feprazone）【特點】1.抗風濕作用強而解熱作用較弱，用于風濕性及類風濕性關節(jié)炎、強直性脊柱炎；

2.促進尿酸的排泄，可用于急性痛風；

3.毒性大，不良反應多，已少用。第46頁，課件共57頁，創(chuàng)作于2023年2月第三節(jié)選擇性環(huán)氧化酶-2抑制藥

塞來昔布(celecoxib)

【藥理作用】具有抗炎、鎮(zhèn)痛和解熱作用?！緳C制】抑制COX-2的作用較COX-1高375倍，為選擇性的COX-2抑制藥。在治療劑量時對人體內COX-1無明顯影響，也不影響TXA2的合成，但可抑制PGI2合成。第47頁，課件共57頁，創(chuàng)作于2023年2月塞來昔布(celecoxib)

【臨床應用】

1、用于風濕性、類風濕性關節(jié)炎和骨關節(jié)炎的治療，

2、用于手術后鎮(zhèn)痛、牙痛、痛經(jīng)。

【不良反應】胃腸道反應、出血和潰瘍發(fā)生率均較其他非選擇性非甾體抗炎藥低。

第48頁，課件共57頁，創(chuàng)作于2023年2月羅非昔布（rofecoxib）為果糖的衍生物。有高度選擇性抑制COX-2的作用，具有解熱、鎮(zhèn)痛和抗炎作用，但不抑制血小板聚集。近年來已有證據(jù)證實，羅非昔布有心血管不良反應。第49頁，課件共57頁，創(chuàng)作于2023年2月

尼美舒利（nimesulide）

是一種新型非甾體抗炎藥。

1、具有抗炎、鎮(zhèn)痛和解熱作用，對COX-2的選擇性抑制作用較強。因而其抗炎作用強。

2、用于治療類風濕性關節(jié)炎和骨關節(jié)炎、腰腿痛、牙痛、痛經(jīng)等。

3、胃腸道反應少而輕微。第50頁，課件共57頁，創(chuàng)作于2023年2月附：抗痛風藥

痛風藥物按藥理作用分為以下幾類：1.抑制尿酸合成的藥物,如別嘌醇；2.增加尿酸排泄的藥物,如丙磺舒、苯磺吡酮、苯溴馬隆等；3.抑制白細胞游走進入關節(jié)的藥物,如秋水仙堿等；4.一般的解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥物,如NSAIDs等。第51頁，課件共57頁，創(chuàng)作于2023年2月解熱鎮(zhèn)痛藥小結解熱鎮(zhèn)痛藥物多，阿司匹林數(shù)最先，解熱鎮(zhèn)痛抗風濕，少量防治血栓塞，不良反應不算少，為您揚名要記牢。（胃腸道反應、凝血障礙、水楊酸反應