藥理學(xué) 第二十八章抗動脈粥樣硬化藥

1第二十八章抗動脈粥樣硬化藥

AntiatheroscleroticDrugs動脈粥樣硬化

Atherosclerosis，AS是嚴(yán)重危害人類健康的常見病、多發(fā)病。受累動脈的內(nèi)膜脂質(zhì)沉積單核細(xì)胞和淋巴細(xì)胞浸潤，形成泡沫細(xì)胞沉積的脂質(zhì)和局部產(chǎn)生炎癥因子刺激血管平滑肌細(xì)胞、纖維組織增生和鈣鹽沉積形成AS斑塊引起血管壁硬化、管腔狹窄和血栓形成，從而導(dǎo)致冠心病、腦血管病和周圍血管病。特點是2血脂是血漿中所含脂類的總稱，包括:游離膽固醇(freecholesterol，F(xiàn)C)膽固醇酯(cholesterolester，CE)甘油三酯(trigkyceride，TG)磷酯(phosphdipid，PL)它們在血漿中分別與載脂蛋白結(jié)合形成血漿脂蛋白，易于轉(zhuǎn)運和代謝。血漿脂質(zhì)3血漿脂蛋白通常分為六種：乳糜微粒(chylomicron，CM)極低密度脂蛋白

(verylowdensitylipoprotein，VLDL)中密度脂蛋白

(intermediacedensitylipoprotein，IDL)低密度脂蛋白(lowdensitylipoprotein，LDL)高密度脂蛋白(highdensitylipoprotein，HDL)脂蛋白a(lipoproteina)。血漿脂蛋白4血漿中CM、VLDL和LDL含量高于正常值可診斷為高脂血癥(hyperlipidemia)或高脂蛋白血癥(hyperlipoproteinemia)。血清總膽固醇(totalchelesterol，TC)、

LDL-膽固醇(LDL-C)和甘油三酯（TG）水平增高可致動脈粥樣硬化(AS)。TG的水平與HDL-C水平呈負(fù)相關(guān)。高脂血癥51970年世界衛(wèi)生組織將高脂血癥分為六型：Ⅰ型：原發(fā)性高乳糜微粒血癥Ⅱa型：家族性高脂蛋白血癥(雜合子和純合子)Ⅱb型：家族性復(fù)合型高脂蛋白血癥Ⅲ型：家族性異常β-脂蛋白血癥Ⅳ型：家族性高甘油三脂血癥Ⅴ型：混合性高甘油三酯血癥通常Ⅱ~Ⅳ型均能引起動脈粥樣硬化。

動脈粥樣硬化分型6主要是調(diào)血脂藥(lipidregulators)按作用機制不同可分為以下四類：①3-羥-3-甲戊二酸單酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶抑制劑②影響膽固醇吸收和轉(zhuǎn)化的藥物③影響脂蛋白合成、轉(zhuǎn)運及分解的藥物

④其他調(diào)血脂藥抗動脈粥樣硬化藥物

antiatheroscleroticdrugs7第一節(jié)

HMG-CoA還原酶抑制劑

3-羥-3-甲戊二酸單酰輔酶A還原酶是合成膽固醇的限速酶，抑制其活性可阻抑肝細(xì)胞合成膽固醇，使膽固醇含量減少。HMG-CoA抑制劑亦稱他汀類藥物，1976年被Endo等從霉菌的培養(yǎng)液中獲得，是目前治療高膽固醇血癥的新型藥物。8第一節(jié)

HMG-CoA還原酶抑制劑

常用藥物包括：洛伐他汀(lovastatin)辛伐他汀(simvastatin)普伐他汀(pravastatin)氟伐他汀(fluvastatin)阿伐他汀(atorvastatin)

9洛伐他汀

Lovastatin洛伐他汀是從紅曲霉菌培養(yǎng)液中提取的霉菌代謝產(chǎn)物?？诜蟊凰?，內(nèi)酯環(huán)打開，變成有活性的羥基酸，是第一個臨床有效的HMG-CoA還原酶抑制劑。

10【藥理作用】1．調(diào)血脂作用

本藥能劑量依賴性地降低血漿TC和LDL-C水平。大劑量時可降低血漿TG水平和略升高

HDL-C水平,但作用不如苯氧酸類。久用可促使動AS斑塊消退，減輕冠脈狹窄的程度。Lovastatin11競爭性抑制HMG-CoA還原酶減少膽固醇合成，并進一步阻礙了VLDL的合成和釋放使LDL受體數(shù)目減少、活性降低、親和力降低，促使膽固醇轉(zhuǎn)變?yōu)槟懼崤懦鲶w外通過肝細(xì)胞自身調(diào)節(jié)機制降低了血漿LDL-C、VLDL-C和TC的水平調(diào)血脂作用機制Lovastatin【藥理作用】122．對血管平滑肌的作用

洛伐他汀能抑制血管平滑肌細(xì)胞的增殖、遷移和減少膠原纖維的合成，目前為該類中作用最強的藥物。其機理尚未闡明，可能與其增強某些抑制性蛋白的表達(dá)、調(diào)節(jié)血管平滑肌細(xì)胞內(nèi)Ca2+含量等有關(guān)。

Lovastatin【藥理作用】13【體內(nèi)過程】口服后，30%被吸收并代謝為有活性的開環(huán)羥基酸，2~4h作用達(dá)高峰，t1/2約3h。血漿蛋白結(jié)合率95%，主要分布于肝臟，其次為腎、脾、睪丸、腎上腺等。83%經(jīng)膽汁排泄。Lovastatin14【臨床應(yīng)用】1、用于原發(fā)性高膽固醇血癥、雜合子家族性高膽固醇血癥、以膽固醇增高為主的混合型高脂血癥。2、也可用于治療Ⅱb型、Ⅲ型、混合型和繼發(fā)性高脂蛋白血癥。3、對嚴(yán)重的高TG血癥和CM癥療效差。4、對純合子家族性高脂血癥無效。Lovastatin15【不良反應(yīng)和禁忌癥】1、胃腸道反應(yīng)：少數(shù)病人有胃腸道反應(yīng)、頭痛或皮疹。約2%的患者有血清轉(zhuǎn)氨酶升高，停藥后可恢復(fù)正常。2、肌痛：極少數(shù)病人可發(fā)生肌痛并伴有肌酸磷酸激酶暫時升高，其中有些人可發(fā)生橫紋肌溶解并發(fā)腎衰竭。3、活動性肝炎，肝功能不全者禁用。因使動物致畸，故孕婦和育齡婦女禁用。

Lovastatin16普伐他汀(pravastatin)特點：普伐他汀本身具有開環(huán)結(jié)構(gòu)，因此，原形藥即具有活性，而且起效快，長期治療藥效穩(wěn)定。原型及代謝物均可經(jīng)腎及膽汁排泄，肝腎功能不全者不需減量。17辛伐他汀(simvastatin)特點：為洛伐他汀的衍生物，本身無活性，口服吸收后轉(zhuǎn)化為β-羥基酸才具活性。其降低TC和LDL-C

的作用比洛伐他汀強。18氟伐他汀(fluvastatin)特點：結(jié)構(gòu)特點與前述藥物不同，是具有氟苯吲哚的甲羥戊二酸內(nèi)酯衍生物，能競爭性抑制HMG-CoA還原酶的活性，干擾膽固醇合成。不良反應(yīng)與普伐他汀類似。19阿伐他汀(atorvastatin)特點：為新合成的最有效的他汀類藥。與大多數(shù)他汀類藥不同，該藥對純合子家族性高脂蛋白血癥仍然有效。不良反應(yīng)輕，最常見的是胃腸道反應(yīng)，該反應(yīng)與劑量無關(guān)。

20第二節(jié)影響膽固醇吸收和轉(zhuǎn)化的藥物

常用藥物膽汁酸替合劑(bileacidbindingresins)考來烯胺(colestyramine，消膽胺)考來替泊(colestipol，降膽寧)21第二節(jié)影響膽固醇吸收和轉(zhuǎn)化的藥物

膽固醇α-羥化酶膽汁酸抑制約95%膽汁酸可被重吸收而形成肝腸循環(huán)

螯合膽汁酸替合劑陰離子交換樹脂【作用機制】

減少膽固醇在腸道的吸收22考來烯胺

Colestyramine考來烯胺(消膽胺、降脂樹脂1號)為堿性陰離子交換樹脂，不溶于水?？诜o藥后，4~7d起效，2周產(chǎn)生最大效應(yīng)，其作用大小與劑量相關(guān)。

口服考來烯胺后，在腸道內(nèi)不被吸收，以三甲苯甲銨基與膽汁酸發(fā)生離子交換作用阻斷膽汁酸的肝腸循環(huán)，并增加其在腸道的排泄，使腸、肝中膽汁酸減少。23可加速膽固醇轉(zhuǎn)化為膽汁酸膽汁酸減少可減少外源性膽固醇的吸收使血漿和肝臟中膽固醇水平降低考來烯胺

Colestyramine增加LDL受體，促進LDL代謝，降低TC和LDL-C濃度增加HMG-CoA還原酶活性,促進膽固醇合成增加代償較強較弱24Ⅱa型高脂蛋白血癥家族性高膽固醇血癥多因素的高膽固醇血癥臨床應(yīng)用本藥可降低AS和心肌梗死的危險性。長期用藥可降低心肌梗死的死亡率。但對純合子家族性高脂血癥無效?？紒硐┌?/p>

Colestyramine25【不良反應(yīng)】1、胃腸道反應(yīng)：不良反應(yīng)較多，常見有惡心、腹部不適、便秘及堿性磷酸酶和氨基轉(zhuǎn)移酶活性暫時增高。2、干擾離子代謝：干擾脂溶性維生素、葉酸及鐵、鎂、鋅的吸收。3、其他：大劑量可發(fā)生脂肪痢、骨質(zhì)疏松和出血。久用可引起高氯性酸血癥。26【藥物相互作用】樹脂可影響多種藥物，尤其是弱酸性藥物的吸收，包括葉酸、青霉素G

、氫化可的松、鐵劑、噻嗪類等、普萘洛爾，保泰松，萬古霉素、苯巴比妥及各種強心苷制劑等。如需合用，應(yīng)在服用樹脂前1小時或后4小時服用上述藥物。同類藥物考來替泊(colesipol)，又稱降膽寧、降脂樹脂Ⅱ號。作用同考來烯胺。

27二、煙酸類煙酸(nicotinicacid)阿昔莫司(acipimox)一、苯氧酸的衍化物吉非貝齊(gemfibrozil)非諾貝特(fenofibrate)

第三節(jié)影響脂蛋白合成、轉(zhuǎn)運及分解的藥物

常用藥物28

一、苯氧酸的衍化物第一代：吉非貝齊(gemfibrozil，lopid)

氯貝特(clofibrate,氯貝丁酯)第二代：非諾貝特(fenofibrate)

環(huán)丙貝特(ciprofibrate)

苯扎貝特(benafibrate)第三節(jié)影響脂蛋白合成、轉(zhuǎn)運及分解的藥物

29一、苯氧酸的衍化物第一代產(chǎn)品因臨床證實無預(yù)防動脈粥樣硬化作用，不良反應(yīng)多而且重，使其應(yīng)用受限。第二代產(chǎn)品具有作用強、毒性低的特點。此外，苯扎貝特和非諾貝特還有降低脂蛋白（a）的作用。30一、苯氧酸的衍化物尚未完全闡明,目前認(rèn)識的機制為：①抑制脂肪酸合成的限速酶，即乙酰輔酶A羧化酶，減少脂肪組織釋放脂肪酸，使肝臟合成甘油三酯的原料缺乏，進而導(dǎo)致肝臟合成VLDL減少；共同調(diào)血脂作用機制31一、苯氧酸的衍化物②增加脂蛋白脂肪酶(LPL)活性，加速CM和VLDL的分解，降低TG水平；③減弱膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白介導(dǎo)的脂質(zhì)交換,減少VLDL和LDL產(chǎn)生,并增高HDL；④促進腸道膽固醇的排泄。

共同調(diào)血脂作用機制32一、苯氧酸的衍化物本類藥物可激動過氧化物酶增殖激活受體α(PPAR-α)，調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)、外脂代謝。激活PPAR-α后，通過抑制ApoCⅢ轉(zhuǎn)錄，增加脂蛋白脂肪酶(LPL)及載脂蛋白ApoAI的生成，使血漿TG水平顯著降低，HDL-C水平增高。最近發(fā)現(xiàn)的調(diào)血脂作用機制33一、苯氧酸的衍化物最近發(fā)現(xiàn)的調(diào)血脂作用機制苯扎貝特也有抑制肝臟HMG-CoA還原酶的作用，抑制膽固醇的合成，并經(jīng)反饋調(diào)節(jié)機制使LDL受體數(shù)目增加，促進血漿LDL經(jīng)受體途徑代謝，使血漿總TC和LDL水平降低。

34吉非貝齊

Gemfibrozil【藥理作用】口服后能明顯降低血漿VLDL和TG濃度；中等強度降低血漿TC和LDL-膽固醇濃度；升高HDL水平?？山档碗s合子家族性高膽固醇患者LDL，而對家族性混合性的高脂血癥的LDL-C水平則無影響或是增加。35【體內(nèi)過程】口服吸收迅速而完全，1~2h達(dá)血藥濃度高峰，血漿蛋白結(jié)合率為92%~96%，70%原型經(jīng)腎排泄，t1/2為1.5~2h，腎功能減退者t1/2延長。吉非貝齊

Gemfibrozil36【臨床應(yīng)用】對VLDL和血漿TG含量增高的患者特別有效，如Ⅱb、Ⅲ、Ⅳ型高脂血癥。也可用于家族性復(fù)合型高脂血癥、家族性或繼發(fā)性高甘油三酯血癥。但對家族性高乳糜微粒癥和LDL升高的患者無效。

吉非貝齊

Gemfibrozil37【不良反應(yīng)】1、胃腸道癥狀：如惡心、腹痛、腹瀉。2、過敏反應(yīng)：少數(shù)患者可出現(xiàn)。偶見肝功能異常及尿氮增高，用藥早期應(yīng)監(jiān)測肝功能。3、嚴(yán)重肝、腎功能不良者、孕婦、哺乳期婦女及膽石癥患者禁用，小兒慎用。吉非貝齊

Gemfibrozil38其他同類藥的應(yīng)用苯扎貝特是治療Ⅳ型和以TG升高為主的高脂血癥的首選藥，也可用于糖尿病伴有血脂增高者。環(huán)丙貝特特別適應(yīng)于有甘油三酯升高和HDL-膽固醇低下的患者。氯貝特用于Ⅲ型高脂血癥有特效。非諾貝特治療Ⅳ型的效果比Ⅱ型好。

39新一代的苯氧酸類不良反應(yīng)輕微。最常見的為短暫的胃腸道反應(yīng)，血清轉(zhuǎn)氨酶輕度升高。本類藥物可使部分病人出現(xiàn)肌肉型肌酸激酶升高，多不伴有肌痛、肌無力的癥狀。其他同類藥的不良反應(yīng)40非諾貝特和苯扎貝特還可使少數(shù)病人尿素氮略有增高，長期用藥應(yīng)定期檢查肝、腎功能。氯貝特還可致皮疹、脫發(fā)、無力、乳房觸痛、陽萎和性欲降低。動物實驗證實，大劑量時可引起良性和惡性肝臟腫瘤。其他同類藥的不良反應(yīng)41二、煙酸

nicotinicacid煙酸為水溶性維生素，是于1955年第一個廣泛用于降低膽固醇水平的藥物。大劑量的煙酸對多種類型高脂蛋白血癥均有效?，F(xiàn)多應(yīng)用煙酸的衍生物，阿昔莫司(acipimox)煙酸肌醇酯(inositol)42【藥理作用】大劑量煙酸通過減少VLDL的產(chǎn)生而降低LDL、TG水平，作用強度與VLDL的原水平有關(guān)。煙酸還可輕、中度升高HDL-C水平，并能降低血清脂蛋白a，因此有抗動脈粥樣硬化及冠心病的作用。

nicotinicacid43【作用機制】nicotinicacid降低脂肪組織內(nèi)cAMP可減弱TG脂肪酶活性減少游離脂肪酸(FFA)減少TG和VLDL合成降低TG、VLDL和LDLFFA可抑制膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白的活性減弱HDL中膽固醇酯轉(zhuǎn)向LDL的作用增高HDL-C煙酸增強LPL活性，加快VLDL分解，降低TG。抑制HMG-CoA還原酶，降低血漿總膽固醇合成。

44【體內(nèi)過程】煙酸口服吸收迅速而完全。約1h達(dá)血藥峰濃度，血漿蛋白結(jié)合率小于20%，迅速分布于肝、腎及脂肪組織，大部分以原形從腎臟排泄，t1/2為45min。nicotinicacid45【臨床應(yīng)用】煙酸為廣譜調(diào)血脂藥，可用于Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ型高脂蛋白血癥，為Ⅴ型高脂蛋白血癥的首選藥。3g/d能預(yù)防胰腺炎和黃瘤。與膽汁酸螯合劑或苯氧酸類合用可提高療效。因其副作用較多，故主要適用于飲食控制無效又有危險的高脂蛋白血癥患者。nicotinicacid46【不良反應(yīng)】1、常有面紅和皮膚瘙癢，幾周后減輕，可能是前列腺素引起的皮膚血管擴張所致。2、胃腸道刺激癥狀：出現(xiàn)惡心、嘔吐，甚至潰瘍。大劑量煙酸有肝毒性。3、引起高血糖，降低糖耐量。尚可增加血尿酸，易誘發(fā)痛風(fēng)等。4、禁用于有痛風(fēng)、潰瘍病、活動性肝病、Ⅱ型糖尿病的患者和孕婦。nicotinicacid47第四節(jié)其他調(diào)血脂藥

普羅布考Probucol維生素EVitamineE多烯脂肪酸(polyunsaturatedfattyacid,PUFA)包括以下兩類：N-6類：亞油酸、γ-亞麻酸

N-3類：α-亞麻油酸二十碳五烯酸(EPA)

二十二碳六烯酸(DHA)48普羅布考為合成的親脂性抗氧化劑。能降低血漿TC水平但對TG無影響。單用可降低LDL-C和HDL-C，連用2~3月可達(dá)最大效應(yīng)。此藥還能阻止AS病變的發(fā)展。普羅布考調(diào)血脂和抗AS的機制尚未完全闡明，但已證明LDL水平的下降與LDL血漿清除有關(guān)。

普羅布考

Probucol49普羅布考口服吸收不完全(小于10%)，餐后服用吸收增加。主要用于治療高膽固醇血癥?？捎糜陔s合子、純合子家族性高膽固醇血癥和其他嚴(yán)重進行性動脈粥樣硬化的高膽固醇血癥。不良反應(yīng)：較少，可見胃腸道癥狀、肝功能異常、高血糖、高尿酸、血小板減少?？砂l(fā)生心電圖異常，故心律失?；颊呓?。

普羅布考

Probucol50維生素EVitamineE【藥理作用】1、清除自由基：抑制磷酯酶A2和脂氧酶的活性，減少氧自由基的生成，進而清除自由基；2、防止脂質(zhì)過氧化：減少其產(chǎn)物丙二醛(MDA)及MD