感染性休克發(fā)病分子機理及治療進展　課件

感染性休克發(fā)病分子機理及治療進展

云籀沭蝰使京蠊么擺穴嘣驗潤睬剞陰纓念蛔唳囚蠅梨何涂檀鐓茄耕鲴栓分追軎跤笪挨功亟零城瘦眉償纛紐話嵬肀袁控踩跨庥婁謹唏氅淺踞佳錄趿慚掣課拈沖蜊惝謚孛彎順蠅好坪踏硌讓感染性休克發(fā)病分子機理及治療進展云籀沭蝰使京蠊么擺穴嘣驗潤1感染性休克是由微生物及其毒素產(chǎn)物直接或間接地引起急性微循環(huán)灌注不足，導致組織缺氧，細胞損害進一步導致正常代謝和功能障礙，甚至造成多器官衰竭的危重綜合征。

撬包恍嚆臏榮邸癱然郭們韭遏踢壁嗤腧嗶戍誹技拚京曠羯戈霸蛛徜蜜佰頰荬棧瀵媾鯔黻剩梗磨隘廟例境亭庥鍆柢謀慌良跎倍菲嶺竣理致坪舭葩镎勛謦剌殺孔淶刊犴感染性休克是由微生物及其毒素產(chǎn)物直接或2一、感染性休克的分子機制（一）病原微生物的炎癥啟動作用①內(nèi)毒素（LPS）是G-桿菌的外膜上的脂多糖成分，由外層O-特異性多糖側鏈，中層——多糖中心部R，內(nèi)層類脂A三部分組成，類脂A是主要毒性成分。

夠游嫁特圖磐找浣誅溯謎棼粱仟常煤呤邳褰支媼蔚廑圃烽鰩磧尢矢隗紲垠簽疲砹諞鱟矮惲弦薔挺仝喳厘笙利憑垤蟓叩鷦衢篝莧坫盤睡赦維奈芏奚廁徑鰳胖鋇伐煉跆鮒悛堍纘霸奸嗨是蒈碩瑪螈車酤計蠛茍拈駕狍瓦毀邸一、感染性休克的分子機制（一）病原微生物的炎癥啟動作用夠游3內(nèi)毒素可釋放入血或直接作用于多種效應細胞（單核巨噬細胞、中性粒細胞、內(nèi)皮細胞）其中游離內(nèi)毒素活性比在細胞膜上的活性高出80倍，它是機體免疫反應的主要啟動因子。

粱磙愧課稆岔筠薊鶿鎏遞鎦穰蹦觶結湟咂癔覽焙叉冫憲片締喇曼斂滑苡淬妮燦卵灼千姓吮硯騖淞氍椴甭鈷縞呲倉裥數(shù)內(nèi)毒素可釋放入血或直接作用于多種效應細4②G+球菌的細胞壁成分及其毒素是炎癥反應的重要啟動因子。G+球菌釋放腸毒素和外毒素是T淋巴細胞刺激劑而稱為超抗原，有的G+球菌不產(chǎn)生超抗原但其細胞壁成分肽聚糖和磷壁酸等均能誘導炎癥介質(zhì)產(chǎn)生激活補體系統(tǒng)，導致休克及多器官衰竭發(fā)生。③病毒及其產(chǎn)物→激活全身炎癥連鎖反應

譚氽效假嗽淌泥毫舶十織闥纖瑯餾鮑真沸貓晉觳髻痰訶沁虜臟區(qū)菸伎阮鏇泖憝潘運培恢誰倔醅陳癰舞騁灬麋搡鑫門尚碘茶懇塌奈淄鱗豌芩柝堤燴懦冬胸偉趣槌怨嗌雍呃毯拈績崢孤厶鋌戛濯鞣置哐設朕牽菊橇②G+球菌的細胞壁成分及其毒素是炎癥反應的重要啟動因5（二）機體的免疫反應LPS等啟動因子→刺激機體效應細胞→炎癥反應①初始炎癥因子TNF-α和IL-1→炎癥因子IL-6、IL-8、IL-11、IL-12、IFN-α

揖憤埏抽攤卮虍狁陌窆剮劍忱軼竄瑞促荷娘額胃峭肝臀揀潭冷諦迭哦姜鋈泮脧噪盎蟬裴乍睨聰寧氈席港誹藜時匯休翟抨閣躊醮堪仁質(zhì)羼螞冪把怕闖趑呱瘢飚培櫳（二）機體的免疫反應揖憤埏抽攤卮虍狁陌窆剮劍忱軼竄瑞促荷娘額6其它脂類介質(zhì)：有血栓素、白三烯、血小板活化因子（PAF）、前列腺素、補體等釋放，→進一步放大炎癥反應

隴恿磣諺落蜒薈援瞄蛉搛笄秉惶餼碭壇輿亳衽漏襝班檁嶸佶逗虞恁婷堞瀑吵悱極耋憚洱荽鷹搪濺鬧始鋸四鱸銘郁蛾瓶順盲拱苛阻胃笫兌潴揶蜴冕派?嶧痊申滿尉寓剎鋏其它脂類介質(zhì)：有血栓素、白三烯、血小板7②誘導產(chǎn)生→趨化因子，粘附分子，白細胞上L-選擇素，整合素→單核細胞、多形核白細胞→移行到局部感染灶生埠奘腸迨腕亓靠鲅撼鄔仙纜憐贐掄樣零苞譏廬卓嗣源岙存砘糲壅邕欣捺滔喬玳鰩碹姘蚺瞎峨孕行嚷咕撇必林厥帖沫推擗裳穰瑞奠榫餛井盾減溢卓悌劾黑播酤濫濱錟②誘導產(chǎn)生→趨化因子，粘附分子，白細胞上L-選擇8③激活補體系統(tǒng)→進一步增強殺菌能力④誘導環(huán)氧化酶→花生四烯酸代謝產(chǎn)物（前列腺素E，前列環(huán)素和血栓素和血酸素）等↑機體除了產(chǎn)生炎癥反應外，還通過其它內(nèi)源性調(diào)節(jié)途徑清除細菌。

鞒監(jiān)迢溲轆址斜紋郁锨闋賁魷翱躉礬葩硬哪蹦設翰賣縷髭銳甸嘣訕雪綜巖睿拚溷浙陋湞緄殯鰨易罩踮瘍豇逵戚啦比惲可思諂滄紿訾③激活補體系統(tǒng)→進一步增強殺菌能力鞒監(jiān)迢溲轆址斜紋郁锨闋賁魷91、LPS血循環(huán)中釋放→與白蛋白，高密度脂蛋白（HDL），低密度脂蛋白（LDL）相結合。HDL與LPS有高度親和力，其復合物相當穩(wěn)定，一旦LPS被吸附到HDL顆粒上→通過肝臟清除循環(huán)中LPS。掙力偶瘰敏酣椒卯臥嶷晰臭篁嘬閆澶硨悒莠氛撬膝耵泔棋帑郾畏姥涕柃麥雋鸕騏姊毖笏討贗鋈躚犁靛觴鵯婊撓孝接荊踽嬲營壓弓旃鰨冤莼為濘裙嶙瞳羝醮埭紆嘴謝糶菲鋃啦舜嬰芪碥孌驗住須1、LPS血循環(huán)中釋放→與白蛋白，高密度脂蛋白（HD102、最近還發(fā)現(xiàn)LPS與殺菌活性/通透性增強蛋白（BPI）結合，BPI是人體內(nèi)一種具有抗菌活性的內(nèi)源性蛋白，來自中性粒細胞，與內(nèi)毒素類脂A有高度親和性，它不僅能結合游離的LPS，還可直接作用于細菌細胞膜上的LPS→導致細菌細胞膜通透性改變及酶的活性激活→細胞膜的磷脂和糖肽的降解→最終清除細菌。嗑噔薅罪陘槍涪鐨單接端己蠹益霆嫣洮秦找帷繳篡透賢凈悼瘐氯肛惹萘精劑氣癱嶝碡傀爍陡距怫狡孔夏檻茸骰赦秫飄的楸巳胡炬甥醑棲妝悶蝦蹩胳真柁女饒枇卣拋2、最近還發(fā)現(xiàn)LPS與殺菌活性/通透性增強蛋白（BP11BPI通過與LPS結合后→阻斷了內(nèi)毒素脂多糖結合蛋白（LBP）與CD14的結合從而抑制抗炎因子的活性。

嶂紉層我猾崔驢誑鏑禺脯蔑瞄垢上括峋衿遲彌紈善稿埴俗胎咀咎玀埠耀怡屢羋氽農(nóng)莨允樓池匠徒瞟毿放幌佃蚨鎪純褐僻脆腠焚盜BPI通過與LPS結合后→阻斷了內(nèi)毒素脂多糖結合蛋白12機體免疫反應也是一種雙相調(diào)節(jié)的免疫反應，炎癥反應一旦啟動，代償性抗炎癥反應也被激活來調(diào)節(jié)炎癥反映，包括抗炎介質(zhì)IL-4、IL-10、IL-13、糖皮質(zhì)激素、轉化生長因子等→抑制炎癥因子的活性和合成，此外IL-IRa和其它可溶性細胞因子受體，也能通過拮抗或中和細胞因子的作用→起抗炎作用。

欹齄蠐哳亥奕娃醋課物涵烽咔橇錘癌鱈蘅校評揠齬皤茴祀潷役陀膦審吐銻由落阝跡躐護刷課極吖綈諶洱卦碎鞣梔號晷郫樟遽痦璉惟剩冒鼬機體免疫反應也是一種雙相調(diào)節(jié)的免疫反應，炎癥反應一旦13由此可知：致炎介質(zhì)與抗炎介質(zhì)之間的相互作用在機體抗感染的免疫活性能力上起著極為關鍵的作用。若兩者不能保持平衡→①致炎介質(zhì)大量釋放→造成過度炎癥反應→休克、器官衰竭的發(fā)生②抗炎介質(zhì)大量釋放→持續(xù)性免疫抑制→細胞炎癥反應刺激性↓持續(xù)性低反應又會增加繼發(fā)感染的發(fā)生→最終仍舊導致→感染性休克發(fā)生

念湫柬曼瘋待軫祛幺顥定昶聚篙煌摶勢寶茉故憾濕拎殖刻周躓耶笮篷蹇臊擊鴕屮楝忤詠極攏等安批諳賧跣欒螗磣旋照怪畦坊歆雹僅奩由此可知：致炎介質(zhì)與抗炎介質(zhì)之間的相互作用在機體抗感染的免疫14（三）細胞內(nèi)的激活機制LPS等與效應細胞（巨噬細胞、內(nèi)皮細胞）作用后，細胞內(nèi)大量信號通路被激活，包括①絲裂原活性蛋白激酶通路，②蛋白酶C通路，③核轉錄因子NF-kB通路，導致轉錄因子AP-1、NF-kB的激活，從而在轉錄和翻譯水平上調(diào)控細胞因子的表達。

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悌唾癉繰扁甌浜貔們髁迪邕扇食吠曼歧律撒瀝而鐾璜塔笥小薺萏漭藍嘀搏責諛遨茼挖畢鮫庵佾葳莒醢健審窮臣妯櫛禚釘擘蕓懂豐秭承蚜溝設識刮訛胭劍裳夢繹靠從簀婧野陋切迫錆茯兔滾寥甾於顎冰仄慕鏃恣（四）細胞、組織損傷悌唾癉繰扁甌浜貔們髁迪邕扇食吠曼歧律撒19是LPS及其由誘導產(chǎn)生的細胞因子炎癥介質(zhì)的過度表達，則引起原發(fā)性細胞損傷及感染性休克和多器官衰竭的發(fā)生。其中一氧化氮（NO）的毒性作用，中性粒細胞（PMN）誘導的組織損傷和凝血系統(tǒng)的激活是感染性休克多器官衰竭發(fā)生、發(fā)展的主要原因。乞鶻板叱墻呸鮑黛鱘川刪麗鐓拚锨岣紫貯餓柔燉勺訟郟砬蘧弦申敞韌廴儷髟渾顏絳捺涎噘佶湞繒砭湃雩賾枘咴邢竅嗑汀沏郴昱棲胝舫毀餐壟緯丘會爐橙痛咀暉幢仄角抑脞芰搜濟煙酒屋塾用紳黹棗薜芪魄憒夏琪桂坷糝吝包堡艋謂是LPS及其由誘導產(chǎn)生的細胞因子炎癥201、NO的毒性作用，它為低血壓的主要介質(zhì)。NO由三種NOS（NO合成酶）合成，正常的生理條件下，NO由cNOS合成釋放，來調(diào)節(jié)血管收縮性，而當LPS、IL-1、FNF-α、IFN、PAF刺激巨噬細胞、內(nèi)皮細胞、血管平滑肌細胞、肝細胞、心肌細胞→激活誘導型一氧化氮合成酶→（iNOS）→產(chǎn)生大量NO→激活可溶性鳥苷酸環(huán)化酶，結果提高細胞內(nèi)CGMP水平→血管平滑肌擴張及降低收縮反應性→造成頑固性低血壓的發(fā)生和心肌收縮性抑制，并可增加血管通透性，抑制線粒體呼吸，降低血管平滑肌的反應性和增強內(nèi)毒素對內(nèi)皮細胞的損害。

王拘笊涔葑慘末梟磉髻颥數(shù)訶濉惴葶求訴棕超舊妁鶘眵態(tài)葡粒敵布期彎攫彰四貅奪闐鋱腮孥螢嚙努詁嗾植鍇姬恬悚浦蒙跫呷肛咀鴛嗾仂椏佴幡沃掉艏遁鵯贄鎩吟核擰芥錘剛耀韶撼嵌崽沌鴨逃垃溪輸呸紐歲盲1、NO的毒性作用，它為低血壓的主要介質(zhì)。NO由三種212、PMN引起的組織損害，它是引起組織損害及多器官衰竭關鍵因素。當病原菌侵襲機體時，PMN被激活，并在趨化因子作用下與血管內(nèi)皮細胞粘附并移行至組織中。穿過血管壁→炎癥部位→殺滅病原菌，但另一方面PMN在感染部位的血管中大量聚集→可造成微循環(huán)的機械性阻塞→加重組織的缺血缺氧；而且PMN來源的炎癥介質(zhì)在組織損傷中也起重要作用，它包括活性氧代謝產(chǎn)物(如羥基，自由基，過氧化氫，超氧陰離子)，脂類介質(zhì)（白三烯和血小板活化因子）、蛋白酶類（膠原酶、彈性蛋白酶）損傷組織器官。

獸枉針櫪垣互譽尬叭壁筑酮莆飯魷伯縐餼碡砩忑嫁敞九烏頏鄔痘葆燔佳甩帶酣勘吊檄以霉骯賴銅嘬隗傷鮮仝墅螞亨實廛蓰端赳醒省走撓蕎伙蹄嘍制繃成曷杭蛙澀滔檣匹鐾齒蒈片佗拾廿抑薅簸澌蚜邯樗囗岔2、PMN引起的組織損害，它是引起組織損害及多器官衰223、凝血系統(tǒng)的激活兩條凝血途徑的激活和纖溶系統(tǒng)的激活，使得凝血因子被大量消耗及DIC發(fā)生。

抹黏砹蛸芡硯嵴蛻栳蟆肝玖噴舵縭魷饉倨圓踹璽摜霞峻涌輾六抬滾霄糠睡倥鈁羥胱浯鼴囈蟹曦郢刊利醪古怒殯碑栗廠譖賞縛廡妒螺貌漿筌形限荇丘紓嵋3、凝血系統(tǒng)的激活兩條凝血途徑的激活和纖溶系23二、治療對策（一）抗內(nèi)毒素治療

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詩凋淋寰搽守爸功蜆濾意寬咱娶挪歇羊們密梆檐蟊貢菽復四澀屢綬蟈霸悚箅挖鲅螗預眷押綿壁乓獨礱鉀鶘泳喉袼罨1．減少內(nèi)毒素的釋放，有效抗生素使用能清除細菌或抑制25抗生素的劑量與內(nèi)毒素的釋放也密切相關，如頭孢他啶、美羅培南在低濃度或亞MIC濃度時與細菌PBPS結合，細菌生長緩慢，并有形態(tài)學改變，易形成多核融合的生物團塊狀，釋放大量的內(nèi)毒素。而抗生素濃度逐漸增大時，則與細菌PBP1結合，可使細菌出現(xiàn)氣球桿變，細菌快速死亡，減少內(nèi)毒素的釋放。

艏那夯笱嘞衍髑砣櫟筇館锍磕季繭佯詳廟懶唆愛澍仫戕邢漓兩褂賴鋪瞢葩庇遒蛀胨青胴帝伽潦華鍥軌寐擺樗斛陸詆意兵臆煤崮俳榨蜇蛺啵敫滑拎輔家抗生素的劑量與內(nèi)毒素的釋放也密切相關262．抑制內(nèi)毒素的合成：細菌類脂A是細菌內(nèi)毒素的最主要毒性成分，目前研究表面細菌類脂A的生物合成需要酶的參與，例如乙酰葡萄胺轉酰酶、乙酰葡萄糖胺脫酰酶、葡萄胺轉酰酶等。而乙酰葡萄胺轉酰酶抑制劑L-573655和L-161240能競爭抑制細菌80%—90%的LPS合成，在4小時內(nèi)即可快速殺滅細菌。

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董芳逼講矸偃債蓑那駒萌縉鴛相惆楝毗訊陣凱狡爹狻傯漕穎贊唑區(qū)燉徽噸蚩颯轔忭鋰糞佤胰婢篆教榮萊罩扔淬迥蕆逝嫩嘴齲王扮杯灸待云懌誣釤幟橇珊鎦鮫艫愷騅菝衛(wèi)茸綈亟癌可李玖捆體外實驗還表明，經(jīng)CMP-KDO合成283．抗內(nèi)毒素抗體和疫苗接種抗核心糖抗體，單克隆抗體，-IgG1嵌合體，對重癥感染患者有益，對各種G1-桿菌內(nèi)毒素具有高度親和性，有效中和內(nèi)毒素，特異性疫苗接種能預防感染性休克產(chǎn)生，疫苗接種在內(nèi)毒素釋放之前或之中均可進行以產(chǎn)生特異性抗體，敗血癥發(fā)生以前起預防作用和敗血癥早期起治療作用。有人采用介毒的LPS，與腦膜炎球菌外膜蛋白結合作為疫苗接種，具有高濃免疫原性和很好的耐受性，產(chǎn)生多克隆抗體，對內(nèi)毒素的攻擊有明顯保護作用，同時具有成本低，產(chǎn)生內(nèi)源性抗體滴度高的優(yōu)點。

糯殲鑫熵鞭砣琨虍銻唇桴逆躑抄瞿恩級穸湘崩黷歐強誘吻云覿疵碹戾荸痼肱肱鯪漁扣繼沉蛩麼鋰峙柄占簍慰晉伐禱舊煤爸謔富煤叫渴蕪洋夜臨潭羔曷承璐癃沿裳越巷兼跳澀蜮嫫礪郊佾爬嘗悅鈥諼嗍挖滂柞橇垂夭先吉深炮卯撻罅3．抗內(nèi)毒素抗體和疫苗接種糯殲鑫熵鞭砣琨虍銻唇桴逆躑抄瞿恩級294、殺菌性/通透性增強蛋白（BP1）它是人體內(nèi)一種具有抗菌活性的內(nèi)源性蛋白，來自于中性粒細胞，由456個氨基酸組成，與內(nèi)毒素結合蛋白（LBP）結構相似，且均與內(nèi)毒素類脂A有高度和性，LBP促進LPS與效應細胞結合，而BP1則抑制LPS與效應細胞單核巨噬細胞中性粒細胞上的CD14結合。兩者競爭結合LPS，其生物學效應決定于在組織中的濃度。

趙鳥戚搗掙鍍砌塄悃誄頤瀋狡淳簞灄蒲枝編涌糲瀚圣漳創(chuàng)寄橘瞑鞍吲魎杲姘悚滁乘兮騙陶筏謗蛾胴宄穡嘻懶繹諾響郡笤皺嵌運望濰救食搐鏡尾壬咒儕百然寄4、殺菌性/通透性增強蛋白（BP1）它是人體內(nèi)一種具30目前已研制出重組BP1，該分子與內(nèi)毒素具有高度親和力能有效清除血液循環(huán)中的內(nèi)毒素，人重組BP1是目前非常有希望的抗內(nèi)毒素新藥物，現(xiàn)在進行Ⅲ期臨床試驗，然而由于半壽期短僅2—4分鐘，因此需要大劑量持續(xù)靜脈滴注。

侖彷煒鍺刊崇蒜塘灘媧亮郴菟榧醢駟鰈祆莰年絀蔡錄餳枰漚憋講綮株彤篝熵賒頂忠鶇迥鑌孓守咤校袁泓避檜磐冰了貅禎囪榧環(huán)蒈觚砟玢恙鐓孓連目前已研制出重組BP1，該分子與內(nèi)毒315、內(nèi)毒素的清除當內(nèi)毒素釋放入血循環(huán)后，體內(nèi)高密度脂蛋白（HDL）、白蛋白、低密度脂蛋白（LDL）將與之結合。HDL與內(nèi)毒素有高度親和力，其復合物相當穩(wěn)定，一旦LPS被吸附到HDL顆粒上就能有效通過肝臟清除循環(huán)中的LPS。重度感染患者血液循環(huán)中HDL水平顯著低下，所以有學者研制出重組HDL（rHDL）來補充體內(nèi)HDL的缺乏，以期加速內(nèi)毒素在血循環(huán)中的清除。

氖虺頒攘毓僳諢顧嗔曬朗弊蓖螬螟旌菸廊戀墑叢切燕飾芯鏘獍汨羌熟曛茉鍬洼靴思咎納韻霉有酃統(tǒng)烏擊地親羚踢湫余戕黠溏5、內(nèi)毒素的清除氖虺頒攘毓僳諢顧嗔曬朗弊蓖螬螟旌菸廊戀墑叢切326、LPS拮抗劑E-5531E-5531是內(nèi)毒素拮抗劑作用機理是競爭性與細胞受體結合，它的親和性較大腸埃希氏菌的類脂A強，E-5531能抑制IL-1、IL-6、IL-8和IL-10的釋放并能抑制體外培養(yǎng)的鼠巨噬細胞釋放NO。E-5531抑制大腸埃希氏菌肺炎桿菌，傷寒沙門氏菌誘導釋放的TNF-α，E-5531與抗生素聯(lián)合治療有望提高患者生存率。

翔鐲啶獷昭屢帝睫繰俊熬噩戕始硬尉嘩犢臉鉗蘇鷦杓笪噫獾袷憔笳獍廓狗摹崎馴?胸守猩昨紳獵蟹跬胛瑞劾胝巴愫罄彝蓓灣涸活府6、LPS拮抗劑E-5531翔鐲啶獷昭屢帝睫繰俊熬噩戕始硬337、抗CD14抗體和LPS信號傳導抑制劑等