已上市抗腫瘤藥物的伴隨診斷試劑臨床試驗(yàn)指導(dǎo)原則

已上市抗腫瘤藥物的伴隨診斷試劑臨床試驗(yàn)指導(dǎo)原則(征求意見(jiàn)稿)一、前言大的患者；確定已經(jīng)過(guò)充分爭(zhēng)論具備安全性和有效性的人群亞組等。為伴隨診斷試劑治理。外診斷試劑在臨床廣泛應(yīng)用,相關(guān)產(chǎn)業(yè)蓬勃進(jìn)展。目前，伴隨診斷試伴隨診斷試劑的臨床評(píng)價(jià)方式。本指導(dǎo)原則是針對(duì)已有抗腫瘤藥物上市的伴隨診斷試劑臨床評(píng)價(jià)的一般要求，申請(qǐng)人應(yīng)依據(jù)產(chǎn)品的具體特性確定其中內(nèi)容是否適其他方法，也可以承受，但應(yīng)供給具體的爭(zhēng)論資料。本審評(píng)要點(diǎn)是在現(xiàn)行法規(guī)、標(biāo)準(zhǔn)體系及當(dāng)前認(rèn)知水平下制定的，隨著法規(guī)、標(biāo)準(zhǔn)的不斷完善和科學(xué)技術(shù)的不斷進(jìn)展，本文件相關(guān)內(nèi)容也將適時(shí)進(jìn)展調(diào)整。二、適用范圍藥物相關(guān)臨床試驗(yàn)時(shí)須承受伴隨診斷試劑或臨床試驗(yàn)分析方法進(jìn)展受試者篩選或已入組人群的標(biāo)志物分層分析。以下對(duì)抗腫瘤藥物臨床試驗(yàn)時(shí)承受的伴隨診斷試劑或臨床試驗(yàn)分析方法稱為“原研伴隨診斷試劑”。原研伴隨診斷試劑還包括在抗藥物臨床試驗(yàn)完成后通過(guò)橋接試驗(yàn)證明與臨床試驗(yàn)分析方法〔CTA〕等效的試劑。瘤藥物而申報(bào)的伴隨診斷試劑。針對(duì)申報(bào)產(chǎn)品非原研伴隨診斷試劑，〔斷試劑”〕，如適用本指導(dǎo)原則應(yīng)滿足如下條件：1.體外診斷試劑產(chǎn)經(jīng)過(guò)臨床驗(yàn)證后應(yīng)表達(dá)在產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)中；2.體外診斷試劑所檢測(cè)的生〔如基因檢測(cè)產(chǎn)品所檢測(cè)的基因及變異位點(diǎn)及依據(jù)生物標(biāo)志物對(duì)適用人群的狀態(tài)劃分應(yīng)與原研伴隨診斷試劑具有全都性；3.體外診斷試劑適用的人群及適用的樣本類型應(yīng)與原研伴隨診斷試劑斷試劑具有可比性。研制的伴隨診斷試劑如與原研伴隨診斷試劑相比有差異，如：針對(duì)研制伴隨診斷試劑與原研伴隨診斷試劑具有可比性的驗(yàn)證可診斷的臨床意義。三、臨床試驗(yàn)要求的驗(yàn)證可分為如下幾種狀況：申報(bào)試劑為原研伴隨診斷試劑斷試劑與抗腫瘤藥物同步研發(fā)的臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》。申報(bào)試劑為研制伴隨診斷試劑申報(bào)試劑的伴隨診斷用途的驗(yàn)證可實(shí)行與原研伴隨診斷試劑進(jìn)展究的方式。針對(duì)抗腫瘤藥物已上市、臨床應(yīng)用廣泛、意義明確、判讀易伴隨診斷試劑進(jìn)展臨床比對(duì)的方式，此類生物標(biāo)志物清單見(jiàn)附錄1。1義的驗(yàn)證方式應(yīng)與監(jiān)管部門充分溝通后確定。伴隨診斷產(chǎn)品所檢測(cè)的生物標(biāo)志物中存在針對(duì)抗腫瘤藥物療KRASKRAS報(bào)產(chǎn)品與原研伴隨診斷試劑的全都性。四、臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)臨床檢測(cè)準(zhǔn)確性驗(yàn)證檢測(cè)準(zhǔn)確性。臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)建議申請(qǐng)人選擇不少于3家經(jīng)醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)備案的臨節(jié)〔儀器、試劑、質(zhì)控及操作程序等〕，生疏評(píng)價(jià)方案。在整個(gè)試驗(yàn)試驗(yàn)數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性及可重復(fù)性。入組人群典型病例，原則上，前瞻性收集樣本能夠更好地代表目標(biāo)人群，如有必要，在合理把握偏倚的前提下，亦可回憶性收集病例。入組的既劑適用的人群，驗(yàn)證的樣本類型應(yīng)為伴隨診斷試劑適用的樣本類型。于PCR技術(shù)對(duì)基因變異進(jìn)展檢測(cè)的產(chǎn)品，應(yīng)各變異基因及位點(diǎn)應(yīng)均入組確定數(shù)量的病例。臨床試驗(yàn)應(yīng)充分說(shuō)明病例入組的合理性。比照方法的選擇參考方法的具體資料，如：方法原理、所需試劑及儀器、參考方法的性能驗(yàn)證、參考方法質(zhì)控、典型的試驗(yàn)圖普及數(shù)據(jù)等。上述資料應(yīng)由臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)簽章確認(rèn)?！踩缑庖呓M化法〕，或承受已批準(zhǔn)的已上市的同類產(chǎn)品作為比照產(chǎn)品。臨床評(píng)價(jià)指標(biāo)該類臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的臨床評(píng)價(jià)指標(biāo)主要包括申報(bào)試劑與比照方法相比的陽(yáng)性符合率、陰性符合率、總符合率、Kappa值等，并計(jì)95%置信區(qū)間。臨床試驗(yàn)樣本量估算估算。該類產(chǎn)品臨床試驗(yàn)重點(diǎn)評(píng)估申報(bào)試劑與比照試劑的符合率，程中，評(píng)價(jià)指標(biāo)〔陰/陽(yáng)性符合率〕的臨床可承受標(biāo)準(zhǔn)〔P0〕應(yīng)滿足臨床需求。樣本量估算過(guò)程中需要考慮臨床試驗(yàn)中樣本的剔除率，一般而10%。臨床試驗(yàn)樣本量除需滿足上述統(tǒng)計(jì)學(xué)估算的最低樣本量要求外，的樣本量估算方式，在說(shuō)明其合理性后亦可承受。統(tǒng)計(jì)分析Kappa值等指標(biāo)及其置信區(qū)間。除此之外，還應(yīng)同時(shí)進(jìn)展假設(shè)檢驗(yàn)評(píng)價(jià)兩種分析方法的全都性。括年齡、性別、種族、腫瘤類型、分期、突變狀態(tài)、細(xì)胞遺傳學(xué)風(fēng)險(xiǎn)狀態(tài)、疾病復(fù)發(fā)類型及數(shù)量、其他疾病相關(guān)信息等，重點(diǎn)分析受試者申報(bào)試劑與比照試劑全都性的要求。伴隨診斷用途的驗(yàn)證腫瘤藥物說(shuō)明書(shū)〔中國(guó)境內(nèi)上市版〕、原研伴隨診斷試劑說(shuō)明書(shū)及抗腫瘤藥物相關(guān)臨床試驗(yàn)文獻(xiàn)〔如有〕作為產(chǎn)品臨床試驗(yàn)報(bào)告附件。與原研伴隨診斷試劑的比較爭(zhēng)論臨床試驗(yàn)可承受待考核試劑與已上市同類產(chǎn)品進(jìn)展比較爭(zhēng)論的方法，評(píng)價(jià)兩種產(chǎn)品/方法檢測(cè)結(jié)果的全都性。比照方法可比性。臨床試驗(yàn)如選擇藥物臨床試驗(yàn)過(guò)程中的臨床試驗(yàn)分析方法〔CTA〕作為比照方法，應(yīng)留意試驗(yàn)過(guò)程中試驗(yàn)場(chǎng)所、所用試劑、相關(guān)操作、結(jié)果解讀等應(yīng)與比照方法全都。明申報(bào)產(chǎn)品針對(duì)全部生物標(biāo)志物變異亞組人群臨床樣本檢測(cè)的準(zhǔn)確性，此局部爭(zhēng)論可與臨床準(zhǔn)確性爭(zhēng)論相結(jié)合。入組人群群和檢測(cè)要求等合理確定臨床試驗(yàn)受試者的選擇要求和樣本收集方法，包括：受試者入組/排解標(biāo)準(zhǔn)、樣本收集的前瞻性和回憶性設(shè)計(jì)1.2推斷值四周的樣本，且均勻分布在陽(yáng)性推斷值兩側(cè)。在這種比較爭(zhēng)論中入組人群是否使用了相關(guān)抗腫瘤藥物及所用的伴隨診斷試劑與原研伴隨診斷試劑在共同的適用人群劃分上是否全都。評(píng)價(jià)方法臨床試驗(yàn)中有多種方法可進(jìn)展研制伴隨診斷試劑與原研伴隨診斷試劑的比較爭(zhēng)論，以下介紹其中兩種方法與原研伴隨診斷試劑的全都性爭(zhēng)論1容。臨床試驗(yàn)應(yīng)能夠充分評(píng)估研制伴隨診斷試劑與原研伴隨診斷格的臨床可承受標(biāo)準(zhǔn)。與原研伴隨診斷試劑的外部等效性爭(zhēng)論申請(qǐng)人亦可綜合考慮申報(bào)試劑與原研伴隨診斷試劑之間性能的差異，選擇其他合理的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)，如《StatisticalMethodsforClinical Validation of Follow-On Companion DiagnosticDevicesviaanExternalConcordanceStudy》〔MeijuanLi，inBiopharmaceuticalResearch〕中所述的爭(zhēng)論方法。應(yīng)用該方法時(shí)應(yīng)留意在統(tǒng)計(jì)分析過(guò)程中非劣效性界值確實(shí)定應(yīng)能夠滿足臨床需求，并供給非劣效界值確實(shí)定依據(jù)。應(yīng)能夠滿足評(píng)價(jià)申報(bào)試劑和原研伴隨診斷試劑之間的符合率非劣效于兩次原研伴隨診斷試劑之間的符合率的要求。橋接試驗(yàn)而評(píng)估申報(bào)試劑所確定的受試者的治療效果。背景信息內(nèi)容①藥物臨床試驗(yàn)的名稱、編號(hào)〔如有〕；②臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)類型；試驗(yàn)結(jié)論。爭(zhēng)論目的橋接試驗(yàn)的爭(zhēng)論目的主要是證明待評(píng)價(jià)的伴隨診斷試劑的臨床性能及臨床意義。該爭(zhēng)論主要包括兩方面：一是，待評(píng)價(jià)伴隨診斷試劑與藥物臨床試驗(yàn)中所使用的伴隨診斷試劑或CTA檢測(cè)結(jié)果的全都的伴隨診斷試劑或CTA選擇的人群在經(jīng)過(guò)藥物治療后療效或其他評(píng)價(jià)指標(biāo)之間的等效性。臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)橋接試驗(yàn)的臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)為相關(guān)藥物臨床試驗(yàn)過(guò)程中樣本的留驗(yàn)剩余樣本及相關(guān)病例的藥效學(xué)數(shù)據(jù)的獵取應(yīng)合理、合法。爭(zhēng)論人群橋接試驗(yàn)的病例為來(lái)自所伴隨的抗腫瘤藥物的某一個(gè)或幾個(gè)臨評(píng)估考核試劑與原研伴隨診斷試劑或CTA的臨床性能。該局部補(bǔ)充病例的入排標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)嚴(yán)格設(shè)定，應(yīng)為申報(bào)試劑的適用人群。病例數(shù)量與藥物臨床試驗(yàn)中所使用的伴隨診斷試劑或CTA符合率及考核試劑選擇人群的療效的統(tǒng)計(jì)要求。統(tǒng)計(jì)分析特征分析、考核試劑與已批準(zhǔn)試劑或CTA的全都性分析、藥物療效分析。病例人口學(xué)及臨床特征分析臨床試驗(yàn)統(tǒng)計(jì)分析過(guò)程中應(yīng)對(duì)臨床爭(zhēng)論中人群根本特征進(jìn)展分析，如年齡、性別、種族、疾病狀態(tài)、突變狀態(tài)、細(xì)胞遺傳學(xué)風(fēng)險(xiǎn)狀病例的人口學(xué)及基線臨床特征應(yīng)與藥物臨床試驗(yàn)中入組病例根本一床試驗(yàn)全都。全都性分析符合率分析為待考核試劑檢測(cè)標(biāo)志物狀態(tài)與既往的原研伴隨診斷試劑或CTA檢測(cè)標(biāo)志物狀態(tài)的全都性的回憶性爭(zhēng)論，如臨床試驗(yàn)入組了非藥物臨床試驗(yàn)的病例則針對(duì)此局部病例分析為待考核試劑與原研伴隨診斷試劑或CTA檢測(cè)的同步全都性爭(zhēng)論。符合率分析建議承受四格表分析的方法，分別評(píng)估考核試劑與已批準(zhǔn)試劑或 CTA的陽(yáng)性全都率〔PPA〕、陰性全都率〔NPA〕及相應(yīng)的95%的置信區(qū)間。如臨床試驗(yàn)涉及不同的數(shù)據(jù)集如：全數(shù)據(jù)集、符合方案集等，建議每一數(shù)據(jù)集單獨(dú)分析待考核試劑與已批準(zhǔn)試劑的符合率應(yīng)能夠滿足臨床需求。抗腫瘤藥物療效分析據(jù)標(biāo)志物狀態(tài)劃分申報(bào)試劑陽(yáng)性&原研試劑陰性人群、申報(bào)試劑陰性&原研試劑陰性人群、申報(bào)試劑陰性&原研試劑陽(yáng)性人群，全部人群中應(yīng)明確主要關(guān)注的人群。主要針對(duì)申報(bào)試劑所檢測(cè)出的用藥人群與原研試劑所檢測(cè)出的用藥人群統(tǒng)計(jì)分析的方法可承受風(fēng)險(xiǎn)分析法等，如Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型、繪Kaplan-Meier某些狀況下，藥物臨床試驗(yàn)的樣本由于客觀緣由不能全部獲得，如藥物臨床試驗(yàn)樣本未保存、缺少知情同意、檢材樣本量不夠、樣本析。藥物療效分析的結(jié)果應(yīng)說(shuō)明申報(bào)試劑選擇人群與原研伴隨診斷CTA偏倚的把握〔如涉及已上市抗腫瘤藥物療效的觀看性爭(zhēng)論對(duì)于相關(guān)抗腫瘤藥物和伴隨診斷試劑已經(jīng)上市但尚未廣泛應(yīng)用、3正常的診療流程。臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)進(jìn)展跟蹤隨訪，獲得藥物療效。如回憶性病例的人口學(xué)特征、疾病根本試劑入組人群的藥效數(shù)據(jù)；同時(shí)以申報(bào)試劑生物標(biāo)志檢測(cè)狀態(tài)分組，區(qū)分。入組人群用真實(shí)狀況。樣本量臨床試驗(yàn)應(yīng)基于臨床驗(yàn)證目的及臨床評(píng)價(jià)指標(biāo)選擇合理的統(tǒng)計(jì)如客觀緩解率、無(wú)進(jìn)展生存期及總生存期等。試劑與原研伴隨診斷試劑選擇用藥人群所表現(xiàn)出的藥效學(xué)差異的要求。統(tǒng)計(jì)分析特征分析、考核試劑與已批準(zhǔn)試劑的符合率分析、藥物療效分析。病例人口學(xué)及臨床特征分析臨床試驗(yàn)統(tǒng)計(jì)分析過(guò)程中應(yīng)對(duì)基線臨床爭(zhēng)論中人群根本特征進(jìn)行分析，如年齡、性別、種族、疾病狀態(tài)、突變狀態(tài)、細(xì)胞遺傳學(xué)風(fēng)險(xiǎn)狀態(tài)、疾病復(fù)發(fā)類型及數(shù)量、其他疾病相關(guān)信息等。臨床試驗(yàn)的病例的人口學(xué)及基線臨床特征應(yīng)與產(chǎn)品臨床應(yīng)用真實(shí)狀況根本全都。符合率分析符合率分析為待考核試劑檢測(cè)標(biāo)志物狀態(tài)與既往的已批準(zhǔn)產(chǎn)品率〔NPA〕及相應(yīng)的95%的置信區(qū)間。待考核試劑與已批準(zhǔn)試劑的符合率應(yīng)能夠滿足臨床需求。藥物療效分析藥物療效分析是證明待考核試劑臨床效用的重要證據(jù)如臨床試驗(yàn)條件允許可將試驗(yàn)過(guò)程中受試者分為不同的人群如依據(jù)標(biāo)志物試劑陽(yáng)性人群、申報(bào)試劑陽(yáng)性&原研試研試劑陰性人群、申報(bào)試劑陰性&原研試劑陽(yáng)性人群等全部人群中應(yīng)明確主要關(guān)注的人群針對(duì)每組人群分析原研伴隨診斷試劑選擇人群抗腫瘤藥物療效與研制伴隨診斷試劑篩選人群療效的關(guān)系評(píng)價(jià)指標(biāo)應(yīng)依據(jù)相關(guān)抗腫瘤藥物的療效指標(biāo)確定應(yīng)設(shè)定主要評(píng)價(jià)指標(biāo)和次要評(píng)價(jià)指標(biāo)依據(jù)可承受的臨床評(píng)價(jià)指標(biāo)作為評(píng)價(jià)終點(diǎn)，如ORR〔客觀緩解率〕PFS〔無(wú)進(jìn)展生存期〕、CR〔完全緩解率〕、PR〔局部緩解率〕、DoR〔緩解持續(xù)時(shí)間〕、DCR〔疾病把握率〕、OS〔總生存期〕等。針對(duì)兩組不同的人群的臨床獲益進(jìn)展統(tǒng)計(jì)分析的方法可承受風(fēng)險(xiǎn)分析法等，如 Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型、繪制Kaplan-Meier曲線等。藥物療效分析的結(jié)果應(yīng)說(shuō)明申報(bào)試劑所選擇人群與原研伴隨診斷試劑選擇的人群在藥物療效上不存在顯著差異。偏倚的把握〔如連續(xù)入組等〕，應(yīng)嚴(yán)格依據(jù)病例入排標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)展病例入組，任何人為選擇病例而導(dǎo)致的申報(bào)產(chǎn)品與原研伴隨診斷試劑在基線的檢測(cè)結(jié)考核試劑及比照試劑〔如涉及〕說(shuō)明書(shū)進(jìn)展操作?？己嗽噭┑臋z測(cè)應(yīng)滿足盲法的原則。五、其他關(guān)于產(chǎn)品預(yù)期用途及局限性的預(yù)期用途確實(shí)定應(yīng)基于產(chǎn)品臨床爭(zhēng)論狀況。EGFR〔19del〕、21試驗(yàn)在完成全部檢測(cè)位點(diǎn)準(zhǔn)確性驗(yàn)證的根底上，僅針對(duì)19del、L858R兩個(gè)位點(diǎn)進(jìn)展了伴隨吉非替尼的驗(yàn)證。其說(shuō)明書(shū)中應(yīng)明確：G719A、G719C、G719D證據(jù)，如申請(qǐng)問(wèn)未能供給相關(guān)證據(jù)，應(yīng)在產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)中明確，低于產(chǎn)品用于病例指導(dǎo)用藥的陽(yáng)性推斷值的檢測(cè)結(jié)果不用于用藥指導(dǎo)。關(guān)于變更已上市伴隨診斷試劑如增加已批準(zhǔn)的同類抗腫瘤藥物〔如：TKI交臨床證據(jù)，具體臨床試驗(yàn)要求及適用狀況參與上述章節(jié)。如所伴隨的抗腫瘤藥物其適用人群等發(fā)生變化，如涉及伴隨應(yīng)申請(qǐng)?jiān)S可事項(xiàng)變更，以保持與所伴隨的抗腫瘤藥物說(shuō)明書(shū)保持全都。關(guān)于多基因檢測(cè)伴隨診斷試劑研制的伴隨診斷試劑可能存在一個(gè)產(chǎn)品可檢測(cè)多個(gè)基因變異，伴隨診斷試劑共同開(kāi)發(fā)的臨床試驗(yàn)、相關(guān)診療指南等。關(guān)于所伴隨的抗腫瘤藥物境內(nèi)已上市伴隨診斷試劑所申報(bào)的適應(yīng)癥在境內(nèi)已被批準(zhǔn)。1可選擇與原研伴隨診斷試劑進(jìn)展比較爭(zhēng)論的生物標(biāo)志物瘤藥物已上市、臨床應(yīng)用廣泛、意義明確、判讀易于標(biāo)準(zhǔn)化并且臨床1的深入及相關(guān)產(chǎn)品的臨床應(yīng)用狀況適