氫的替代親核取代反應(yīng)的研究進(jìn)展

氫的替代親核取代反應(yīng)的研究進(jìn)展

芳環(huán)和異環(huán)化合物的提取物反應(yīng)主要分為兩類：親電性反應(yīng)，第二類是親電性反應(yīng)。在這種反應(yīng)中，第一步是陽(yáng)離子攻擊親電性異環(huán)或異環(huán)，形成帶正電的-絡(luò)合物6g的近代反應(yīng)。第二步是去除-它可以作為特定物質(zhì)的異構(gòu)環(huán)或環(huán)的碎片，并以-它作為一個(gè)整體。與親電反應(yīng)不同，異質(zhì)核在親電反應(yīng)反應(yīng)中攻擊異質(zhì)核或異質(zhì)核，形成帶負(fù)電的-絡(luò)合物6g的碎片，然后從-絡(luò)合物中去除帶負(fù)電的脫電基。以對(duì)岸x代替硝基苯，親核取代反應(yīng)可以表示為scheme1。由于硝基是強(qiáng)拉電子取代基,使苯環(huán)或雜芳環(huán)的電子云密度降低,從而成為很好的親電化合物或親電的底物,硝基的鄰對(duì)位親電效應(yīng)更加明顯.苯環(huán)上的硝基越多,親電性越強(qiáng).在化學(xué)工業(yè)中希望得到純的2,4-和2,6-二硝基甲苯,需要除去間位取代的二硝基甲苯;軍事工業(yè)中要得到2,4,6-三硝基甲苯(TNT),需要除去不對(duì)稱三硝基甲苯,通常分別用亞硫酸鈉處理它們的粗產(chǎn)品,使C-3上的硝基被磺酸基取代轉(zhuǎn)化成水溶性的硝基磺酸鈉,其原因就是C-3被其鄰對(duì)位的硝基激活,更傾向于親核取代.由上所述,硝基芳環(huán)和硝基雜芳環(huán)化合物親核取代反應(yīng)具有重要的應(yīng)用價(jià)值.在對(duì)氯硝基苯的親核取代反應(yīng)中,親核試劑不僅加成到帶氯的碳原子上,還可以進(jìn)攻硝基鄰位帶氫的芳環(huán)碳原子,在強(qiáng)堿條件下其加成速率比在帶氯的碳原子上的親核取代速率快.在其它對(duì)位取代硝基苯中,強(qiáng)堿條件下,親核試劑同樣可以加成在硝基鄰、對(duì)位帶氫的碳原子上,形成σH-絡(luò)合物.如Scheme2所示,若親核試劑是帶有離去基團(tuán)X的負(fù)碳離子,則在堿的誘導(dǎo)下,離去基X可以從σH-絡(luò)合物中代替氫離開(kāi),形成硝基芳香化合物的親電取代產(chǎn)物.從σH-絡(luò)合物中脫去的是X,而不是芳環(huán)上的H,離去基X起到了替代氫離開(kāi)的作用,這就是所謂的替代取代(vicarioussubstitute).為了區(qū)別于SNAr,此類反應(yīng)被定義為氫的替代親核取代即VNS.VNS類似于Frield-Crafts反應(yīng),因?yàn)檫@兩種反應(yīng)的母體都包括了鹵素或其它的離去基.從芳香化合物底物來(lái)看,不能進(jìn)行Frield-Crafts反應(yīng)的底物,如硝基芳香化合物卻能進(jìn)行VNS反應(yīng),所以VNS彌補(bǔ)了Frield-Crafts反應(yīng)的不足,成為芳香化合物反應(yīng)中的又一新領(lǐng)域.1關(guān)于vns機(jī)的討論1.1通過(guò)堿誘導(dǎo)的-/f-取代化合物2合成vns反應(yīng)VNS過(guò)程無(wú)疑是通過(guò)中間體σH-絡(luò)合物的形成,然后脫去離去基X-生成最終產(chǎn)物.其中σH-絡(luò)合物轉(zhuǎn)變成產(chǎn)物有兩種途徑:1,2-氫(負(fù)離子)轉(zhuǎn)移或堿誘導(dǎo)的β-消除.因?yàn)閴A對(duì)這兩個(gè)過(guò)程的反應(yīng)速率影響不同,所以可以通過(guò)氟代硝基苯中氫和氟的分子內(nèi)競(jìng)比(Scheme3),以及硝基苯與對(duì)鹵代硝基苯中氫和X的分子間競(jìng)比(Scheme4)實(shí)驗(yàn)來(lái)檢驗(yàn)σH-絡(luò)合物轉(zhuǎn)變成產(chǎn)物的途徑.Scheme3分子內(nèi)競(jìng)比實(shí)驗(yàn)中,隨著堿與親核試劑比率的增大,SNAr反應(yīng)產(chǎn)物4的量減少,而VNS反應(yīng)產(chǎn)物5的量增大,當(dāng)比率為2.0時(shí),5的產(chǎn)率最高,當(dāng)比率達(dá)到4.0時(shí),只有極少量的4生成.由此可見(jiàn)H-/F-取代比率以及2轉(zhuǎn)變?yōu)楫a(chǎn)物5受堿濃度影響較大,過(guò)量堿的存在有利于產(chǎn)物5的生成,即有利于VNS反應(yīng)進(jìn)行.在Scheme4分子間競(jìng)比實(shí)驗(yàn)中,無(wú)論是F取代還是Cl取代硝基苯,堿用量越大,越傾向于VNS反應(yīng),這說(shuō)明VNS是經(jīng)過(guò)堿誘導(dǎo)的β-消除脫去離去基的.上述結(jié)論表明在高濃度、強(qiáng)堿條件下,親核加成形成的σH-絡(luò)合物經(jīng)過(guò)快速的β-消除生成穩(wěn)定的醌式結(jié)構(gòu),而σF-絡(luò)合物中負(fù)電基團(tuán)的離去與堿的濃度無(wú)關(guān),因此親核反應(yīng)主要沿著VNS反應(yīng)的方向進(jìn)行.我們可以確定VNS反應(yīng)是先經(jīng)歷一個(gè)可逆的親核加成反應(yīng),再經(jīng)過(guò)一個(gè)堿誘導(dǎo)的β-消除反應(yīng)得到最終產(chǎn)物.在最近的研究中,Makosza等指出鹵素取代的硝基芳香環(huán)進(jìn)行VNS反應(yīng)時(shí),鹵素可以活化硝基的鄰、對(duì)位,加速其VNS反應(yīng)速率,而對(duì)自身所連碳原子起到了一定的保護(hù)作用,降低了它進(jìn)行親核取代的活性.1.2堿與堿的濃度對(duì)vns反應(yīng)速率和強(qiáng)度的影響競(jìng)比實(shí)驗(yàn)證明了VNS反應(yīng)分兩個(gè)步驟:氫的親核加成和堿誘導(dǎo)的β-消除,但究竟哪一步是VNS的速控步驟呢?最初Makosza等認(rèn)為第一步親核加成是一個(gè)快速可逆的過(guò)程,第二步β-消除速率較慢,但該組人員最近的研究表明VNS的反應(yīng)速率受堿的濃度和強(qiáng)度影響較大.研究中假定采用近似穩(wěn)定態(tài),則VNS的反應(yīng)過(guò)程可表示如Scheme5.VNS反應(yīng)的速率常數(shù)kVNS可以表示為Eq.1.由Eq.1可知,VNS反應(yīng)速率常數(shù)kVNS和堿的濃度并不完全成線形關(guān)系,如圖1所示.在相對(duì)較低堿濃度范圍內(nèi),k-1>>k2[B-],Eq.1可以簡(jiǎn)化為Eq.2.此種情況下VNS反應(yīng)受熱力學(xué)因素控制,σH-絡(luò)合物的形成是一個(gè)快速可逆的過(guò)程,而β-消除一步較慢,是速控步驟.整個(gè)VNS反應(yīng)的速率與堿的濃度和強(qiáng)度呈線形關(guān)系.在相對(duì)較高堿濃度范圍內(nèi),一般堿的用量至少為底物的幾十倍以上,k-1<<k2[B-],Eq.1可以簡(jiǎn)化為Eq.3.此情況下VNS反應(yīng)受動(dòng)力學(xué)因素控制,β-消除反應(yīng)快速進(jìn)行,而σH-絡(luò)合物的形成可以看作是一個(gè)不可逆的過(guò)程,親核加成一步為速控步驟.1.3vns反應(yīng)和scheme6反應(yīng)速率之比Makosza在早期的研究中認(rèn)為D代比H代的VNS速率快,并且動(dòng)力學(xué)同位素效應(yīng)影響σH-絡(luò)合物的形成速率,即產(chǎn)生二級(jí)動(dòng)力學(xué)同位素效應(yīng).但進(jìn)一步研究中他又指出這種說(shuō)法是不確切的,因?yàn)樗皇敲鞔_建立在動(dòng)力學(xué)控制的k1Hk1D<1或是熱力學(xué)控制的KH/KD<1的基礎(chǔ)上的.在進(jìn)一步研究中,VNS反應(yīng)和SNAr反應(yīng)的速率之比(vVNS/vSNAr)用Eq.4來(lái)表示.實(shí)驗(yàn)中采用至少比硝基芳香環(huán)底物過(guò)量十倍的親核試劑,所用強(qiáng)堿的量稍少于親核試劑.強(qiáng)堿的作用只是使親核試劑去質(zhì)子,形成負(fù)碳離子,負(fù)碳離子作為真正起作用的弱堿,在反應(yīng)過(guò)程其濃度可以看作是恒定的.研究中采用氯甲基甲苯基砜(11)與4-溴-2-氟代硝基苯(12)及4-溴-6-氘-2-氟代硝基苯(13)分別反應(yīng)(Scheme6)作模型,底物12(13)的濃度為0.003mol/L,11的濃度在0.02~0.6mol/L之間變化,二者的vVNS/vSNAr比值有明顯差別,如圖2所示.氘(D)對(duì)氟取代的速率影響可以忽略不計(jì),很明顯,在低堿濃度下,D的VNS比H的VNS反應(yīng)稍慢一些,即產(chǎn)生一級(jí)動(dòng)力學(xué)同位素效應(yīng);而在高堿濃度下,可以觀察到二級(jí)動(dòng)力學(xué)同位素效應(yīng),D的VNS比H的VNS反應(yīng)快一些.2vns反應(yīng)的定位效應(yīng)VNS反應(yīng)被廣泛應(yīng)用到硝基芳環(huán)和帶硝基芳香性雜環(huán)的親核取代反應(yīng)中,反應(yīng)的定位效應(yīng)和硝基芳環(huán)的結(jié)構(gòu)、親核試劑的類型及反應(yīng)條件有關(guān).2.1硝基苯酚鹽系化合物形成的機(jī)理VNS反應(yīng)中的親電芳環(huán)可以是帶有一個(gè)或多個(gè)CF3,NO2,CN,COOR,COR,Cl,Br等拉電子基團(tuán)的苯、萘、喹啉、喹喔啉、吡嗪、吡啶、吡唑、咪唑以及類似的芳環(huán).在單硝基取代的芳香化合物中,VNS反應(yīng)主要發(fā)生在硝基的鄰位和對(duì)位,如果芳環(huán)上還連有其它吸電子基團(tuán)時(shí),親核取代反應(yīng)與VNS反應(yīng)發(fā)生競(jìng)爭(zhēng).當(dāng)取代基自身能與陰離子反應(yīng)時(shí),該反應(yīng)也會(huì)和VNS反應(yīng)發(fā)生競(jìng)爭(zhēng).例如當(dāng)取代基為2-PhCO時(shí),只發(fā)生VNS反應(yīng),但取代基為4-PhCO時(shí),Darzen縮合是主要的,而當(dāng)取代基為3-PhCO時(shí),發(fā)生VNS反應(yīng)還是Darzen縮合取決于反應(yīng)條件.有趣的是,如果硝基芳香化合物中含有酸性基團(tuán),如羧基,在強(qiáng)堿作用下,生成羧酸根負(fù)離子,其負(fù)電荷與芳環(huán)并不發(fā)生直接共軛作用,所以硝基芳香化合物中,酸性基團(tuán)的存在并不影響VNS反應(yīng).硝基苯酚鹽中,氧負(fù)離子與苯環(huán)發(fā)生直接共軛作用,減小了硝基芳環(huán)的親電性,不能發(fā)生VNS的親電加成.芳香環(huán)上連有多個(gè)硝基時(shí),只要硝基的鄰位或?qū)ξ簧嫌袣浼茨馨l(fā)生VNS反應(yīng),有幾個(gè)氫則能發(fā)生幾次VNS反應(yīng).加成到環(huán)上的負(fù)離子與芳環(huán)發(fā)生直接共軛,鈍化硝基芳環(huán)的親電性.一個(gè)親核試劑負(fù)離子加入芳環(huán)的作用抵消了一個(gè)硝基致活芳環(huán)的親電性.如在1,3,5-三硝基苯中,可以發(fā)生三次VNS反應(yīng),但分別引入一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)負(fù)離子的VNS速率逐漸減慢.以上說(shuō)明底物芳香環(huán)的結(jié)構(gòu)對(duì)VNS定位效應(yīng)有很大的影響.對(duì)π電子穩(wěn)定能量的計(jì)算表明反應(yīng)過(guò)程受親核試劑的HOMO軌道和底物的LUMO軌道相互作用控制,這些穩(wěn)定能量數(shù)值與觀察到VNS反應(yīng)較強(qiáng)的定位效應(yīng)相符.2.2親核試劑的空間位置VNS反應(yīng)的親核試劑可以是帶有離去基團(tuán)的負(fù)碳離子、負(fù)氮離子和負(fù)氧離子,它們的空間因素對(duì)加成和消除兩步均有影響,但對(duì)消除一步的影響尤為明顯.親核試劑所占據(jù)的較大空間位置阻礙了有利于鄰位σH-絡(luò)合物β-消除的反式共平面構(gòu)象的形成,如圖3所示.硝基苯發(fā)生VNS取代反應(yīng)時(shí),比較龐大的親核試劑如主要選擇在底物中硝基的對(duì)位發(fā)生取代.但是當(dāng)硝基對(duì)位被占據(jù)或是間位取代基所占空間太大時(shí),一些叔碳負(fù)離子可以在鄰位發(fā)生反應(yīng).2.3緊密離子和甲基芳環(huán)在VNS反應(yīng)中,當(dāng)負(fù)碳離子和陽(yáng)離子生成松弛離子對(duì)時(shí),鄰位取代產(chǎn)物與對(duì)位取代產(chǎn)物之比由負(fù)碳離子的類型決定而不是由陽(yáng)離子和溶劑的種類決定.而當(dāng)負(fù)碳離子和陽(yáng)離子以緊密離子對(duì)的形式存在時(shí),由于硝基中氧原子負(fù)電荷與緊密離子對(duì)中陽(yáng)離子的作用(圖4),使VNS更傾向于鄰位加成.硝基芳環(huán)與氯甲基苯基砜及乙腈衍生物的許多反應(yīng)中可以觀察到這種較強(qiáng)的定位效應(yīng).許多實(shí)驗(yàn)表明有利于β-消除的因素,如采用較高濃度的強(qiáng)堿或是采用帶有不止一個(gè)離去基團(tuán)的親核試劑,可以促進(jìn)VNS反應(yīng)的鄰位定位效應(yīng).另外,低溫有利于鄰位取代,但是所有VNS反應(yīng)速率,尤其是σH-絡(luò)合物的解離速率降低了.3vns反應(yīng)應(yīng)用3.1烯烴底物和vns烷基化反應(yīng)Makosza等以氯甲基苯基砜作親核試劑和硝基苯反應(yīng)為例,闡述了VNS反應(yīng)的原理,該類反應(yīng)中生成Ar—C鍵,這也是VNS烷基化反應(yīng)的典型例子.近幾年來(lái)VNS烷基化反應(yīng)在有機(jī)合成領(lǐng)域得到了廣泛的應(yīng)用[15~23].Makosza等還對(duì)五元雜芳環(huán)的VNS反應(yīng)原理和定位效應(yīng)做了大量的研究,另外一些含硫的五元雜環(huán)或環(huán)丙烷的衍生物作親核試劑與硝基芳環(huán)進(jìn)行VNS反應(yīng)時(shí),五元環(huán)或三元環(huán)被打開(kāi)(Scheme7).1-氨基-9,10-蒽醌或1-羥基-9,10-蒽醌也可以和氯甲基苯基砜發(fā)生VNS反應(yīng),但反應(yīng)過(guò)程與氨基或羥基取代的蒽醌特有的共振結(jié)構(gòu)有關(guān),取代基的供電作用強(qiáng)反而有利于VNS反應(yīng)進(jìn)行(Eq.5).VNS烷基化反應(yīng)對(duì)于親電烯烴底物的應(yīng)用范圍十分有限,但由于萘醌的親電特性,碳負(fù)離子可以和萘醌衍生物發(fā)生VNS烷基化反應(yīng)(Scheme8).2004年Makosza等通過(guò)對(duì)VNS和烯烴親核取代(SNV)競(jìng)比試驗(yàn)的研究進(jìn)一步闡述了烯烴進(jìn)行VNS反應(yīng)的機(jī)理(Scheme9).3.2強(qiáng)堿堿條件下合成羥基VNS反應(yīng)也可以形成Ar—O鍵.由于過(guò)氧負(fù)離子具有高的親核性和較弱的O—O鍵,因而叔丁基過(guò)氧化氫或異丙基苯過(guò)氧化氫與硝基芳環(huán)或硝基雜芳環(huán)在強(qiáng)堿條件下反應(yīng),可生成對(duì)位或鄰位硝基苯酚等化合物(Scheme10),選擇合適的條件可以控制羥基的定位.例如硝基苯與異丙基苯過(guò)氧化氫在堿液中反應(yīng),主要生成對(duì)位羥基取代的硝基苯,而且這種強(qiáng)的對(duì)位定位效應(yīng)可通過(guò)調(diào)節(jié)試劑中水的量來(lái)控制.3.3,7-二硝基苯并呋喃VNS胺化反應(yīng)是VNS反應(yīng)中的一大類反應(yīng),研究人員對(duì)此也做了大量的研究,Makosza等在實(shí)驗(yàn)的基礎(chǔ)上闡述了VNS胺化反應(yīng)的反應(yīng)機(jī)理.目前,最常用的胺化試劑有羥胺、1,1,1-三甲基肼碘化物(TMHI)、4-氨基-1,2,4-三唑(ATA)和硫醇胺等.經(jīng)過(guò)VNS反應(yīng)使硝基芳環(huán)直接氨化,反應(yīng)條件溫和、操作簡(jiǎn)便、產(chǎn)率高,所以VNS胺化反應(yīng)自發(fā)現(xiàn)以來(lái)就廣泛應(yīng)用于軍事化學(xué)上多氨基多硝基化合物的合成.最早的胺化反應(yīng)是由Meisenheimer和Patzing引入的,他們用1,3-二硝基苯與羥胺在強(qiáng)堿和甲醇中反應(yīng)得到1,3-二氨基-2,4-二硝基苯(DADNB,Eq.6).Norris和Chafin在1985年重新研究Eq.6的反應(yīng),并用羥胺水溶液轉(zhuǎn)化4,6-二硝基苯并呋咱為5,7-二氨基-4,6-二硝基苯并呋咱(CL-14,Eq.7).Eq.7中使用了H2O,它是綠色溶劑,價(jià)格低廉.但不幸的是以它作溶劑不能將2,4,6-三硝基苯胺或三硝基苯轉(zhuǎn)化為三氨基三硝基苯(TATB).TATB是美國(guó)能源部批準(zhǔn)的唯一單質(zhì)鈍感炸藥,對(duì)槍擊、碰撞、摩擦等意外刺激非常鈍感.美國(guó)絕大部分核航彈及核彈頭使用了以TATB為基的高聚物粘結(jié)炸藥.民用方面,TATB可用于石油深井射孔彈和制造液晶及電磁材料.近幾年美國(guó)勞倫斯利弗莫爾國(guó)家實(shí)驗(yàn)室(LLNL)含能材料中心先后選用了TMHI、羥胺和ATA三種試劑應(yīng)用VNS胺化法將苦基胺轉(zhuǎn)化為TATB.反應(yīng)式如Scheme11所示.起初使用TMHI作胺化試劑,在10g量的生產(chǎn)中取得了令人滿意的結(jié)果,但是在1kg級(jí)的中試中產(chǎn)生了大量有腐蝕性和毒性的三甲胺氣體,并且產(chǎn)物純度不高.鹽酸羥胺作胺化劑時(shí),其費(fèi)用低但產(chǎn)品中雜質(zhì)太多.ATA的胺化活性介于羥胺和TMHI之間,反應(yīng)在70℃下進(jìn)行,雜質(zhì)易于處理,反應(yīng)條件安全.在100g量試驗(yàn)中,選用ATA作