腫瘤的粒子治療

粒子植入治療的基本概念一、 粒子植入方式1、 模板插植2、 B超或CT引導(dǎo)下插植3、 術(shù)中直接插植4、 三維立體定向插植5、 借助各種內(nèi)鏡輔助插植分暫時性插植及永久性插植。前者插植治療的劑量率一般為5.0-7.0Gy/h，放射源活度在111-370GBq（3.0-10.0Ci），治療方式多為高劑量率分次照射，使用后裝治療機完成，多需要再次手術(shù)取出施源導(dǎo)管。永久性插植劑量率一般為0.05-0.10Gy/h，選擇放射性粒子的活度每粒在11.1-37MBq（0.3-1.0mCi）之間，治療方式為直接靶治療區(qū)內(nèi)直接植入粒子。二、 粒子植入術(shù)語1、 臨床靶區(qū)（CTV）：可以是一個或多個。按一定的時間劑量模式給予腫瘤臨床灶、亞臨床灶及腫瘤可能侵犯的范圍一定劑量的永久性粒子插植，以其最大徑描述靶區(qū)的長度、寬度和高度。2、 最小靶劑量（MTD）：臨床靶區(qū)內(nèi)所接受的最小劑量，一般位于臨床靶區(qū)周邊。在巴黎系統(tǒng)中為參考劑量，在曼徹斯特劑量系統(tǒng)中約等于90%的處方劑量點范圍。3、 平均中心劑量（MCD）：中心平面內(nèi)相鄰放射源之間最小劑量的算術(shù)平均值。高劑量區(qū)為中心平面內(nèi)或平行于中心平面的任何平面內(nèi)的150%平均中心劑量曲線所包括的最大體積。而低劑量區(qū)由90%處方劑量曲線包括的任何一個平面中最大體積。4、 照射區(qū)（TV）：50%等計量線面所包括的范圍。5、 腫瘤區(qū)（GTV）：腫瘤臨床灶，包括原發(fā)病灶、轉(zhuǎn)移灶、轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)。其中后兩種為第二腫瘤區(qū)。6、 計劃靶區(qū)（PTV）：90%處方劑量點范圍為治療計劃靶區(qū)范圍。（或理解為內(nèi)在靶體積加擺位誤差。）7、 處方劑量（PT）：對已確認的靶區(qū)所給出的照射劑量。8、 靶劑量：腫瘤得到控制或治愈的腫瘤致死量。腫瘤局部控制率隨靶劑量變化而變化，靶區(qū)劑量均勻性直接影響腫瘤的局部控制率，取決于對照射野的精心設(shè)計，得到較為理想的符合一定要求的靶區(qū)劑量分布。實際工作中仍然是做不到的故不能用整個劑量分布來描述靶區(qū)劑量。ICRU（國際輻射單位和計量委員會）第29號報告建議用靶劑量代替腫瘤劑量使用。9、 內(nèi)在靶體積（ITV）：包括臨床靶區(qū)或稱亞臨床灶（CTV）和因生理運動的安全邊界。10、 三維適形放療（3D-CRT）調(diào)強放療（IMRT）11、 PTV:治療擺位的誤差及器官運動的誤差三、 粒子植入的生物學(xué)優(yōu)勢腫瘤有實質(zhì)細胞（腫瘤細胞）和間質(zhì)細胞（血管、結(jié)締組織）組成腫瘤組織對放射治療的敏感性遵循B-T定律（人體組織對放射線的敏感性與增殖能力成正比，與其分化程度成反比。增殖能力越強的組織對放射線越敏感，分化程度越低的組織越敏感，反之亦然）。腫瘤組織的放射敏感性受癌基因和抑癌基因的調(diào)控。其增植能力、分化能力、再生能力、組織微血管等方面與正常組織不同。部分腫瘤或腫瘤的一部分因空間限制、血供不足而停止增殖，遠離血管的細胞層成為乏氧細胞和壞死層，半徑超過200um的腫瘤就會出現(xiàn)壞死，乏氧細胞的存在是影響放射敏感性的主要因素。放射治療的效果取決于放射生物學(xué)原理和放射劑量一生物學(xué)效應(yīng)的量效關(guān)系。DNA損傷、斷裂是放射線對細胞作用的關(guān)鍵，DNA單鏈或雙鏈斷裂（比值約100：4），前者可以修復(fù)。正常組織放射損傷后壞死灶周圍的正常組織迅速再生修復(fù)，腫瘤組織中無再生現(xiàn)象，壞死腫瘤細胞迅速被吸收，生存下來的殘存腫瘤細胞繼續(xù)無限制增殖，再構(gòu)筑腫瘤組織，周期約2-7D。細胞的放射損傷分1、致死性損傷；2、亞致死性損傷；3、潛在致死性損傷。1、 致死性損傷是指不可修復(fù)的損傷，細胞完全喪失了分裂增殖的能力。2、 潛在致死性損傷是指正常狀態(tài)下受照射后應(yīng)當死亡的細胞，如果環(huán)境條件適宜，損傷修復(fù)后可以造成細胞的再存活，如果沒有適宜的環(huán)境條件則轉(zhuǎn)化為不可逆的損傷，從而喪失分裂能力最終導(dǎo)致死亡。3、 亞致死性損傷是指受照射后細胞的部分損傷，細胞DNA單鏈斷裂，對細胞的死亡影響不大，損傷可修復(fù)，修復(fù)時間30min-數(shù)h。低線性能量傳遞（LET）的射線能造成亞致死性損傷，高線性能量傳遞的射線對細胞無亞致死性損傷。氧合狀態(tài)好的細胞比乏氧環(huán)境的細胞對亞致死性損傷的修復(fù)能力好。增殖的細胞具備細胞損傷的修復(fù)能力，未增殖的細胞沒有亞致死性損傷的修復(fù)。腫瘤細胞組織無節(jié)制的增殖。細胞增殖周期：S期（DNA合成期）--G2期（S與M間期）--M期（分裂期）--G1期（M與S間期）-G0期（休止期）-S期。M期放射治療敏感性最高，S期放射治療敏感性最差。如分裂期即M期延緩，則G2期最敏感。受照射后，處于放射敏感時相（G2-M期）和非敏感時相比例從新分配后續(xù)持續(xù)照射可以使腫瘤細胞的損傷效應(yīng)累計疊加，增殖期細胞死亡，靜止期細胞進入敏感期（G2-M期），延長了細胞周期，則G2-M期總照射劑量相應(yīng)得到提高，有助于射線對腫瘤細胞的殺傷效果，提高放射敏感性。細胞受照射損傷后的再修復(fù)、再增殖、細胞周期的再分布及腫瘤內(nèi)乏氧細胞的再氧合影響了腫瘤和正常組織輻射生物效應(yīng)。細胞受照射后出現(xiàn)兩類細胞損傷：1、a損傷（致死性損傷）；2、P損傷（亞致死性損傷和潛在致死性損傷）。細胞受一定照射劑量（D，單位cGy）后，a&比值越大，細胞受照射后修復(fù)亞致死性損傷的能力越低，反之亦然。四、 粒子植入的劑量分布：為不均勻性劑量分布（治療范圍內(nèi)劑量不可能均勻）。因放射源周圍劑量梯度變化大，源表面的劑量最高，隨著距離的增加，劑量梯度的變化為1-2cm減少4倍，3-4cm減少1.8倍。放射源移開正常組織2-4cm，參考點吸收劑量可以減少80-93%。所以在治療范圍內(nèi)劑量分布不均，也即粒子植入治療是在不均勻劑量率模式下的照射，而只能實現(xiàn)（理想）靶區(qū)的高度適形或在不同的劑量區(qū)域范圍內(nèi)達到土5%的劑量分布。無論采用何種規(guī)則布源、選擇哪種優(yōu)化方案進行計量學(xué)方面的處理，粒子植入均不能達到近似外照射一樣的均勻性劑量分布。五、 平方反比定律：放射源周圍的劑量分布變化是按照與放射源距離的平方反比方式下降。不受輻射能量的影響，劑量參考點距離放射源越遠劑量差異就越大，靶區(qū)劑量差異越大。影響放射性粒子插植時的劑量分布的另一個主要因素為組織的不均勻性。不同位置、體積的腫瘤，應(yīng)根據(jù)其個性化不同制定不同的治療計劃。臨近水和脂肪者照射源劑量變化較少，約為25-40%，臨近骨骼者劑量變化增加4-5倍。治療計劃存在不同程度計算結(jié)果的非可靠性。六、 粒子植入治療的劑量優(yōu)化：目前沒有被普遍接受的劑量分布優(yōu)化標準。由于鄰近放射源存在較大的不均勻性（較大的劑量分布梯度）。粒子植入治療近距離照射現(xiàn)主要依靠適形指數(shù)（COIN）評估治療計劃的合理性。適形指數(shù)由所有相關(guān)組織的劑量-體積直方圖（DVH）計算完成。參考劑量值所描述的三維等劑量曲線應(yīng)該就是特定的計劃靶體積（PTV），計劃區(qū)內(nèi)沒有超劑量區(qū)，靶體積以外劑量迅速下降。粒子植入治療計劃優(yōu)化的基本原則：1、在計劃靶區(qū)內(nèi)表面產(chǎn)生均勻劑量；2、限制計劃靶區(qū)內(nèi)超高劑量的范圍；3、在計劃靶區(qū)以外達到較陡峭的劑量跌落，減少正常組織的損傷。4、敏感組織鄰近靶區(qū)或在靶區(qū)內(nèi)者，應(yīng)以該敏感組織的耐受劑量作為腫瘤治療的處方劑量。七、 巴黎系統(tǒng)的基本原則：基準劑量：進行組織間劑量計算時，以各源中心點劑量之和平均值為基礎(chǔ)劑量；參考劑量為以中心平面各放射源之間的中點劑量之和的平均值（85%劑量范圍）。組織間吸收劑量計算公式：治療時間二處方劑量/參考劑量八、 組織間插植粒子植入治療與外照射的區(qū)別：1、 放射源活度小，10MBq-400GBq，5-50mm的近距離治療，易于防護。2、 不用特殊防護屏蔽，粒子的大部分能量均能被組織吸收。3、 放射源在腫瘤組織內(nèi)，腫瘤劑量遠比正常組織受照射高，周圍正常組織損傷相應(yīng)減小。4、 持續(xù)性照射，明顯提高放射生物效應(yīng)，對DNA雙鏈斷裂破壞完全，治療增益比提高12.6%。5、 高度適形，降低了周圍正常組織損傷的發(fā)生率。6、 粒子植入是在不均勻劑量率下照射，靶區(qū)劑量分布均勻性較差，必須慎重劃分處方劑量的歸一點。九、 適應(yīng)癥：主要用于亞致死性損傷修復(fù)能力強的腫瘤、放射治療后再氧合過程差或含乏氧細胞比例高的腫瘤、分化程度高及生長緩慢的腫瘤。1、 未經(jīng)任何治療的較小原發(fā)腫瘤。2、 無法手術(shù)的原發(fā)腫瘤。3、 患者拒絕進行根治性手術(shù)的腫瘤。4、 需要保留重要功能性組織或手術(shù)將累及重要臟器的腫瘤。5、 轉(zhuǎn)移性腫瘤病灶或術(shù)后孤立性腫瘤轉(zhuǎn)移灶失去手術(shù)價值者。6、 外照射劑量不足的局部劑量補充。7、 外照射效果不佳或失敗者。8、 預(yù)防腫瘤局部擴散或區(qū)域性擴散，增強根治性效果的預(yù)防性植入。9、 術(shù)中殘存腫瘤或切緣距腫瘤太近（＜0.5cm）。十、組織間插植粒子植入術(shù)的臨床應(yīng)用：（一）前列腺癌：明顯優(yōu)于手術(shù)和外照射。1、 前列腺癌：可達到根治性治療的治療效果。2、 可避免因手術(shù)或外照射引起的晚期直腸或膀胱損傷、陽萎和神經(jīng)損傷。3、 低能持續(xù)性小劑量腫瘤內(nèi)照射具有顯著的生物學(xué)特性，氧效應(yīng)低，相對生物學(xué)效應(yīng)高，可有效地作用于腫瘤組織。4、 放射源強度小，對病變周圍正常組織影響較小。5、 微創(chuàng)，操作簡便。6、 無絕對禁忌癥，其中中葉較大、美國泌尿協(xié)會（AUA）評分較高、嚴重糖尿病、精囊腺受累、多次盆腔手術(shù)、既往盆腔放療史、前列腺體積較大（＞60cm3）。為相對禁忌癥。7、 療效高于單純放療，局部周圍侵犯者先做外照射（殺滅亞臨床病灶）。8、 B期-C期外照射，前列腺周邊受量140Gy或以上（TG-43方法計算為120Gy）10年局部控制率為60%，140Gy以下，10年局部控制率為20%。（二） 胰腺癌：1、 治療方法包括外科手術(shù)、放射治療、化療及生物治療。以外科手術(shù)、放療聯(lián)合化療為主的綜合治療為有效治療手段。外照射無明顯提高局部控制率，中位生存期5.5-7個月，外照射+化療中位生存期9-10個月，術(shù)中放療配合外照射和化療中位生存期7-16個月。2、 胰腺癌外照射，因胃腸道放射耐受性較差，常規(guī)劑量受到一定限制，達不到腫瘤根治照射劑量。2年生存率為10%。3、 胰腺癌粒子植入治療，最小周邊劑量設(shè)計可達136.6Gy以上，疾病控制、止痛效果顯著。4、 粒子植入治療胰腺癌可作為首選。（三） 腦膠質(zhì)瘤：腦膠質(zhì)瘤粒子治療處方劑量37.7-63.2Gy，劑量率0.3-0.6Gy/h。（四） 肺癌（五） 頭頸部腫瘤十一、放射性粒子植入的優(yōu)勢：1、 術(shù)前TPS系統(tǒng)設(shè)計治療計劃，可滿足靶區(qū)劑量具體化、個體化要求。2、 提高靶區(qū)劑量，高度適形，減少放射性損傷及降低并發(fā)癥。3、 提高放射敏感性，持續(xù)性照射對不同分裂周期腫瘤細胞不間斷照射，提高了放射生物學(xué)效應(yīng)。4、 有效保護周圍正常組織，5、 鈦合金封裝后的粒子與人體組織相容性好。6、 操作簡便、創(chuàng)傷小。7、 三個半衰期的持續(xù)作用時間。十二、放射性粒子的選擇：使用放射性核素的半衰期不易過長。目前人工合成的同位素約有2500多種，其中半衰期在10天-100年之間的有300多種，用于近距離放療的同位素約有10種。常用的125I、103Pd、198A