第六章-混懸劑與乳劑課件

第六章混懸劑與乳劑藥劑教研室xxx1謝謝觀賞2019-5-21第六章混懸劑與乳劑藥劑教研室1謝謝觀賞2019-5-21混懸劑（suspensions）：難溶性固體藥物以微粒狀態(tài)分散于分散介質(zhì)中形成的非均相的液體制劑。一、概述第一節(jié)混懸劑藥物微粒在0.5～10μm之間，也有更小或更大者。所用分散介質(zhì)大多數(shù)為水?；鞈覄儆跓崃W(xué)不穩(wěn)定的粗分散體系。液體混懸劑和干混懸劑。2謝謝觀賞2019-5-21混懸劑（suspensions）：難溶性固體藥物以微粒狀態(tài)分

按混懸劑的要求將藥物制成粉末狀或顆粒狀制劑，臨用前加水振搖即迅速分散成混懸劑。2019-5-21謝謝觀賞3按混懸劑的要求2019-5-21謝謝觀賞3①難溶性藥物需制成液體制劑。②便于服用。③固體微粒存在，提高藥物穩(wěn)定性。④粗分散體系，掩蓋藥物不良?xì)馕?。⑤溶出速率慢，緩釋長效作用。1、作用特點(diǎn)注意劑量不準(zhǔn)---毒劇藥或劑量小的藥物不宜制成混懸劑使用劑量超過溶解度或混合易析出的藥物4謝謝觀賞2019-5-21①難溶性藥物需制成液體制劑。1、作用特點(diǎn)注意劑量不準(zhǔn)---①化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定。②微粒大小適宜。③混懸物沉降速度慢，不結(jié)塊，易再分散。④粘度適當(dāng)。2、質(zhì)量要求爐甘石洗劑5謝謝觀賞2019-5-21①化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定。2、質(zhì)量要求爐甘石洗劑5謝謝觀賞2019-表面自由能高熱力學(xué)不穩(wěn)定體系重力作用動力學(xué)不穩(wěn)定體系2019-5-21謝謝觀賞6表面自由能高重力作用2019-5-21謝謝觀賞6二、混懸劑的物理穩(wěn)定性（一）混懸劑的物理不穩(wěn)定現(xiàn)象

1、微粒的沉降——Stocks公式V：沉降速度；r：微粒半徑；ρ1、ρ2為微粒和介質(zhì)的密度；g：重力加速度；η：分散介質(zhì)粘度。增加混懸劑動力穩(wěn)定性的主要方法:盡量減小微粒半徑；增加分散介質(zhì)的粘度；減小固體微粒與分散介質(zhì)的密度差。2019-5-21謝謝觀賞7二、混懸劑的物理穩(wěn)定性（一）混懸劑的物理不穩(wěn)定現(xiàn)象V：沉降速ξ電位2、絮凝與反絮凝2019-5-21謝謝觀賞8ξ電位2、絮凝與反絮凝2019-5-21謝謝觀賞82、絮凝與反絮凝絮凝最佳間距和狀態(tài)吸引位能稍大于斥力位能9謝謝觀賞2019-5-212、絮凝與反絮凝絮凝最佳間距和狀態(tài)吸引位能稍大9謝謝觀賞202、絮凝與反絮凝絮凝——混懸劑中的微粒形成疏松的絮狀聚集體的過程.反絮凝——向絮凝狀態(tài)的混懸劑中加入電解質(zhì)，使絮凝狀態(tài)變?yōu)榉切跄隣顟B(tài)的過程。

混懸微粒絮凝特點(diǎn)：沉降速度快沉降體積大振搖后能迅速恢復(fù)均勻混懸狀態(tài)20-25mV常用絮凝劑：枸櫞酸鹽、酒石酸鹽、磷酸鹽、氰化物絮凝劑與反絮凝劑均為不同價數(shù)的電解質(zhì)10謝謝觀賞2019-5-212、絮凝與反絮凝絮凝——混懸劑中的微粒形成疏松的絮狀聚集體的3．微粒增大與晶型轉(zhuǎn)化Ostwald-Freundlichequation小微?！笪⒘！胖眠^程中微粒沉降速度↑親水性高分子化合物（甲基纖維素、聚維酮、阿拉伯膠、吐溫80），降低表面自由能，延緩晶型轉(zhuǎn)化。微粒大小均勻11謝謝觀賞2019-5-213．微粒增大與晶型轉(zhuǎn)化Ostwald-Freundlich（二）混懸劑的穩(wěn)定劑1、穩(wěn)定劑助懸劑潤濕劑絮凝劑和反絮凝劑

低分子助懸劑：甘油、糖漿、山梨醇高分子助懸劑：阿拉伯膠、淀粉硅酸鹽：硅皂土、硅酸鎂鋁觸變膠：硬脂酸鋁表面活性劑：吐溫類、泊洛沙姆溶劑：乙醇、甘油電解質(zhì)：枸櫞酸鹽、酒石酸鹽離子型表面活性劑高分子聚合物12謝謝觀賞2019-5-21（二）混懸劑的穩(wěn)定劑1、穩(wěn)定劑低分子助懸劑：甘油、糖漿、山梨（二）其他方法藥物的影響溫度制成干混懸劑

微粒大?。翰荒芴?，沉降后太緊密濃度：不宜過高微粒形狀：球形或圓柱形為佳溫度↑，黏度↓溫度影響溶解度和晶型提高穩(wěn)定性13謝謝觀賞2019-5-21（二）其他方法微粒大小：不能太小，沉降后太緊密溫度↑，黏度↓三、混懸劑的制備關(guān)鍵：使混懸微粒具有適當(dāng)?shù)姆稚⒍惹伊６染鶆?，以減小微粒的沉降速度。方法：分散法凝聚法14謝謝觀賞2019-5-21三、混懸劑的制備關(guān)鍵：使混懸微粒具有適當(dāng)?shù)姆稚⒍惹伊６染鶆?，（一）分散?/p>

1.工藝流程藥物粉碎分散分散介質(zhì)混懸劑2.操作要點(diǎn)：親水性藥物：加液研磨疏水性藥物：先將藥物與潤濕劑共研，再加液研磨質(zhì)重、硬度大的藥物：水飛法制備器械：乳缽、乳勻機(jī)、膠體磨15謝謝觀賞2019-5-21（一）分散法藥物粉分散分散介質(zhì)混懸劑2.操作要點(diǎn)：15謝謝例如：復(fù)方硫洗劑的制備［處方］沉降硫30g

硫酸鋅30g

樟腦醑250ml

甲基纖維素鈉5g

甘油100ml

純化水加至1000ml［分析］1）硫磺為強(qiáng)疏水性藥物，加甘油作潤濕劑，使硫磺能在水中均勻分散；2）甲基纖維素鈉作助懸劑，增加混懸液的動力學(xué)穩(wěn)定性；3）樟腦醑為10％樟腦乙醇液，加入時應(yīng)急劇攪拌，以免樟腦因溶劑改變而析出大顆粒。主藥主藥主藥助懸劑潤濕劑分散介質(zhì)16謝謝觀賞2019-5-21例如：復(fù)方硫洗劑的制備［分析］1）硫磺為強(qiáng)疏水性藥物，加甘油200ml甲基纖維素鈉膠漿沉降硫甘油200ml

硫酸鋅溶液【制法】［制法］取沉降硫置乳缽中，加甘油研磨成細(xì)膩糊狀；硫酸鋅溶于200ml水中；另將甲基纖維素鈉用200ml水制成膠漿，在攪拌下緩緩加入乳缽中研勻，攪拌下加入硫酸鋅溶液，攪勻，在攪拌下以細(xì)流加入樟腦醑，加純化水至全量，攪勻，即得。

樟腦醑17謝謝觀賞2019-5-21200ml甲基沉降硫甘油200ml【制法】［制法］取沉降（二）凝聚法1．物理凝聚法

將分子或離子分散狀態(tài)分散的藥物溶液加入于另一分散介質(zhì)中凝聚成混懸液的方法。2．化學(xué)凝聚法

用化學(xué)反應(yīng)法使兩種藥物生成難溶性的藥物微粒，再混懸于分散介質(zhì)中制備混懸劑的方法。

18謝謝觀賞2019-5-21（二）凝聚法18謝謝觀賞2019-5-21四、混懸劑質(zhì)量評價1．微粒大小的測定2．沉降體積比3．絮凝度的測定4．沉降物再分散性試驗(yàn)5．ξ電位的測定6.流變學(xué)測定

顯微鏡法、庫爾特計數(shù)法、濁度法、光散射法旋轉(zhuǎn)粘度計F和β值大混懸劑穩(wěn)定＜0.919謝謝觀賞2019-5-21四、混懸劑質(zhì)量評價1．微粒大小的測定顯微鏡法、庫爾特計數(shù)法、第二節(jié)乳劑乳劑——指兩種互不相溶的液體混合，其中一種液體以液滴狀態(tài)(分散相）分散在另一種液體中（連續(xù)相）形成的非均勻分散的液體制劑。分散一種液體另一種液體乳劑非均相水相油相乳化劑20謝謝觀賞2019-5-21第二節(jié)乳劑乳劑——指兩種互不相溶的液體混合，其中一種液體一、分類

根據(jù)內(nèi)、外相不同水包油型（O/W）油包水型（W/O）復(fù)合型乳劑（W/OW,O/W/O）

根據(jù)乳滴大小不同普通乳（emulsions）：1-100

m亞微乳（submicronemulsions）：0.1-1

m納米乳、微乳（microemulsions）：0.01-0.1

m

21謝謝觀賞2019-5-21一、分類根據(jù)內(nèi)、外相不同根據(jù)乳滴大小不同納米乳、微乳乳劑類型鑒別區(qū)別項(xiàng)目o/w型乳劑w/o型乳劑外觀一般為乳白色接近油的顏色皮膚上的感覺無油膩感有油膩感稀釋性可用水稀釋可用油稀釋導(dǎo)電性導(dǎo)電不導(dǎo)電水溶性染料外相染色

內(nèi)相染色油溶性染料

內(nèi)相染色外相染色22謝謝觀賞2019-5-21乳劑類型鑒別區(qū)別項(xiàng)目o/w型乳劑w/o型乳劑外觀一般為乳白色①分散度大，吸收迅速，生物利用度高。②油溶性藥物劑量準(zhǔn)確，使用方便。③掩蓋藥物不良?xì)馕?。④改善皮膚滲透性，減少刺激。⑤靜脈注射乳劑具有一定的靶向作用。作用特點(diǎn)23謝謝觀賞2019-5-21①分散度大，吸收迅速，生物利用度高。作用特點(diǎn)23謝謝觀賞2二、乳劑形成機(jī)制1．界面張力學(xué)說乳化包括分散、穩(wěn)定兩個過程指液體分散相形成液滴均勻分散于分散介質(zhì)中實(shí)質(zhì)：借助乳化機(jī)械所作的功，使液體被切分成小液滴。此時，表面積和界面自由能均明顯↑。乳滴愈細(xì)需要的能量愈多，乳化劑使表面活性能降低。24謝謝觀賞2019-5-21二、乳劑形成機(jī)制1．界面張力學(xué)說乳化包括分散、穩(wěn)定兩個過程指單分子乳化膜：表面活性劑類（強(qiáng)）多分子乳化膜：天然乳化劑類固體微粒乳化膜：固體粉末類2.界面吸附膜學(xué)說

膜水油水油水油①HLB值大②HLB值小25謝謝觀賞2019-5-21單分子乳化膜：表面活性劑類（強(qiáng)）2.界面吸附膜學(xué)說三、乳化劑表面活性劑類天然乳化劑固體粉末類輔助乳化劑26謝謝觀賞2019-5-21三、乳化劑表面活性劑類26謝謝觀賞2019-5-21非離子型表面活性劑聚山梨酯(Tween)脂肪酸山梨坦(Span)類毒性、刺激性均較小，性質(zhì)穩(wěn)定，應(yīng)用廣泛。HLB值8～16者為O/W型乳化劑HLB值3～8者為W/O型乳化劑1.表面活性劑類

離子型乳化能力強(qiáng)，形成單分子乳化膜，性質(zhì)較穩(wěn)定。

如：LDL,硬脂酸鹽，十六烷基硫酸化蓖麻油27謝謝觀賞2019-5-21非離子型表面活性劑HLB值8～16者為O/W型乳化劑HLB值2.天然乳化劑

高分子化合物，具有較強(qiáng)親水性，形成多分子乳化膜，能形成O/W型乳劑。宜新鮮配制或加入適宜防腐劑

性質(zhì)常用的天然乳化劑①阿拉伯膠②西黃蓍膠③明膠④杏樹膠⑤磷脂28謝謝觀賞2019-5-212.天然乳化劑宜新鮮配制或加入性質(zhì)常用的天然乳化劑①阿3.固體微粒類

不溶性固體微粉，聚集于液-液界面上形成固體微粒乳化膜而起阻止乳滴合并作用。

O/W型乳化劑：氫氧化鎂、氫氧化鋁、二氧化硅、硅皂土、白陶土

W/O型乳化劑：氫氧化鈣、氫氧化鋅、硬脂酸鎂29謝謝觀賞2019-5-213.固體微粒類O/W型乳化劑：29謝謝觀4.輔助乳化劑

乳化能力很弱或無，但能提高乳劑黏度，并能使乳化膜強(qiáng)度增大，防止液滴合并。

增加水相黏度增加油相黏度甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥丙基纖維素、海藻酸鈉、西黃蓍膠、阿拉伯膠、黃原膠鯨蠟醇、蜂蠟、單硬脂酸甘油酯、硬脂酸、硬脂醇30謝謝觀賞2019-5-214.輔助乳化劑增加水相黏度甲基纖維素、羧甲基纖維素(二）乳化劑的選用原則根據(jù)乳劑的類型選擇——HBL根據(jù)乳劑的給藥途徑選擇——毒性、刺激性混合乳化劑的選擇——改變HBL3-6W/O8-18O/W？如何改變？31謝謝觀賞2019-5-21(二）乳化劑的選用原則根據(jù)乳劑的類型選擇——HBL3-6W計算題用40%司盤60（HLB=4.7）和

60%吐溫60（HLB=14.9）組成的混合乳化劑HLB值是多少?解：HLBAB=(4.7×40%+14.9×60%)=10.822019-5-21謝謝觀賞32計算題用40%司盤60（HLB=4.7）和60%吐溫60親水親油性大小四、決定乳劑類型的因素①乳化劑的性質(zhì)乳化劑的HLB值乳化劑的溶解度乳化劑的用量：5-100g/L②相體積分?jǐn)?shù)——分散相/總體積相體積分?jǐn)?shù)在10％-50％之間W/O型乳劑相體積分?jǐn)?shù)小于40%33謝謝觀賞2019-5-21親水親油性四、決定乳劑類型的因素①乳化劑的性質(zhì)乳化劑的HLB四、乳劑的穩(wěn)定性分層絮凝轉(zhuǎn)相合并破裂酸敗34謝謝觀賞2019-5-21四、乳劑的穩(wěn)定性分層絮凝轉(zhuǎn)相合并破裂酸敗34謝謝觀賞20191、分層

乳析——放置出現(xiàn)分散相粒子上浮或下沉的現(xiàn)象。分層的主要原因：密度差（由重力產(chǎn)生）。

輕輕振搖即能恢復(fù)成乳劑原來狀態(tài)。

（界面膜、乳滴大小沒有變）——可逆過程

容易引起絮凝和破壞。分層特點(diǎn)2019-5-21謝謝觀賞351、分層2、絮凝乳滴發(fā)生可逆的聚集現(xiàn)象——乳劑合并的前奏。絮凝的主要原因：電解質(zhì)和離子型乳化劑。

輕微振搖能恢復(fù)乳劑原來狀態(tài)；液滴大小保持不變，但表示著合并的危險性。加速分層速度，暗示著穩(wěn)定性降低。絮凝特點(diǎn)2019-5-21謝謝觀賞362、絮凝乳滴發(fā)生可逆的聚集現(xiàn)象——乳劑合并的前奏。輕微振搖能3、轉(zhuǎn)相W/OO/W轉(zhuǎn)相的原因乳化劑的性質(zhì)：

O/W型乳劑中加入氯化鈣

W/O型；相體積分?jǐn)?shù)的變化：

W/O型乳劑——ф50%-60%時易轉(zhuǎn)相；

O/W型乳劑——ф90%時易轉(zhuǎn)相。2019-5-21謝謝觀賞373、轉(zhuǎn)相W/OO/W轉(zhuǎn)相的原因乳化劑的性質(zhì)：2019-5-4、合并和破壞乳劑的破裂（breakingorcreaking）——乳滴的合并進(jìn)一步發(fā)展使乳劑分為油水兩相的現(xiàn)象。

不可逆過程！

合并(coalescence)——乳滴周圍的乳化膜破壞，液滴合并成大液滴。2019-5-21謝謝觀賞384、合并和破壞不可逆過程！合并(coalescence)—5、酸敗抗氧劑防腐劑光、熱、空氣微生物變質(zhì)乳劑有效措施油相：卵磷脂、維生素E水相：亞硫酸氫鈉2019-5-21謝謝觀賞395、酸敗抗氧劑光、熱、空氣微生物變質(zhì)乳劑有效措施油相：卵磷脂五、乳劑的制備1．膠溶法(干膠法、濕膠法）工藝流程：乳化劑油混合水初乳水乳劑乳化劑水混合油初乳水乳劑濕膠法（水中乳化劑法）干膠法（油中乳化劑法）（一）乳劑的制備方法40謝謝觀賞2019-5-21五、乳劑的制備1．膠溶法(干膠法、濕膠法）乳化劑油混水初乳水2．兩相交替加入法乳劑乳化劑水?dāng)嚢杌蛘駬u油攪拌或振搖乳化劑用量比較大時41謝謝觀賞2019-5-212．兩相交替加入法乳劑乳化劑水?dāng)嚢栌蛿嚢枞榛瘎┯昧勘容^大時43．新生皂法植物油堿攪拌或振搖乳劑硬脂酸、油酸等氫氧化鈉、氫氧化鈣、三乙醇胺

此法多用于乳膏劑的制備新生皂（鈉皂、有機(jī)胺皂為O/W乳化劑，鈣皂則為W/O型乳化劑）42謝謝觀賞2019-5-213．新生皂法植物油堿攪拌乳劑硬脂酸、油酸等氫氧化鈉、氫氧化鈣4．機(jī)械法乳劑油相水相乳化劑乳勻機(jī)——借助機(jī)械提供的強(qiáng)大能量制成乳劑，不考慮混合順序。43謝謝觀賞2019-5-214．機(jī)械法乳劑油相水相乳化劑乳勻機(jī)——借助機(jī)械提供的強(qiáng)大5．納米乳（10-100nm）微乳劑油相水相乳化劑薄荷油、丁香油Tween80、Tween60助乳化劑甘油、多元醇44謝謝觀賞2019-5-215．納米乳（10-100nm）微乳劑油相水相乳化劑薄荷油、丁基本型O/WW/O復(fù)合型W/O/WO/W/O內(nèi)相外相內(nèi)相外相6．復(fù)乳兩步乳化法2019-5-21謝謝觀賞45基本型O/WW/O復(fù)合型W/O/W1、乳缽2、膠體磨3、超聲波乳化器4、高壓乳勻機(jī)5、納米機(jī)6、微射流儀（二）乳化機(jī)械2019-5-21謝謝觀賞461、乳缽（二）乳化機(jī)械2019-5-21謝謝觀賞46例如：魚肝油乳[處方]魚肝油368ml

吐溫80

12.5g

西黃蓍膠 9g

甘油19g

苯甲酸1.5g

糖精0.3g

杏仁油香精2.8g

香蕉油香精0.9g

純化水共制1000ml主藥乳化劑輔助乳化劑穩(wěn)定劑防腐劑甜味劑芳香矯味劑芳香矯味劑47謝謝觀賞2019-5-21例如：魚肝油乳主藥47謝謝觀賞2019-5-21(三）影響乳劑制備的因素乳化劑的用量：5~100g/L乳化溫度：60~70℃乳化時間：不宜過長，預(yù)試驗(yàn)考察

非離子型乳化劑不超過曇點(diǎn)48謝謝觀賞2019-5-21(三）影響乳劑制備的因素乳化劑的用量：5~100g/L非離子六、乳劑的質(zhì)量評定粒徑和粒度分布的測定分層現(xiàn)象的觀察乳滴合并速度的測定穩(wěn)定常數(shù)的測定黏度的測定顯微鏡加速離心49謝謝觀賞2019-5-21六、乳劑的質(zhì)量評定粒徑和粒度分布的測定顯微鏡加速離心49謝謝50第三節(jié)流變學(xué)簡介一、基本概念流變學(xué)(Rheology):系指研究物體在外力作用下發(fā)生變形和流動的科學(xué)。切變應(yīng)力：單位面積上的剪切力F，用S表示。切變速度：dv/dy。黏度：內(nèi)摩擦阻力。Vy2019-5-21謝謝觀賞5050第三節(jié)流變學(xué)簡介一、基本概念Vy2019-5-21謝牛頓流體：純液體和多數(shù)低分子溶液在層流條件下的剪切應(yīng)力（S）與剪切速度（D）成正比。

式中，η—粘度或粘度系數(shù)，是表示流體粘性的物理常數(shù)。單位為泊，1P=0.1N·S·m-2。

二、流變性質(zhì)

（一）牛頓流體粘度與剪切速度無關(guān)（甘油、水）2019-5-21謝謝觀賞51牛頓流體：純液體和多數(shù)低分子溶液在層流條件下的剪切應(yīng)力（S）η——塑性粘度（plasticviscosity）；

S0——屈伏值、致流值或降伏值。

塑性流動（一）非牛頓流體單糖漿、濃