結(jié)直腸癌的化療

結(jié)直腸癌的化療1精選課件結(jié)直腸癌(CRC)結(jié)直腸癌占惡性腫瘤的10～15％。是美國(guó)及大多數(shù)的西方國(guó)家腫瘤死因的第二位。我國(guó)雖屬低發(fā)地區(qū)，但隨著經(jīng)濟(jì)的發(fā)展和膳食結(jié)構(gòu)的變化，其發(fā)病率在逐年提高。新診斷病人約有30～50%已進(jìn)展為轉(zhuǎn)移性CRC60～70％可接受根治性手術(shù)5年生存率:50-60%2精選課件3精選課件結(jié)直腸癌的治療診斷晚期局部腫瘤(可切除)輔助性化療手術(shù)治愈局部晚期手術(shù)+/-局部治療遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移化療化療進(jìn)展治愈復(fù)發(fā)60%40%輔助性化療45%4精選課件化療指證術(shù)前化療：分化程度低、侵及廣泛計(jì)劃行保肛手術(shù)術(shù)后化療：侵及漿膜層以外（粘膜下層淋巴豐富）有淋巴或血型轉(zhuǎn)移切緣陽性或有淋巴管/血管癌栓

5精選課件DukesC期結(jié)直腸癌的輔助化療：

5-FU+FAImpact,Lancet19953年生存率 對(duì)照 5-FU+FADukesB 90% 88%DukesC 64% 76%Total 78% 83%p=0.029-復(fù)發(fā)率下降45%-死亡率下降30%6精選課件化療的有效性可使DukesC的結(jié)腸癌病人S5提高5％；

與放療結(jié)合使DukesC的直腸癌病人S5提高10％比較有效的藥物：5-FU類、MMC、亞硝脲類、DDP、草酸鉑、CPT-11等7精選課件結(jié)直腸癌常用化療藥物

5FU：是治療結(jié)直腸癌主要藥物作用機(jī)制：屬抗代謝藥，在細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)換為活性脫氧核苷酸，通過影響胸苷酸合成酶，阻止脫氧尿苷酸轉(zhuǎn)換成胸苷酸以抑制DNA合成；同樣可以抑制RNA合成。8精選課件5-FU總緩解率約15～21％腹部30％皮下15％淋巴結(jié)25％肺5％肝20％生存期提高不理想迫切需要改善提高5－FU敏感性是提高結(jié)直腸癌療效主要途徑之一。

CFCF＋5-FdUMP＋TS三元復(fù)合物

5氟尿嘧啶脫氧核苷酸胸苷酸合成酶

長(zhǎng)時(shí)間灌注根據(jù)細(xì)胞增殖動(dòng)力學(xué)原理

改進(jìn)5－FU的分子結(jié)構(gòu)，提高其活性9精選課件薈萃分析的結(jié)果: 5FU+葉酸(FA)*緩解率顯著提高 生存期無改善P<10-7

11%5FU單藥n=578緩解率%

1008060402000 8 12 18 24 30 36 42 485FU5FU+FA患者的%月

AdvancedCRCMeta-AnalysisProject.JCO199223%

5FU+FAn=803轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌化療

增強(qiáng)5-FU的活性:5-FU單藥or5-FU+FA?10精選課件5-FU推注vs5-FU持續(xù)靜脈滴注:

薈萃分析1=Meta-analysisGroupinCancer,JCO19982=Meta-analysisGroupinCancer,JCO199811精選課件緩解率PFS生存期l毒性用法推注5-FUBolusMAYOCLINIC+++中性粒細(xì)胞減少+++腹瀉+USA滴注LV5FU2DeGramont+++++(+?)中性粒細(xì)胞減少++黏膜炎+腹瀉+FRANCEAIO++++++(+?)中性粒細(xì)胞減少+黏膜炎+腹瀉++GERMANYTTD+++++中性粒細(xì)胞減少+黏膜炎+腹瀉++SPAIN5-FU推注或滴注?12精選課件口服氟尿嘧啶類藥

第一代 -口服5-FU -口服替加氟（Tegafur）第二代 -優(yōu)福啶（UFT） -氟鐵龍（去氧氟尿苷DFUR）

：

通過存在于腫瘤組織中的嘧啶核苷磷酸化酶（PyNPase）轉(zhuǎn)換成5－FU。

PyNPase酶在腫瘤組織中的活力明顯高于正常組織和血清第三代 -希羅達(dá)（XELODA）

13精選課件希羅達(dá)(capecitabine)體內(nèi)經(jīng)羧酸酯酶代謝成5’-DFCR

轉(zhuǎn)變成5’DFUR(氟鐵龍)5Fu(腫瘤組織內(nèi))臨床前：抗腫瘤活性>5FU或5’DFUR

對(duì)5FU

耐藥細(xì)胞株有活性以完整分子通過腸壁，可減少腹瀉。II

期：各種用法有效率21%，加入LV

不增加療效(24%)14精選課件Capecitapine的體內(nèi)活化

CE:羧酸脂酶TP：胸腺嘧啶磷酸化酶

CyD：胞苷脫氨酶

肝

腸道胸苷磷酸化酶腫瘤

Capecitapine（XELODAR）

CapecitabineCE

5’-DFCRCyD

5’-DFUR

5’-DFCRCyD

5’-DFUR

TP

5-Fu15精選課件5Fu與Xeloda給藥后在不同組織中5Fu平均濃度

正常腸道內(nèi)

正常腸道組織:血漿

原發(fā)腫瘤組織:血漿

105

XelodaR5-Fu

16精選課件治療結(jié)直腸癌的新藥口服氟嘧啶類藥

希羅達(dá)（

Capecitabine）葉酸類的胸苷酸合成酶抑制劑

(Raltitrexed.Nolatrexed,LY231514,ZD9331)拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑：開普拓(CPT-11)草酸鉑(奧沙利鉑,L-OHP)17精選課件樂沙定

（奧沙利鉑/草酸鉑）第三代鉑類化療藥第一個(gè)具有1,2－二氨基環(huán)己烷（DACH）基團(tuán)新鉑類化療藥18精選課件作用機(jī)制樂沙定T--A-G-TG-G-CC-AC-C--GG-G:55%G-A:31%DNA合成樂沙定

（奧沙利鉑）：與DDP一樣，與DNA形成鉑鏈加合物。

但更有效力:較少加合物產(chǎn)生同樣的細(xì)胞毒作用DNA損害觸發(fā)程序性死亡19精選課件奧沙利鉑是一種新的抗癌藥物，與順鉑和卡鉑無交叉耐藥，有廣泛的抗瘤譜，可用于：

結(jié)直腸癌的一線、二線治療晚期卵巢癌的一線治療和復(fù)治20精選課件

隨機(jī)LV5FU2LV5FU2+樂沙定

(FOLFOX4)

歐洲一線治療晚期結(jié)直腸癌III期臨床試驗(yàn)樂沙定

/5FU-LV－一線方案治療晚期結(jié)直腸癌deGramont等21精選課件

客觀療效評(píng)價(jià)病例數(shù)：409例LV5FU2

樂沙定

+LV5FU2p總有效率22.6%51.2%0.001給藥方案：每2周重復(fù)，直至疾病進(jìn)展LV5FU2：FA200mg/m2，2小時(shí)輸注＋5-FU400mg/m2靜脈推注，5-FU600mg/m2,22小時(shí)持續(xù)輸注，d1、d2給藥。樂沙定＋LV5FU2方案：在同樣的LV5FU2方案中加樂沙定85mg/m2,2小時(shí)輸注，第1天。，22精選課件

中位無進(jìn)展坐標(biāo),p=0.0001

無

進(jìn)展生存0204060801000102030405060%周LV5FU2:26.4周

樂沙定

+LV5FU2:37.9周23精選課件

樂沙定

：安全、耐受性好輕微的血液毒性無腎臟毒性 腎功能不全的病人能用全量胃腸道毒性能克服惡心、嘔吐、腹瀉無耳毒性可逆的神經(jīng)毒性24精選課件神經(jīng)毒性無耳毒性急性肢端和口周感覺遲鈍寒冷可加重2－3天內(nèi)消退累積性感覺神經(jīng)病變治療停止后可逆25精選課件

樂沙定

一線治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的主要有效藥物與5FU有協(xié)同作用能與許多已確定的和新的藥物聯(lián)合應(yīng)用安全，耐受性好，特別血液系統(tǒng)毒性極輕微26精選課件

開普拓?:開發(fā)過程

1966:發(fā)現(xiàn)喜樹堿(CPT),水溶性差,毒性大1970-72:

I

期臨床1985:發(fā)現(xiàn)喜樹堿特異性作用于DNA拓?fù)洚?構(gòu)酶I

開發(fā)研究喜樹堿衍生物 CPT-11/伊立替康

第一個(gè)特異性DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑喜樹27精選課件轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌:開普拓出現(xiàn)前的治療策略晚期CRC1線治療的要點(diǎn):化療比最佳支持治療對(duì)生存期(11月Vs6月)和生活質(zhì)量有益處被醫(yī)生接受5-FU/FA為治療之選擇(20-25%ORR)5-FU靜脈滴注方案在歐洲被認(rèn)為是參照方案(但美國(guó)為5-FU靜脈推注)

晚期CRC2線治療的要點(diǎn):

5-FU不同給藥方案

無證據(jù)表明生存期延長(zhǎng)28精選課件目前適應(yīng)癥:1線與5-氟尿嘧啶和亞葉酸聯(lián)合，治療晚期結(jié)直腸癌患者(1999年7月)2線單一用藥，治療晚期結(jié)直腸癌(1995/1996/1998)開普拓定位及適應(yīng)癥29精選課件

美國(guó) 歐洲方案 100-125mg/m2/wk 350mg/m2

for4outof6wks q3wks研究數(shù) 3 4病人數(shù) 304 455緩解率 13% 13%穩(wěn)定率 49% 42%PFS* 4月 4月生存期 9月 9.5月開普拓用于結(jié)直腸癌二線化療的療效

2期臨床研究*PFS=無進(jìn)展生存期30精選課件開普拓用于結(jié)直腸癌二線化療的療效

Ⅲ期臨床研究設(shè)計(jì) V301(1) V302(2) CPT-11vsBSC* CPT-11vs5FU滴注病人數(shù) 18990 127129中位生存期(月) 9.26.5 10.88.5 (p=0.0001) (p=0.0035)1年生存率 36%14% 45%32% x2.6 x1.4 (1)D.Cunninghametal,ASCO98andLancet1998(2)E.VanCutsemetal,ASCO98andPh.Rougier,Lancet1998

31精選課件結(jié)直腸癌1線化療的療效PHASEII實(shí)驗(yàn)(1995)

方案:單藥治療 緩解率-每3周:350mg/m2/(Rougier) 18%-每周125mg/m2x4/6(Conti/Pitot) 32% /24% -毒性分級(jí)：3-4 腹瀉 22-56%

中性粒細(xì)胞減少 56%PHASEII隨機(jī)實(shí)驗(yàn)(1999)

開普拓vsFU-FA(Mayo) 緩解率:15.4%vs9.9%

中位進(jìn)展期:6.4vs3.9mths

32精選課件隨機(jī)化開普拓

(350mg/m2)q3wks

(N=82)5-FU推注

/FA

(425mg/m2/20mg/m2)x5q4wks

(N=77)OR開普拓+5-FU/FA:一線化療新的標(biāo)準(zhǔn)選擇(1999)V239:結(jié)直腸癌一線化療開普拓有效33精選課件此研究確認(rèn)開普拓單藥為結(jié)直腸癌一線化療有效和易處理的藥物主要的毒副作用開普拓為腹瀉和發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少

5-FU推注x5d/FA為粘膜炎

開普拓單藥與5-FU推注x5d/FA相比，緩解時(shí)間和TTP顯著延長(zhǎng)V239:結(jié)論開普拓用于結(jié)直腸癌一線化療的療效34精選課件開普拓用于結(jié)直腸癌一線化療的療效

歐洲III期臨床(結(jié)論)治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌,開普拓聯(lián)合用藥與5-FU/FA單用相比,顯著:

延長(zhǎng)生存期和TTP

緩解率提高

保持生活質(zhì)量

防止體能狀態(tài)的快速惡化