機(jī)遇與挑戰(zhàn)：目前最全面的腫瘤液態(tài)活檢行業(yè)現(xiàn)狀盤點(diǎn)

機(jī)遇與挑戰(zhàn)：目前最全面的腫瘤液態(tài)活檢行業(yè)現(xiàn)狀盤點(diǎn)時間：2016-09-2400:00:00

來源：小桔燈網(wǎng)

前言：

伴隨著廣闊的市場前景與相關(guān)技術(shù)的日趨成熟，液體活檢已經(jīng)越來越成為各個測序行業(yè)相關(guān)公司的重點(diǎn)發(fā)展方向。在激烈的宣傳口徑下，其實(shí)在各個公司華麗的宣傳背后，到底各大企業(yè)有著哪些優(yōu)勢，又有哪些不足？就讓我們撥開液體活檢神秘的面紗，為大家梳理一下液體活檢在中國真實(shí)的發(fā)展情況。

一、什么是液體活檢

傳統(tǒng)癌癥診斷方式，基本上都是利用檢測儀器在組織層面對癌癥病灶進(jìn)行觀測。而確診時基本上癌組織已經(jīng)形成，甚至已經(jīng)擴(kuò)散。例如肺癌，確診時已經(jīng)為晚期，治愈希望渺茫。在確診后，對于不同治病機(jī)制的癌癥，用藥也是一件令大夫和病人頭痛的事情，同時也給病人的家庭帶來了沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。不僅如此，由于醫(yī)生對病人的癌癥類型無法準(zhǔn)確檢測，因而在用藥準(zhǔn)確性上也會存在很大的問題，以致延誤治療最佳時機(jī)。

區(qū)別于傳統(tǒng)的癌癥診斷方式，液體活檢的取樣只需抽取靜脈血，檢測的標(biāo)志物可以分為三類：CTC細(xì)胞、ctDNA、外泌體。在理論上，能夠?qū)崿F(xiàn)從細(xì)胞、基因、代謝物層次對癌癥進(jìn)行早起診斷。尤其是對ctDNA檢測，更為癌癥合理用藥提供了相關(guān)依據(jù)。通過ctDNA的含量測定、序列突變的檢驗(yàn)，可以給出較為明確的病情發(fā)展預(yù)估并進(jìn)行實(shí)時的動態(tài)檢測。

二、液體活檢的技術(shù)的難點(diǎn)

首先，癌癥的不同類型和不同時期，其基因組變化是不同的，而這種腫瘤異質(zhì)性的差別決定了癌癥在治療上應(yīng)采用不同用藥策略。液體活檢的核心任務(wù)就是分析出病人或者被檢人員到底是患有哪種類型的癌癥。合理的液體活檢針對不同類型、不同時期的癌癥，檢測策略應(yīng)該有所不同。

其次，對于個體而言，無論是CTC、ctDNA還是外泌體，在病人個體層次存在較大的波動，一個合理的解決方法就是通過大數(shù)據(jù)收集的手段，構(gòu)建起數(shù)據(jù)庫，為癌癥的診斷提供更多的參考依據(jù)，因此背景數(shù)據(jù)的收集也是液體活檢的難點(diǎn)之一。

最后，像所有醫(yī)療新技術(shù)一樣，液體活檢也面臨著來自法律法規(guī)等社會層面的壓力，這無疑也考驗(yàn)著市場中各個公司的硬件能力和企業(yè)資質(zhì)。目前我國基因檢測行業(yè)相關(guān)的法律法規(guī)并不十分完善，但是從近幾年的趨勢看，無論從對樣品的收集，實(shí)驗(yàn)室操作規(guī)范，以及后期生物信息學(xué)分析流程等方面正在逐步往規(guī)范化、嚴(yán)格化的方向發(fā)展。

具體而言就檢測技術(shù)層面來講，液體活檢的難點(diǎn)主要在以下幾個方面：

1、ctDNA檢測中，富集是一個非常重要的步驟，因?yàn)閏tDNA在血漿中含量有限（10~20ng/ml）。而ctDNA的長度主要分布在166bp左右。因此，如何有效的富集ctDNA是相關(guān)分析的最關(guān)鍵步驟

2、CTC檢測過程中，如何區(qū)分上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）是亟待解決的技術(shù)問題

3、對于外泌體而言，如果采用高通量技術(shù)手段（如LC-MS/MS檢測）其數(shù)據(jù)的穩(wěn)定性值得提高，而采用低通量檢測手段，對于檢測的時效性則會大打折扣。

就國內(nèi)各公司發(fā)展現(xiàn)狀而論，目前還處于跑馬圈地階段。各個公司在數(shù)據(jù)收集和技術(shù)流程改進(jìn)方面都下了很大力氣。那么，目前國內(nèi)各個液體活檢相關(guān)企業(yè)發(fā)展情況究竟如何呢？

三、國內(nèi)液體活檢相關(guān)企業(yè)分析

1

華大基因：

測序領(lǐng)域的航空母艦，一直為國內(nèi)外各大測序相關(guān)公司、科研院所提供大量的人才。華大從多年前就開始將大量的人力物力財力投入到腫瘤診斷和治療相關(guān)方面的科研。2014年8月，華大健康發(fā)布“萬人腫瘤基線研究計劃”，意在利用海量數(shù)據(jù)來完成對數(shù)據(jù)的精準(zhǔn)解讀。其自身測序方面的優(yōu)勢和多年業(yè)內(nèi)的營銷影響力，通過采集大量人群的基因組等數(shù)據(jù)，繪制出不同性別、年齡段的腫瘤基線數(shù)據(jù)庫，最終實(shí)現(xiàn)腫瘤的早期預(yù)防。

在市場化方面華大自2013年起就開展了腫瘤相關(guān)的各種臨床檢測服務(wù)，但是其技術(shù)手段僅限于ctDNA測序。隨著近期CTC檢測手段的不斷進(jìn)步，華大健康也瞄準(zhǔn)了這一市場，近期，華大與新加坡企業(yè)ClearbridgeBioMedics公司進(jìn)行了戰(zhàn)略合作。但是值得我們思考的是，華大基因近期的巨大人事變動和A股上市等舉動，再加上華大有意把持測序上游的戰(zhàn)略，管理層是否有足夠精力和魄力繼續(xù)引領(lǐng)下游行業(yè)發(fā)展。雖然從目前的企業(yè)實(shí)力來看，華大是唯一個能在CTC、ctDNA、外泌體三個方面全面覆蓋液體活檢的企業(yè)。

很多從華大離開的童鞋，對華大都抱有復(fù)雜的情感，但不管從華大離開時多么委屈，實(shí)際上人們在外面很少會說華大不好，畢竟“華大出身”在外人眼里，還是一塊有價值的招牌。

2

貝瑞和康

之前專注于生育健康的貝瑞和康在腫瘤液體活檢方面也有所涉獵，但是無論在技術(shù)和市場反響來看都多少有點(diǎn)不溫不火，就其公司發(fā)展歷程來看，在血液中游離DNA富集和測序方面的優(yōu)勢，會為其在液體活檢方面提供一定的技術(shù)優(yōu)勢，其自主研發(fā)的cSMART建庫技術(shù)在測序的準(zhǔn)確度上提供了有力的保障。那么在生育健康和新生兒篩查領(lǐng)域中擁有霸主地位的貝瑞和康，能不能在腫瘤診斷方向上有所建樹呢？還需要一段時間的驗(yàn)證。

近日貝瑞和康的上市新聞吸引了不少關(guān)注度。沒有上創(chuàng)業(yè)板，而是選擇借殼上市A股，著實(shí)驚呆了不少小伙伴，相信貝瑞一定花了大價錢。而有趣的是之后不久便有消息稱證監(jiān)會將出臺《資本市場服務(wù)脫貧意見》，非常創(chuàng)新性地將上市與扶貧關(guān)聯(lián)起來，這樣證監(jiān)會對貧困地區(qū)開啟的IPO綠色通道勢必會增加市場上殼的供應(yīng)量，未來也許會有更多企業(yè)拋棄正常IPO途徑而選擇買殼上市。而貧困地區(qū)賣企業(yè)注冊名額和收稅又可以賺錢，以后招商引資又有了響亮的新口號：別看這收入不高，快遞上市有妙招。

每年的臨床腫瘤的大趴體CSCO又在廈門如約開幕，在去年的csco衛(wèi)星會上，貝瑞請到了在腫瘤方面差強(qiáng)人意的北京醫(yī)院來發(fā)布合作臨床數(shù)據(jù)，在山頭林立的腫瘤圈兒，實(shí)在有點(diǎn)過于低調(diào)了。而在貝瑞今天的以“千真萬確”為主題的衛(wèi)星會中，借北腫乳腺癌防療中心之口分享大規(guī)模中國乳腺癌患者易感基因突變的檢測及數(shù)據(jù)，貝瑞放棄了液態(tài)活檢而著力乳腺癌基因突變數(shù)據(jù)庫，也算棋高一著兒，另外內(nèi)容上能夠明顯感受到貝瑞的誠意，公布的數(shù)據(jù)做到了客觀與真實(shí)，起碼不會像有的公司那樣粉飾數(shù)據(jù)甚至移花接木別人的數(shù)據(jù)。不吹不黑，作為臨床基因檢測的二當(dāng)家，貝瑞還是有自己的底線。

3

安諾優(yōu)達(dá)

作為二代測序領(lǐng)域的后起之秀，安諾優(yōu)達(dá)依托其測序平臺優(yōu)勢，也開展了ctDNA液體活檢相關(guān)臨床測序服務(wù)。作為一家走華大模式的新企業(yè)，更為朝氣蓬勃。由于依托測序儀供應(yīng)商Illumina的強(qiáng)大測序方面的支持，在測序準(zhǔn)確性上有著較高的品質(zhì)。

一個企業(yè)的領(lǐng)導(dǎo)層的知識背景構(gòu)成，往往決定了企業(yè)在某一領(lǐng)域的走向，安諾優(yōu)達(dá)的核心領(lǐng)導(dǎo)層，基本上都是生物信息學(xué)背景，安諾優(yōu)達(dá)在數(shù)據(jù)產(chǎn)出、收集、分析的能力上有較強(qiáng)實(shí)力。然而從其官網(wǎng)給出的相關(guān)內(nèi)容來看，并沒有針對不同的癌癥類型給出相應(yīng)的檢測方式，而是籠統(tǒng)的給出了檢測的位點(diǎn)數(shù)目（247個相關(guān)基因）和相關(guān)的腫瘤治療藥物的大概數(shù)目（200余種），而并沒有給出針對不同癌癥的相關(guān)具體信息。

4

諾禾致源

諾禾致源在公司發(fā)展的道路上已經(jīng)其實(shí)走過科研服務(wù)為主的道路。事實(shí)證明“革命不是請客吃飯”。諾和在最近一段時間的技術(shù)產(chǎn)業(yè)化上可謂做足了文章，由于前期技術(shù)層面積淀做得比較到位，從其公布的相關(guān)檢測內(nèi)容和方式上是最合理的。而其產(chǎn)品化的檢測的癌癥種類（肺癌、乳腺癌、直腸癌），也是目前業(yè)內(nèi)技術(shù)較為成熟，結(jié)果較為可靠的癌種。這種產(chǎn)品銷售策略無疑為市場大規(guī)模推廣帶來便利，因此可以想見在今后數(shù)據(jù)集積累層面上，諾禾致源的實(shí)力也不可小覷。在實(shí)驗(yàn)操作層面諾禾致源也宣布與LifeTechnologies公司（其實(shí)LT當(dāng)時已經(jīng)被Thermo收購...）合作，共同建立符合標(biāo)準(zhǔn)的CLA腫瘤臨床檢測實(shí)驗(yàn)室。

從諾和致源液體活檢的市場報價上看相對其他公司略貴，并且根據(jù)不同癌種存在特異策略，可以說諾禾在“精準(zhǔn)”二字上做足了文章。在癌癥指導(dǎo)用藥層面，也針對病人個體提供了個體化用藥的咨詢服務(wù)。

5

博奧晶典

作為生物科技領(lǐng)域的老資格，博奧晶典在液體活檢以ctDNA為主的環(huán)境下，另辟蹊徑。在CTC富集領(lǐng)域與CelseeDiagnostics公司合作，代理其最新Celsee系列產(chǎn)品。該分析儀在樣品制備簡化、儀器整合度上都與同類型產(chǎn)品有了重要的進(jìn)步。相對于ctDNA檢測而言，CTC檢測其實(shí)難度更大，但是一定程度上更準(zhǔn)確，Celsee的CSO王一心表示：“正常人血液里面有ctDNA，但一定沒有CTC。”(但是這句話為什么不說成：癌癥患者血液里一定有CTC呢？)在未來愿景上，CTC富集與單分子/單細(xì)胞測序技術(shù)的結(jié)合也將為癌癥檢測和分型提供新的檢測手段。

6

泛生子

前兩天和我處銷售同事聊天的時候，談到在市場宣傳上做得比較不錯的公司有哪些，同事說：“泛生子啊～”。在液體活檢各公司組成的生態(tài)系統(tǒng)中，泛生子確實(shí)算是為數(shù)不過的和某大公司不沾親不帶故的了。而領(lǐng)導(dǎo)層分工較為明確，在市場宣傳層面做得比一部分公司順眼多了。技術(shù)層面針對性非常強(qiáng)，由于高層的學(xué)術(shù)背景，公司在神經(jīng)系統(tǒng)癌癥相關(guān)診斷和推薦用藥方面可謂行業(yè)內(nèi)翹楚。其管理層表示，公司未來發(fā)展會主要針對我國發(fā)病率較高的癌癥種類（食道癌、胃癌、肝癌等）針對性的開發(fā)相關(guān)檢測服務(wù)。在具體檢測技術(shù)層面，公司沒有給出更多的細(xì)節(jié)，其檢測項(xiàng)目還是以DNA檢測為主。但是我個人覺得在與臨床對接層面，泛生子應(yīng)該做得算是優(yōu)秀的了，此外其與北方某頂級腫瘤醫(yī)院合作深入，而公司在戰(zhàn)略上也是以中國市場為主的全球性擴(kuò)展。泛生子的市場隊(duì)伍大多來自外企，腫瘤藥物的銷售背景確保隊(duì)伍高度的專業(yè)性，但習(xí)慣于強(qiáng)大總部支持的員工們能否適應(yīng)創(chuàng)業(yè)公司的新節(jié)奏，畢竟之前公司完整的培訓(xùn)體系、完備的市場支持體系、完善的售后服務(wù)體系是可望而不可及，再加上沒有外企高高在上的光環(huán)，在如今刺刀見紅的市場開拓中能否殺出一條血路，考驗(yàn)泛生子們的時候到了。

7

優(yōu)迅醫(yī)學(xué)

借新三板更名為北京證券交易所之風(fēng)，優(yōu)迅也借勢炒了一把：國內(nèi)唯一北京證券交易所掛牌上市的NGS臨床檢測服務(wù)商。圈里雖然有更為資深的益善，但話說回來益善的NGS屬性并不是那么純粹，因此這個“唯一”倒也無可厚非。優(yōu)迅成立的時間不長，在2016年初啟動了一個全國多中心腫瘤液態(tài)活檢項(xiàng)目，聯(lián)合了全國各省市的16家腫瘤醫(yī)院共同完成一項(xiàng)基于ctDNA檢測的大型臨床試驗(yàn)?？陀^的說ctDNA目前尚處在一個技術(shù)突破的瓶頸期，而想要實(shí)現(xiàn)技術(shù)的實(shí)質(zhì)性突破并能夠真正被臨床認(rèn)可，這需要大量的樣本和巨額的研發(fā)人力財務(wù)的支持，做這種大規(guī)模的臨床試驗(yàn)是一條高價值又高風(fēng)險的道路，希望優(yōu)迅不是玩兒一票或做噱頭，能做出有實(shí)際臨床意義的結(jié)果出來。此外，優(yōu)迅還是為數(shù)不多的擁有ctDNA和CTC兩套檢測平臺的公司。

最后，對于優(yōu)迅來說，本身最大的閃光點(diǎn)還是掛牌了新三板，這讓這家行業(yè)新軍成為資本追逐的香餑餑，耳聞最近已經(jīng)接近完成A輪的融資動作，而資本市場的領(lǐng)先會讓優(yōu)迅在商業(yè)市場的投入更有信心，這讓其在行業(yè)中形成一股同行難以忽視的力量。

8

吉因加

與行業(yè)內(nèi)很多企業(yè)類似，吉因加的管理層有著華大背景。而公司目前專注于腫瘤早期診斷、遺傳風(fēng)險分析、合理用藥等方面的診斷服務(wù)。其自主開發(fā)的ER-Seq測序技術(shù)也在ctDNA檢測精準(zhǔn)性上給出了保證。在早些時刷爆朋友圈的“全國腫瘤診斷與治療高通量測序檢測室間質(zhì)評”中，吉因加成績不俗，而吉因加前不久宣布實(shí)施的cfDNA基線計劃也跟華大有一脈相承之感。近日，吉因加完成了號稱最大規(guī)模的A輪融資，而大東家的名單里面，居然再一次出現(xiàn)了一個熟悉的名字：華大？是的，華大此舉的目的不管單純?yōu)樘釘y老一輩管理層還是在下一盤很大的棋，但是不能不說，作為獨(dú)立發(fā)展的吉因加確實(shí)在精準(zhǔn)醫(yī)療相關(guān)技術(shù)上有自己優(yōu)勢。俗話說“富人靠科技，屌絲靠變異”，二代測序技術(shù)發(fā)展這么多年了，行業(yè)也已經(jīng)過了拼illumina測序儀的時期了。吉因加無論從相關(guān)技術(shù)和市場營銷上（尤其市場）確實(shí)是被普遍看好的一家公司。

9

燃石醫(yī)學(xué)

燃石醫(yī)學(xué)成立于2014年，投資圈出身的漢雨生運(yùn)作資本自然得心應(yīng)手，創(chuàng)業(yè)初始便拿到老東家北極光的4000萬融資，一年后再次獲得紅杉資本等1.5億的A輪融資，這在吉因加2億巨額數(shù)字之前，算是圈內(nèi)最大的A輪融資。燃石的業(yè)務(wù)非常明確——癌癥分子診斷，目前已經(jīng)開發(fā)出涉及8類腫瘤的21款腫瘤基因檢測產(chǎn)品，而其技術(shù)依托也是測序巨頭Illumina，是我國第一家在腫瘤領(lǐng)域與Illumina達(dá)成戰(zhàn)略合作的公司。燃石在今年的腫瘤市場上聲勢迅猛，特別是與某行業(yè)大佬我中有你的深厚關(guān)系，勢必將瓜分掉腫瘤精準(zhǔn)醫(yī)療的一塊大蛋糕。

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思路迪

說道思路迪最近有點(diǎn)不運(yùn)勢上，似乎槽點(diǎn)滿滿誰都能挖苦幾句。但我們不能否認(rèn)的是思路迪是想在腫瘤基因檢測市場上一展拳腳并有所作為的。應(yīng)該說思路迪從創(chuàng)立之日起，還是偏向分子方向的，如今拿起NGS的槍，也的確是下了功夫。不過相較其他公司，思路迪的產(chǎn)品相對單一，大有一個產(chǎn)品走天下的感覺，而真實(shí)的臨床反饋也證實(shí)了這一點(diǎn)，腫瘤市場所處的混亂狀況需要每家企業(yè)的產(chǎn)品具有相當(dāng)大的靈活性和變通性，以滿足個性化的臨床需求。而且更讓人意想不到的是，在液態(tài)活檢轟轟烈烈的市場爭奪戰(zhàn)中，思路迪直到今年的八月份才推出自己的ctDNA液態(tài)活檢產(chǎn)品，這種市場狀態(tài)確實(shí)令人擔(dān)憂。而思路迪作為一家在細(xì)胞相關(guān)試驗(yàn)技術(shù)較為成熟公司，是否可以考慮選擇主打CTC這條線呢？

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益善生物

與前面介紹的公司不同，益善生物更專注于做富集試劑盒和CTC檢測相關(guān)的產(chǎn)品。作為國內(nèi)為數(shù)不多的，擁有上游技術(shù)的公司，目前益善生物在宣傳上相對比較低調(diào)，而技術(shù)上也不同于前面幾個企業(yè)的二代測序的獨(dú)角戲，益善在早期就應(yīng)用Lum