腎上腺癌的治療指南

腎上腺癌的治療指南（轉(zhuǎn)載）發(fā)表者：孫衍偉464人已訪問腎上腺皮質(zhì)癌（adrenalcorticalcarcinoma，ACC）：腎上腺皮質(zhì)細(xì)胞的惡性上皮性腫瘤。一、流行病學(xué)及病因?qū)WACC臨床罕見，年發(fā)病率為1?2/100萬人，占惡性腫瘤的0.02%，癌癥死因的0.2%［1-3］。兒童ACC年發(fā)病率為0.3/100萬，但巴西南部例外，為3.4?4.2/100萬，10倍于全球平均水平［4］，與特異的TP53基因的10號外顯子R377H突變有關(guān)［5-7］。發(fā)病年齡呈雙峰分布：＜5歲和50歲左右兩個高峰［8-10］，平均年齡45歲［10］。女性約占59%，略多于男性［9］。雙側(cè)者2%?10%［3］。ACC的分子機(jī)理未明?？赡芘c抑癌基因的失活（TP53［11］\MEN-1U2、P57k/［13］、H19［13］）、原癌基因（Gas［14］、Ras［15］、ACTH受體缺失［16］）以及生長因子IGF-2［17,18］的過度表達(dá)有關(guān)。ACC絕大多數(shù)為散發(fā)性，極少數(shù)與家族性遺傳相關(guān)：（1）Li-Fraumeni綜合征：染色體17p13的TP53基因突變［5-7］；（2）Beckwith-Wiedeman綜合征：染色體11p15的IGF-2、H19、P57Kip2突變［19］。二、病理（一）病理特征和分型95%的ACC直徑〉5cm（平均10cm），多伴有出血、壞死，腫瘤重量多在250?1000g。約40%在診斷時已遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移［20］，最常見肺、肝、腹膜后淋巴結(jié)和骨，并可經(jīng)腎靜脈和下腔靜脈形成瘤栓。腎上腺皮質(zhì)癌的組織結(jié)構(gòu)與形態(tài)和正常腎上腺皮質(zhì)相像，良、惡性鑒別困難，有時需結(jié)合臨床表現(xiàn)、大體、鏡下組織學(xué)形態(tài)和免疫組化（Ki-67、CyclinE）綜合判斷。2004年WHO推薦［21］采用改良的Weiss提出的腎上腺皮質(zhì)良、惡腫瘤的9項(xiàng)組織學(xué)鑒別標(biāo)準(zhǔn)［22］:①亥異型大?。虎诤朔至阎笖?shù)±5/50HP；③不典型核分裂；④透明細(xì)胞占全部細(xì)胞＜25%；@|中瘤細(xì)胞呈彌漫性分布；⑥腫瘤壞死；⑦靜脈侵犯；⑧竇狀樣結(jié)構(gòu)浸潤；⑨包膜浸潤。該系統(tǒng)將9個組織學(xué)標(biāo)準(zhǔn)各賦值1分，分?jǐn)?shù)大于3分則被分類為惡性。其中核分裂數(shù)目、病理性核分裂象、血管或包膜侵犯以及壞死等是典型的病理組織學(xué)惡性指標(biāo)。預(yù)后與腫瘤細(xì)胞核分裂指數(shù)和浸潤的關(guān)系最為密切。不常見的腎上腺皮質(zhì)癌亞型包括：嗜酸細(xì)胞性腎上腺皮質(zhì)癌、粘液樣型腎上腺皮質(zhì)癌、腎上腺癌肉瘤。（二）分期推薦采用2004年UICC的腎上腺皮質(zhì)腫瘤的TNM分期系統(tǒng)［21］（表8,表9）。強(qiáng)調(diào)腫瘤體積大小，腫瘤局部侵犯或區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移定義為ID期，腫瘤侵犯鄰近器官或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移定義為A期。此前常用的是Sullivan改良的MacFarlance分期系統(tǒng)［23-26］。三、臨床表現(xiàn)ACC的臨床表現(xiàn)取決于腫瘤的功能狀態(tài)和體積大小。50%?79%的ACC具有內(nèi)分泌功能［27,28］，其中混合分泌皮質(zhì)醇和雄激素的庫欣綜合征（CS）伴男性化［27］最常見約35%?40%，單純CS約30%，單純男性化（痤瘡、多毛、乳房萎縮、月經(jīng)異常和聲音低沉等）20%，女性化（睪丸萎縮、乳房增大等）約10%，分泌醛固酮的ACC罕見（2%）［29,30］。兒童ACC約90%具分泌功能，絕大多數(shù)為雄激素，單一（55%）或混合分泌皮質(zhì)醇（30%），單純CS＜5%［31-33"多為男性化或假性青春期表現(xiàn)［10,32］。非功能性ACC起病隱匿，多與腫瘤局部進(jìn)展有關(guān)：腹部脹痛、納差、惡心、低熱、消瘦等［29,34］。約50%可及腹部中塊，22%?50%則表現(xiàn)為轉(zhuǎn)移癥狀［3］。腎上腺偶發(fā)瘤約2%?3%為ACC。四、診斷

典型的功能性臨床癥狀、腫塊、轉(zhuǎn)移等多能提供ACC的診斷線索，特別是合并男性化或女性化的CS者［35-37］。不過目前ACC的診斷更常見于腎上腺偶發(fā)瘤的篩查［38］。ACC的臨床診斷主要依靠影像學(xué)及內(nèi)分泌檢查，確診則需依靠病理檢查（表8,表9）。表8腎上腺皮質(zhì)癌的TNM分期［21,39］分期標(biāo)準(zhǔn)原發(fā)腫瘤（T）T1腫瘤局限，直徑＜5cmT2腫瘤局限，直徑＞5cmT3任何大小腫瘤，局部浸犯，但不累及臨近器官T4淋巴結(jié)（N）任何大小腫瘤，累及鄰近器官N0無區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移N1遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移（M）區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移M0無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移M1遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移表9 腎上腺皮質(zhì)癌的臨床分期［21,39］分期TNMITNMn100IITNMn200mTcNMn1-210TNM300wT3N1M0TNM400任意T任意NM1（一）內(nèi)分泌檢查1.所有可疑ACC者必須進(jìn)行內(nèi)分泌檢查評估［25,36］。主要目的為：（1） 激素分泌方式可能提示惡性病變：如高濃度的脫氫表雄酮、類固醇前體、17P-雌二醇（男性者）等，同時分泌雄激素和皮質(zhì)醇者高度懷疑皮質(zhì)癌［10，35,36］；（2） 自主性分泌皮質(zhì)醇者術(shù)后可能出現(xiàn)腎上腺皮質(zhì)功能不足；（3） 術(shù)前必須與嗜銘細(xì)胞瘤鑒別；（4） 特定激素可能作為腫瘤標(biāo)志物便于術(shù)后隨診。2.推薦根據(jù)病情選擇的實(shí)驗(yàn)室檢查項(xiàng)目（表10）表10ACC的內(nèi)分泌評估［27,36,40］激素類別糖皮質(zhì)激素（至少3激素類別糖皮質(zhì)激素（至少3項(xiàng)）性激素24h-UFC過夜-1mg-地塞米松抑制試驗(yàn)血漿ACTH血清皮質(zhì)醇脫氫表雄酮（DHEA）雄烯二酮睪酮（女性）17P-雌二醇（男性或絕經(jīng)婦女）17-羥孕酮脫氧皮質(zhì)酮鹽皮質(zhì)激素 血漿醛固酮/腎素活性比值（僅高血壓和/或低血鉀者）排除嗜銘細(xì)胞瘤（至少1項(xiàng)） 24h尿-兒茶酚胺血漿游離甲氧基腎上腺素或甲氧基去甲腎上腺素（二） 影像學(xué)檢查（參考偶發(fā)瘤）CT平掃+增強(qiáng)（推薦首詵）腹部。MRI（推薦）造影劑過敏或妊娠者代替CT,或者大的腫瘤術(shù)前評價與血管的關(guān)系。FDG-PET（可選）僅疑為轉(zhuǎn)移瘤者。骨掃描（可選）疑骨轉(zhuǎn)移者。其他推薦必需檢查腹部超聲波檢查、胸部X線片和CT平掃，評價有無轉(zhuǎn)移。其他參考選擇的影像學(xué)檢查核素腎血流圖、IVU、MIBG（疑嗜銘細(xì)胞瘤者）。（三） 穿刺活檢（可選）僅疑腎上腺轉(zhuǎn)移瘤（參考偶發(fā)瘤）。五、治療手術(shù)仍然是ACC的主要治療手段。（一） 手術(shù)治療1.手術(shù)指征（1） 臨床分期I?II期腫瘤［25,26,29,41-43］；（2）^期腫瘤［列：①原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶能完全切除者；②姑息減瘤，目的在于緩解皮質(zhì)醇高分泌，并有利于其他治療發(fā)揮作用，但預(yù)后差，生存期多＜12個月［26,42,45］。（3） 術(shù)后復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移［1,44,46,47］:再次手術(shù)切除，可延長生存。2.手術(shù)范圍完全切除是獲得長期生存的基礎(chǔ)［41,48,49］，應(yīng)完整切除腫瘤包括其周圍脂肪組織、可疑腫瘤受侵區(qū)域及淋巴結(jié)；鄰近臟器受累者應(yīng)同連原發(fā)灶整塊切除如腎、脾切除、肝部分切除等［49,50］;腎靜脈或下腔靜脈瘤栓不是根治切除的禁忌，應(yīng)一并切除［43,51,52］。3.手術(shù)方式推薦開放手術(shù)【29,38,44,53,54］。腹腔鏡手術(shù)可根據(jù)腫瘤具體情況選擇，但術(shù)后復(fù)發(fā)率高（40%）［55,56］。4.圍手術(shù)期處理ACC多具內(nèi)分泌功能，圍手術(shù)期應(yīng)按CS原則補(bǔ)充皮質(zhì)類固醇激素，非功能性者亦應(yīng)酌情補(bǔ)充。（二） 藥物治療1.密妥坦（國外推薦首選）［44］目前最有效的藥物，主要作用于腎上腺皮質(zhì)束狀帶和網(wǎng)狀帶細(xì)胞線粒體，誘導(dǎo)其變性壞死。適用于晚期腫瘤［57］或術(shù)后有殘留病灶的患者（II??。?。有效率約35%［9］，多為短暫的部分緩解［34］，但偶有完全緩解長期生存者［36,58］。治療可致腎上腺皮質(zhì)功能不足，需監(jiān)測皮質(zhì)醇等。注意事項(xiàng)［44］:開始劑量為2g/d,漸增量至血藥濃度14?20四g/dl（4?6g/d）；監(jiān)測臨床癥狀及ACTH/UFC/電解質(zhì)；調(diào)整皮質(zhì)激素替代治療的激素劑量；監(jiān)測并根據(jù)需要糾正甲狀腺功能、血漿睪酮及血脂水平；提供強(qiáng)力抑吐藥物及其他支持治療。2.細(xì)胞毒藥物EDP/M方案［59］（順鉑、依托泊甙、多柔比星、密妥坦）和Sz/M方案［60］（鏈尿霉素、密妥坦）治療晚期ACC,部分緩解率約50%。（三）其他治療ACC放療的有效性仍然證據(jù)不足［61］?？赡軆H在骨轉(zhuǎn)移姑息治療和高風(fēng)險局部復(fù)發(fā)的病人中有一定作用；射頻熱消融治療適用于無法手術(shù)的皮質(zhì)腺癌或其多發(fā)轉(zhuǎn)移病灶。介入栓塞腫瘤供血動脈，能使腫瘤體積明顯縮小，分泌功能降低，緩解原發(fā)病灶引起的局部癥狀，提高晚期患者的生活質(zhì)量。六、預(yù)后和隨訪（一） 預(yù)后的影響因素由于30%?85%的ACC病人診斷時已有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，其中大部分生存時間不超過1年。手術(shù)切除的I?口期者5年生存率大約是30%。對于預(yù)后較為有利的因素有：較小的年齡、出現(xiàn)癥狀半年內(nèi)確診、腫瘤重量小于100g。預(yù)后較差的因素