德國(guó)的食品藥品安全及不良反應(yīng)監(jiān)管

德國(guó)的食品藥品監(jiān)管德國(guó)的基本情況聯(lián)邦制國(guó)家聯(lián)邦、州、地區(qū)三級(jí)１６個(gè)州，共有１４８０８?jìng)€(gè)地區(qū)人口8211萬(wàn)社會(huì)市場(chǎng)經(jīng)濟(jì)體制一、概況

藥品、醫(yī)療器械監(jiān)管

食品化裝品監(jiān)管二、藥品上市前的審批三、藥品上市后警戒規(guī)劃和不良反響監(jiān)測(cè)四、醫(yī)療藥器械上市后的不良事件監(jiān)控五、電子數(shù)據(jù)庫(kù)六、食品化裝品監(jiān)管七、考察印象與啟示〔一〕藥品、醫(yī)療器械監(jiān)管1.法律法規(guī)德國(guó)食品藥品監(jiān)管法律法規(guī)主要由聯(lián)邦、州、市〔縣〕三個(gè)層級(jí)構(gòu)成。

藥品的法律依據(jù)主要有歐盟藥品管理?xiàng)l例和德國(guó)藥品法。以歐盟藥品管理?xiàng)l例和歐洲藥典為主，各國(guó)藥品法和藥典應(yīng)隨歐盟法規(guī)改變而變，即先服從歐盟規(guī)定，再考慮各國(guó)實(shí)際。2.監(jiān)管體系德國(guó)聯(lián)邦政府和各州政府的藥品管理部門(mén)對(duì)藥品、醫(yī)療器械的生產(chǎn)和流通實(shí)行聯(lián)合監(jiān)管。聯(lián)邦與各州藥品管理部門(mén)分工明確，各司其職。聯(lián)邦一級(jí)的藥品管理部門(mén)主要是聯(lián)邦疫苗及血清研究所〔PEI，Paul－Ehrlich－Institut〕、聯(lián)邦藥物和醫(yī)療器械管理局〔BfArM〕。兩部門(mén)都隸屬于德國(guó)聯(lián)邦衛(wèi)生部，但具有相對(duì)獨(dú)立的地位。2.部門(mén)職責(zé)聯(lián)邦疫苗及血清研究所〔PEI〕主管血清、疫苗、血液制劑、骨髓制劑、組織制劑、基因工程方法制造的血液成分等藥品聯(lián)邦藥物和醫(yī)療器械管理局〔BfArM〕主管除PEI監(jiān)管以外的醫(yī)療器械和人用藥品，包括新化學(xué)成分藥物和新生物成分藥物。這些藥品約占德國(guó)所有被批準(zhǔn)藥品的85%。〔二〕食品化裝品監(jiān)管

1.法律法規(guī)德國(guó)的食品法律包括《食品法》、《日用品管理法》、《HACCP方案》、《指導(dǎo)性政策》等。在化裝品安全方面，主要依據(jù)歐盟《歐盟化裝品標(biāo)準(zhǔn)》76/768/EEC進(jìn)行管理。

2.監(jiān)管體系

德國(guó)在食品和化裝品監(jiān)管上也是采取分級(jí)管理的模式。聯(lián)邦政府設(shè)有消費(fèi)者保護(hù)、食品與農(nóng)業(yè)部〔BMELV〕，是最高主管部門(mén)，負(fù)責(zé)公布相關(guān)法律法規(guī)，下屬三個(gè)機(jī)構(gòu)，即聯(lián)邦消費(fèi)者保護(hù)與食品〔BVL〕、聯(lián)邦風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估研究局〔BfR〕和管理聯(lián)邦研究中心〔FR〕。

3.部門(mén)職責(zé)

聯(lián)邦各州政府負(fù)責(zé)執(zhí)行落實(shí)各項(xiàng)監(jiān)管措施和成立相關(guān)的機(jī)構(gòu)。各州分三級(jí)管理，州一級(jí)的最高機(jī)構(gòu)負(fù)責(zé)監(jiān)督、設(shè)立機(jī)構(gòu)和公布規(guī)定；中級(jí)機(jī)構(gòu)負(fù)責(zé)服務(wù)性和專(zhuān)業(yè)的監(jiān)督；基層的機(jī)構(gòu)負(fù)責(zé)食品監(jiān)督的具體事務(wù)，如檢查和抽樣等實(shí)施工作。二、藥品上市前審批〔一〕注冊(cè)根據(jù)德國(guó)聯(lián)邦藥品法〔AMG〕的規(guī)定，任何藥品只有在獲得藥品注冊(cè)許可后才能進(jìn)入市場(chǎng)流通渠道。歐盟程序：1.集權(quán)程序——如生物技術(shù)藥品，只能選擇集權(quán)程序，即向總部設(shè)在倫敦的歐盟藥品評(píng)審會(huì)〔EMEA〕申請(qǐng)注冊(cè)，并由德國(guó)聯(lián)邦BfArM、PEI兩個(gè)藥品監(jiān)管部門(mén)對(duì)申請(qǐng)上市藥品提供科學(xué)審查和科學(xué)評(píng)估報(bào)告。人用藥品會(huì)〔CHMP〕會(huì)基于聯(lián)合報(bào)告給出最終意見(jiàn)，該意見(jiàn)通常為EMEA所接受并據(jù)此作出批準(zhǔn)藥品在歐盟上市的許可,批準(zhǔn)后便可在歐盟所有成員國(guó)銷(xiāo)售。2.分權(quán)程序——是針對(duì)在歐盟境內(nèi)無(wú)上市許可證的仿制藥和含新活性物質(zhì)的藥品〔需強(qiáng)制集權(quán)程序除外〕設(shè)置的許可批準(zhǔn)程序。申請(qǐng)人選定一個(gè)歐盟成員國(guó)作為參照國(guó)，其余所有參與的歐盟成員國(guó)作為有關(guān)國(guó)，參照國(guó)提供主要審查和初步評(píng)估報(bào)告，有關(guān)國(guó)可以接受或不接受該報(bào)告，只有當(dāng)所有成員國(guó)都接收時(shí)，該藥品才獲得由所有參與國(guó)批準(zhǔn)的上市許可證。3.互認(rèn)程序

適用于一般藥品及含有新活性物質(zhì)的藥品〔需強(qiáng)制集權(quán)程序除外〕，是指藥品在該國(guó)內(nèi)擁有一個(gè)上市許可證，并且想在其他成員國(guó)取得上市許可證。4.國(guó)家程序申請(qǐng)者申請(qǐng)僅在一個(gè)國(guó)家內(nèi)適用的上市許可證。雖然僅涉及一個(gè)國(guó)家，但歐盟標(biāo)準(zhǔn)仍然適用。從申請(qǐng)文件上看，藥品注冊(cè)申請(qǐng)時(shí)需提供哪些文件，取決于該藥的藥理作用是否已經(jīng)科學(xué)論證和實(shí)踐證明。必須根據(jù)歐盟2003/63號(hào)指令。〔二〕藥品臨床試驗(yàn)階段嚴(yán)格遵循歐洲臨床試驗(yàn)指令〔2011/20〕,該法令于2004年實(shí)施，并強(qiáng)制轉(zhuǎn)化成歐盟各成員國(guó)國(guó)家法律。臨床試驗(yàn)的要求還要得到有關(guān)獨(dú)立倫理會(huì)〔IEC〕的較好評(píng)價(jià)，以及國(guó)家主管當(dāng)局BfArM或PEI的批準(zhǔn)。如果獲得批準(zhǔn)，臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)將全部進(jìn)入歐洲臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)庫(kù)〔EudraCT〕。最后審查階段，審查部門(mén)主要考核有效性、可靠性和質(zhì)量是否符合現(xiàn)行質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的要求。發(fā)放許可后由BfArM進(jìn)行嚴(yán)密的監(jiān)控，嚴(yán)格考察“效用危險(xiǎn)比〞，任何變動(dòng)都要承報(bào)BfArM備案，局部改動(dòng)必須事先征得BfArM的同意。作為歐盟成員國(guó)也是興旺國(guó)家的德國(guó)，其較為完善的藥品監(jiān)管體制，在歐盟境內(nèi)擁有無(wú)可爭(zhēng)辯的優(yōu)勢(shì)。三、藥品上市后警戒規(guī)劃和不良反響監(jiān)測(cè)藥物警戒規(guī)劃主要是在推出創(chuàng)新藥品、生物技術(shù)衍生產(chǎn)品、疫苗以及產(chǎn)品發(fā)生重大變化〔如新劑型或新的給藥途徑〕和出現(xiàn)新的不良反響情況時(shí)制定，其重點(diǎn)在于不良反響監(jiān)測(cè)。實(shí)行藥物警戒規(guī)劃，有利于及時(shí)發(fā)現(xiàn)和控制藥物上市后風(fēng)險(xiǎn)。

制藥企業(yè)在5年內(nèi)皆有義務(wù)對(duì)所生產(chǎn)并上市藥品實(shí)施藥物警戒，出現(xiàn)新的不良反響或其他問(wèn)題時(shí)，不僅要進(jìn)行監(jiān)控，還要研究并利用。如果藥品在上市后5年后出現(xiàn)問(wèn)題，監(jiān)管部門(mén)要對(duì)該藥品進(jìn)行重新評(píng)估并調(diào)查，必要時(shí)可以禁止其繼續(xù)上市。制藥企業(yè)有責(zé)任和義務(wù)及時(shí)地將企業(yè)運(yùn)營(yíng)中獲得的有關(guān)風(fēng)險(xiǎn)報(bào)告呈報(bào)主管人員。藥商信息員〔由監(jiān)管部門(mén)指定〕必須在24小時(shí)向監(jiān)管部門(mén)報(bào)告，及時(shí)報(bào)告也是監(jiān)管部門(mén)主查內(nèi)容，必須建立有效的信息系統(tǒng)并在7天內(nèi)發(fā)往各地。根據(jù)聯(lián)邦藥品法〔AMG〕第62條規(guī)定，有關(guān)的聯(lián)邦機(jī)構(gòu)必須對(duì)人藥及獸藥在使用過(guò)程中產(chǎn)生的直接或間接的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行采集、評(píng)估并采取相應(yīng)的措施；協(xié)調(diào)相關(guān)部門(mén)所處不同危險(xiǎn)階段的合作，要求經(jīng)銷(xiāo)商合作并及時(shí)通過(guò)有關(guān)渠道取得信息。風(fēng)險(xiǎn)分兩級(jí)，第一級(jí)為可指出藥品不良反響可能性的風(fēng)險(xiǎn)；第二級(jí)為對(duì)危害健康有疑心根據(jù)的，即有產(chǎn)生不良反響有相當(dāng)可能性的藥品，根據(jù)其可能性分風(fēng)險(xiǎn)程度。當(dāng)對(duì)藥品副作用的產(chǎn)生有根本疑心時(shí)，BfArM必須采取措施：①進(jìn)行動(dòng)物試驗(yàn)；②對(duì)健康人試驗(yàn)；③對(duì)病人臨床試驗(yàn)。有關(guān)藥物安全的問(wèn)題，德國(guó)和歐盟都有相應(yīng)的規(guī)定：共同的責(zé)任是收集有關(guān)藥物危險(xiǎn)的信息；評(píng)估信息采用相應(yīng)的協(xié)調(diào)措施，必要時(shí)發(fā)出藥物危險(xiǎn)通報(bào)，還有協(xié)作企業(yè)之間相互通報(bào)。四、醫(yī)療器械上市后的不良事件監(jiān)控在德國(guó)，主管醫(yī)療器械的監(jiān)管部門(mén)主要是BfArM，其醫(yī)療器械部共有五個(gè)部門(mén)，一是無(wú)源醫(yī)療器械處，由醫(yī)生、藥劑師、牙醫(yī)和生物學(xué)家組成；二是體外診斷試劑處，由實(shí)驗(yàn)室化學(xué)家和醫(yī)生組成；三是有源醫(yī)療器械處，由物理學(xué)家、工程師、醫(yī)生和生物學(xué)家組成；四是臨床研究組，由醫(yī)生和生物學(xué)家組成；五是快速通道組，由兩個(gè)科學(xué)家和其他行政人員組成。

按照歐盟醫(yī)療器械指令2007/47/EC的規(guī)定，對(duì)于醫(yī)療器械的定義為：是指制造預(yù)訂用于人體以下目的的任何儀器、裝置、器具、軟件、材料和其他物品，包括制造商預(yù)期特定用于診斷和/或治療目的和使器械正常應(yīng)用的軟件，無(wú)論他們是單獨(dú)使用還是組合使用。該指令適用于2010年3月21日后上市的全部醫(yī)療器械CE認(rèn)證。對(duì)2010年3月21日之前設(shè)計(jì)、之后上市的器械無(wú)過(guò)渡程序。

不良事件的監(jiān)測(cè)評(píng)估是德國(guó)醫(yī)療器械上市后監(jiān)管的重要內(nèi)容。不良事件發(fā)生后，制造商、代理人、經(jīng)銷(xiāo)商及專(zhuān)業(yè)使用者/操作者須按事件風(fēng)險(xiǎn)程度向BfArM或PEI報(bào)告，時(shí)間不晚于事件發(fā)生后30天。其中嚴(yán)重健康危險(xiǎn)，使用人、操作者須立即報(bào)告。BfArM收到報(bào)告后，登記-詢(xún)問(wèn)-評(píng)估，立即行動(dòng)或等待進(jìn)一步研究結(jié)果。評(píng)估過(guò)程中，制造商也承擔(dān)相應(yīng)的義務(wù)，必須執(zhí)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估所需要的各種研究，并將結(jié)果通知上級(jí)主管聯(lián)邦機(jī)構(gòu)，要針對(duì)每一次通告，提交一份報(bào)告，如有要求，須遞交所有符合的文件，特別是從風(fēng)險(xiǎn)分析和臨床評(píng)估中提取的有關(guān)材料。根據(jù)年度數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析，2005-2009年德國(guó)醫(yī)療器械不良事件發(fā)生原因從多到少排序?yàn)椋悍钱a(chǎn)品相關(guān)的原因、原因不明、設(shè)計(jì)/制造錯(cuò)誤、制造缺陷、使用者原因。其中第一項(xiàng)約占事件總數(shù)的三分之一以上，真正屬于產(chǎn)品質(zhì)量原因的不到三分之一。五、電子數(shù)據(jù)庫(kù)數(shù)據(jù)庫(kù)分為兩局部：一是藥品信息庫(kù)，成藥及其變更數(shù)據(jù)；二是藥物成分信息庫(kù)，關(guān)于藥物成分、輔助成分及雜質(zhì)的數(shù)據(jù)，該信息庫(kù)主要存儲(chǔ)了依據(jù)德國(guó)聯(lián)邦藥品法〔AMG〕第34條規(guī)定收集的藥品一般信息。這些藥品或是已經(jīng)得到德國(guó)藥品監(jiān)管當(dāng)局的許可，或是假定許可，或是許可已被取消。除了官方數(shù)據(jù)庫(kù)以外，還有許多非官方的健康數(shù)據(jù)、處方數(shù)據(jù)庫(kù)，包括醫(yī)療記錄與需求數(shù)據(jù)庫(kù)、藥物流行病學(xué)研究數(shù)據(jù)庫(kù)等。在歐盟，建立這些數(shù)據(jù)庫(kù)并不是由政府監(jiān)管部門(mén)主導(dǎo)，而是通過(guò)其他途徑完成。德國(guó)由于患者可以選擇到全科醫(yī)生、醫(yī)院、專(zhuān)家就診，因此全科醫(yī)生并不掌握患者全面數(shù)據(jù)，相關(guān)數(shù)據(jù)庫(kù)建設(shè)難度更大。以德國(guó)藥物流行病學(xué)研究數(shù)據(jù)庫(kù)為例，該數(shù)據(jù)庫(kù)2000-2003年啟動(dòng)，涵蓋德國(guó)4種法定健康保險(xiǎn)的1400萬(wàn)受保人，其數(shù)據(jù)來(lái)源包括法定健康保險(xiǎn)醫(yī)師協(xié)會(huì)通過(guò)全科醫(yī)生提供的數(shù)據(jù)、醫(yī)院提供的數(shù)據(jù)、藥房數(shù)據(jù)庫(kù)〔ARZ〕提供的數(shù)據(jù)組成。非官方的數(shù)據(jù)庫(kù)建設(shè)目的是多重性的，但客觀上為藥品上市后監(jiān)管提供了科學(xué)論證的基礎(chǔ)和法律證據(jù)的保障，通過(guò)有償和無(wú)償共享，降低了政府的執(zhí)法成本。五、食品化裝品監(jiān)管與藥品、醫(yī)療器械的監(jiān)管方式不同，德國(guó)對(duì)化裝品不實(shí)施產(chǎn)品上市前許可，管理模式上以企業(yè)自律為主，政府部門(mén)側(cè)重于安全評(píng)估和上市后監(jiān)管。德國(guó)對(duì)生產(chǎn)化裝品的企業(yè)實(shí)施備案制度，備案內(nèi)容包括生產(chǎn)企業(yè)生產(chǎn)設(shè)備、條件、人員、質(zhì)控體系文件等，也包括產(chǎn)品的定性或定量組分、原料成分和產(chǎn)品的理化以及微生物特性、產(chǎn)品的安全性和成效評(píng)價(jià)資料，以及對(duì)人體產(chǎn)生不良反響的資料等，上述信息以備產(chǎn)品上市后發(fā)生安全性問(wèn)題時(shí)之用。德國(guó)每年對(duì)化裝品的抽驗(yàn)方案中，有70%為針對(duì)特定品種和企業(yè)的方案抽樣，有30%是根據(jù)舉報(bào)、投訴等特殊事件進(jìn)行的專(zhuān)項(xiàng)抽樣，抽樣目標(biāo)根據(jù)企業(yè)、消費(fèi)