新藥開發(fā)的質(zhì)量標準概論課件

第二節(jié)原料藥理化性質(zhì)研究

藥物理化性質(zhì)研究主要包括藥物的熔點、晶形、溶解度和pka、油水分配系數(shù)、吸濕性、粉體學性質(zhì)等。用以測定理化常數(shù)的儀器，均須經(jīng)過按規(guī)定方法的檢定，并注明儀器型號，各常數(shù)至少應(yīng)測定三次（自稱取供試品開始），數(shù)據(jù)應(yīng)列表表示。常數(shù)不僅對藥物有鑒別的意義，而且也反映其純雜程度含量。第二節(jié)原料藥理化性質(zhì)研究藥物理化性質(zhì)研究主要包括藥物的熔1一、熔點和多晶型（一）熔點已知結(jié)構(gòu)的化學原料藥，熔點是重要的物理常數(shù)之一，利用熔點或熔矩數(shù)據(jù)，可以鑒別和檢查該藥品的純雜程度測定原料藥的熔點常用中國藥典附錄第一法。適于測定熔點的藥品應(yīng)是在熔點以下遇熱時晶型不轉(zhuǎn)化，其初熔與全熔易于判斷的品種。一、熔點和多晶型（一）熔點2新藥開發(fā)的質(zhì)量標準概論課件3（二）多晶型藥物常存在有幾種以上的晶型，稱為多晶型。多晶型在固體有機化合物中是一種非常普遍的現(xiàn)象。多晶則是藥物的重要物理性質(zhì)之一?；前粪邕蛴腥N晶型，黃體酮有五種晶型，煙酰胺有四種晶型，法莫替丁也發(fā)現(xiàn)有兩種晶型。（二）多晶型4多晶型制備常用方法：（1）重結(jié)晶法。（2）熔融法。（3）升華法。（4）粉碎研磨法。多晶型制備常用方法：5吲哚拉新無水乙醇，70-80℃α苯，60℃β乙醚，室溫γ氯仿，室溫δ重結(jié)晶法吲哚拉新無水乙醇，70-80℃α苯，60℃β乙醚，室溫γ氯仿6沸水重結(jié)晶Ⅰ享受超值服務(wù)5VBA開發(fā)更專業(yè)4團隊協(xié)作模式2任意訪問文件3磺胺甲氧嘧啶乙醇加熱冷卻Ⅱ乙酸重結(jié)晶Ⅲ二氧六環(huán)重結(jié)晶Ⅳ氯仿重結(jié)晶Ⅴ沸水重結(jié)晶Ⅰ享受超值服務(wù)5VBA開發(fā)更專業(yè)4團隊協(xié)作模式2任7確定藥物多晶型的實驗方法：X-射線單晶體結(jié)構(gòu)分析法、X-射線粉末衍射法、紅外光譜法、差熱分析法、差動掃描量熱法、核磁共振法、偏光顯微鏡、電子顯微鏡、磁性異向儀法、膨脹計等。確定藥物多晶型的實驗方法：X-射線單晶體結(jié)構(gòu)分析法、X-射線8單晶的培養(yǎng)方法1.溶劑緩慢揮發(fā)法2.液相擴散法3.氣相擴散法單晶的培養(yǎng)方法1.溶劑緩慢揮發(fā)法9藥物多晶型研究意義藥物多晶型研究是與固體制劑的研究緊密地聯(lián)系著，藥物的晶型變化會改變制劑的性能和質(zhì)量。結(jié)晶度、晶態(tài)會影響藥物的松密程度，進而影響一些制劑過程，如混合、填充、粉碎、造粒、干燥、壓片等。藥物多晶型研究意義10二、溶解度和pKa（一）藥物的溶解度溶解度是藥物的基本物理性質(zhì)之一，通常是指在規(guī)定溫度和壓力下溶質(zhì)在一定體積溶劑中溶解的量。溶解度是藥品的一種物理性質(zhì)，在一定程度上反映藥品的純度。試驗法可參照中國藥典2010年版二部附錄。二、溶解度和pKa（一）藥物的溶解度111g溶質(zhì)極微溶解極易溶解易溶溶解略溶微溶10000mL1mL1000mL100mL30mL10mL幾乎不溶或不溶1g溶質(zhì)極微極易易溶溶解略溶微溶10000mL1mL112如果藥物在水中的溶解度小于1%（10mg/ml）,即溶解度在微溶、極微溶解及幾乎不溶或不溶范圍，這些藥物均有可能出現(xiàn)吸收問題?？鼓[瘤藥物紫杉醇在水中的溶解度極低（<0.1mg/ml）,常用劑量以每次注射30mg計算,即使在1000ml注射用水中也難以滿足治療濃度。為了保證難溶性藥物的溶解，在處方設(shè)計過程中往往涉及劑型選擇、溶液pH的調(diào)整、增溶劑的選擇以及增溶技術(shù)的應(yīng)用等。如果藥物在水中的溶解度小于1%（10mg/ml）,即溶解13（二）溶解度的測定溶解度的近似測定可按中國藥典的定義進行。如果需要更為準確地測定溶解度。一般方法是，取過量的藥物加入到定量溶劑中，在恒定溫度（通常為25℃或37℃）振搖，觀察藥物在溶液中的溶解情況，直至達到飽和，測定藥物溶液濃度即得。常需要在多種溶劑系統(tǒng)中測定溶解度。常用的溶劑有水、0.9%NaCl溶液、稀鹽酸溶液（0.1mol/LHCl）、稀堿溶液(0.1mol/LNaOH)、pH6.8磷酸鹽緩沖溶液和乙醇、甲醇等某些特定溶劑。（二）溶解度的測定溶解度的近似測定可按中國藥典的定義進行。如14（三）藥物的pKa值藥物的解離常數(shù)即pKa值很多藥物是在水中可以解離的弱堿或弱酸，它們的解離受溶劑系統(tǒng)及其pH的影響。與在水中的溶解度相比較，弱堿性藥物在酸性溶液中有更大的溶解度，相反，弱酸性藥物在堿性溶液中有更大的溶解度。在酸性溶液或堿性溶液中都有較大溶解度的藥物往往具有兩性離子的性質(zhì)。（三）藥物的pKa值藥物的解離常數(shù)即pKa值15分別測定藥物在酸性溶液和堿性溶液中的溶解度可以計算出該藥物的pKa值。溶液pH和藥物的pKa以及藥物的溶解度之間的關(guān)系可以用Henderson-Hasselbalch方程表示：對弱酸性藥物

PH＝pKa＋log（[A]/[HA]）對弱堿性藥物

PH＝pKa＋log（[B]/[BOH]）分別測定藥物在酸性溶液和堿性溶液中的溶解度可以計算出該藥物的16三、藥物油/水分配系數(shù)一個藥物藥效的產(chǎn)生首先要求藥物分子通過生物膜。生物膜相當于類脂屏障，這種屏障作用與轉(zhuǎn)運分子的親脂性有關(guān)。油/水分配系數(shù)(例如辛醇/水，氯仿/水)是分子親脂特性的度量。分配系數(shù)代表藥物分配在油相和水相中的比例。三、藥物油/水分配系數(shù)一個藥物藥效的產(chǎn)生首先要求藥物分子通過17（一）分配系數(shù)的定義和測定分配系數(shù)（partitioncoefficient，P）是指物質(zhì)在兩個不相混溶的溶劑中溶解并達平衡時濃度的比值。P=藥物在溶劑1中的濃度/藥物溶劑2中的濃度（一）分配系數(shù)的定義和測定分配系數(shù)（partitionco18測定方法測定藥物分配系數(shù)的簡便方法是，量取體積分別為V1和Ｖ２的藥物飽和水溶液和不相混溶的有機溶劑，在恒定溫度下振搖至達平衡，測定實驗前后水相中藥物濃度C0與Ｃ１,或者分別測定水相及溶劑相中的藥物濃度Ｃ１及Ｃ２，即可得到計算出該藥物的分配系數(shù)。即P=(Ｃ０－Ｃ１)Ｖ１／Ｃ１Ｖ２或

P=C2/C1測定方法19（二）分配系數(shù)的意義根據(jù)制劑性質(zhì)，通過分配系數(shù)的測定指導(dǎo)處方或工藝條件的設(shè)計。乳劑中選擇油/水分配系數(shù)較小的防腐劑并適當增加用量以保證其在水相中的抑菌較果。一些在水中不穩(wěn)定、需要增加吸收或改變體內(nèi)分布的藥物的水包油乳劑，應(yīng)選擇對藥物溶解能力強的油相，盡可能減少藥物在水中的溶解。（二）分配系數(shù)的意義根據(jù)制劑性質(zhì)，通過分配系數(shù)的測定指導(dǎo)處方20（三）分配系數(shù)與跨生物膜轉(zhuǎn)運關(guān)系的研究研究表明，口服藥物經(jīng)胃腸上皮細胞膜的轉(zhuǎn)運、眼用藥物經(jīng)角膜的轉(zhuǎn)運、藥物經(jīng)皮膚角質(zhì)層的轉(zhuǎn)運以及藥物經(jīng)血液循環(huán)對血腦屏障的轉(zhuǎn)運等均與藥物分配系數(shù)有一定相關(guān)性，這對于簡化和指導(dǎo)藥物的篩選與預(yù)測藥物的透過或吸收有指導(dǎo)意義。（三）分配系數(shù)與跨生物膜轉(zhuǎn)運關(guān)系的研究研究表明，口服藥物經(jīng)21實例lgp(正辛醇-水分配系數(shù))與藥物穿透系數(shù)呈拋物線關(guān)系，適中的分配系數(shù)利于藥物穿透。11個甾體激素類藥物12個β-受體抑制劑類藥物體外透過兔角膜穿透系數(shù)與lgP的關(guān)系透過角膜最適合lgP為3.088和2.884實例lgp(正辛醇-水分配系數(shù))與藥物穿透系數(shù)呈拋物線關(guān)系22四、吸濕性能從周圍環(huán)境空氣中吸收水分的藥物稱具有吸濕性，一般，吸濕程度取決于周圍空氣中相對濕度(RH)。絕大多數(shù)藥物在RH30％－40％(室溫)時與空氣相平衡的水分含量很低，在此條件下儲存的物質(zhì)較穩(wěn)定。因此，藥物最好置于RH50％以下的條件。四、吸濕性能從周圍環(huán)境空氣中吸收水分的藥物稱具有吸濕性，一23（一）吸濕平衡曲線和臨界相對濕度物質(zhì)露置在空氣或高濕度環(huán)境中，表面逐漸吸附空氣中的水分直至平衡的過程稱為吸濕。影響藥物吸附水分的速度和程度取決于藥物的理化性質(zhì)和環(huán)境濕度。藥物的吸濕過程及吸濕程度可以用吸濕平衡曲線及臨界相對濕度（criticalrelativehumidity,CRH）表示。（一）吸濕平衡曲線和臨界相對濕度物質(zhì)露置在空氣或高濕度環(huán)境中24（二）影響藥物吸濕的處方工藝因素在藥物制劑中，由于在處方中成分的多樣性使制劑的吸濕現(xiàn)象較單一原料藥物的吸濕現(xiàn)象復(fù)雜得多?；旌铣煞值呐R界相對濕度是各成分臨界相對濕度的乘積,有：RH%(M)=RH%(A)×RH%(B)因此，在選擇固體制劑處方時，對強吸濕性的藥物一般應(yīng)選擇低吸濕性的輔料與之配伍。（二）影響藥物吸濕的處方工藝因素在藥物制劑中，由于在處方中成25（三）藥物吸濕性試驗藥物及固體制劑的吸濕性試驗一般置于自動恒溫恒濕設(shè)備中進行，也可以將適宜的飽和無機鹽溶液放置在一定溫度的密閉容器中形成濕度環(huán)境。在新藥研制中，一般可以通過加速吸濕試驗進行處方篩選，例如比較不同處方樣品在75%RH和92.5%RH兩種高相對濕度下、放置10天的平衡吸濕量。（三）藥物吸濕性試驗藥物及固體制劑的吸濕性試驗一般置于自動恒26新藥開發(fā)的質(zhì)量標準概論課件27五、粉體學性質(zhì)粉體是無數(shù)個固體粒子集合體的總稱，粒子是粉體運動的最小單元，粉體學是研究粉體的基本性質(zhì)及其應(yīng)用的科學。通常所說的“粉”、“?！倍紝儆诜垠w的范疇。通常將小于100μm的粒子叫“粉”，大于100μm的粒子叫“粒”。五、粉體學性質(zhì)粉體是無數(shù)個固體粒子集合體的總稱，粒子是粉體28“粉體”視為第四種物態(tài)來處理①具有與液體相類似的流動性；②具有與氣體相類似的壓縮性；③具有固體的抗變形能力。醫(yī)藥產(chǎn)品中固體制劑約占70%～80%，含有固體藥物的劑型有散劑、顆粒劑、膠囊劑、片劑、粉針、混懸劑等?！胺垠w”視為第四種物態(tài)來處理29藥物的粉體學性質(zhì)主要包括粒子形狀、大小、粒度分布、粉體密度、附著性、流動性、潤濕性和吸濕性等。無疑，它對藥物制劑的處方設(shè)計，制劑工藝和制劑產(chǎn)品產(chǎn)生很大的影響。藥物的粉體學性質(zhì)主要包括粒子形狀、大小、粒度分布、粉體密度、30六、旋光度當平面偏振光通過含有某些光學活性物質(zhì)（如具有不對稱碳原子的化合物）的液體或溶液時，能引起旋光現(xiàn)象，使偏振光的振動平面向左或向右旋轉(zhuǎn)。當平面偏振光通過含有某些光學活性物質(zhì)的液體或溶液時，能引起旋光現(xiàn)象，使偏振光的振動平面向左或向右旋轉(zhuǎn)。偏振光旋轉(zhuǎn)的度數(shù)稱為旋光度。偏振光向右旋轉(zhuǎn)（順時針方向）稱為“右旋”(+)；偏振光向左旋轉(zhuǎn)（逆時針方向）稱為“左旋”(-)。六、旋光度當平面偏振光通過含有某些光學活性物質(zhì)（如具有不對稱31

手性化合物1848年巴士德發(fā)現(xiàn)了化合物的手性現(xiàn)象酒石酸

手性化合物1848年巴士德發(fā)現(xiàn)了化合物的手性現(xiàn)象酒石酸32新藥開發(fā)的質(zhì)量標準概論課件33新藥開發(fā)的質(zhì)量標準概論課件34新藥開發(fā)的質(zhì)量標準概論課件35沙利度胺左旋體：鎮(zhèn)靜，治療麻風病，骨瘤，止孕吐，致畸右旋體：鎮(zhèn)靜，治療麻風病，骨瘤，止孕吐，不致畸沙利度胺：致畸的原因出自代謝轉(zhuǎn)化產(chǎn)物。左旋體：易發(fā)生酶促水解產(chǎn)生鄰苯二甲酰谷氨酸：滲入胎盤，干擾胎兒葉酸生成而致畸。右旋體：不易發(fā)生酶促水解產(chǎn)生鄰苯二甲酰谷氨酸，不致畸沙利度胺36比旋度：偏振光透過長1dm，且每1ml中含有旋光性物質(zhì)1g的溶液，在一定波長與溫度下，測得的旋光度稱為比旋度。比旋度是旋光物質(zhì)的重要物理常數(shù)，可