藥學(xué)本科畢業(yè)論文

蚌埠醫(yī)學(xué)院畢業(yè)論文題目：富馬酸伊布利特的化學(xué)工藝探究姓名：張俊專業(yè):藥學(xué)學(xué)號：指導(dǎo)教師：霍強(qiáng)蚌埠醫(yī)學(xué)院教務(wù)處制3月20日目錄? 一:中文摘要………………….二：英文摘要…………………．三:論文正文序言…………….．試驗(yàn)材料……………………試驗(yàn)思緒…………..試驗(yàn)措施……………結(jié)論……………．參照文獻(xiàn)………四：道謝………..富馬酸伊布利特的化學(xué)工藝探究 張俊(蚌埠醫(yī)學(xué)院藥學(xué)系06級，蚌埠23303０)? 【摘要】：目的:探索出一條制備抗心律失常藥物-富馬酸伊布利特的化學(xué)合成措施,從而減少其合成的成本，優(yōu)化其合成的工藝與路線。措施：以苯胺作為起始原料,總共通過了磺酰化反應(yīng)、傅克反應(yīng)、縮合反應(yīng)、還原反應(yīng)以及成鹽反應(yīng)等共六步化學(xué)反應(yīng)合成了抗心律失常藥物-富馬酸伊布利特,總收率為32%（以甲磺酰苯胺計(jì))。其化學(xué)工藝操作比較簡便,并且此法收率比較高，原料較輕易得到，并且合用于工業(yè)化生產(chǎn)。成果:該種合成措施原料輕易獲得，化學(xué)合成工藝路線比較短，總收率較老式工藝高,并且合適于工業(yè)化生產(chǎn)?！娟P(guān)鍵詞】:抗心律失常藥物；富馬酸伊布利特;化學(xué)工藝;合成。ＩｂutｉlideFumａｒateeｘｐｌorethecｈｅmｉcalpｒocｅssesPuｒｐｏsｅｓ:Toeｘploreaprepaｒaｔionｏfantｉ－arrhyｔｈmicdｒugｓ，IbutilideＦumaraｔeChemiｃalSyntｈeｓis，theｒebyreducingtｈecostofiｔssynthesis，optiｍizethesyｎthesispｒｏｃessandrｏuteMeｔhｏd:Anilｉneastheｓtarｔｉngｍaterial,Afｔeratotａlofsuｌｆｏnａt(yī)ionreａctioｎ,Ｆrｉedeｌ－Craftsreaｃtion,coｎdeｎsａt(yī)ｉonreaｃｔｉon，ｒeｄucｔionreａctionａndtｈeｒeactionofsaｌtintoａｓix－sｔepｃｈeｍicaｌreａctｉoｎｓynthesｉsoｆanti-ａrrhｙthmicdruｇs-IｂutilideFumarａt(yī)e,ｗｉtｈａt(yī)otａlｙｉeｌdof３2％（inＡsｕlfonｙlaniliｎeｄollars).Ofｉtsｒeｌativelysimplecｈemicalproｃessｏperatiｏn，bｕtaｒelatｉｖｅlｙｈighyieｌｄoｆｔhisｍethoｄ,rawｍatｅｒｉalsｍｏrｅreadｉlyaｖaｉｌable,andｉtaｐpliｅstoｉnｄustrｉalｐroduｃｔiｏｎ.Ｒｅｓuｌts：Tｈekindsofｍatｅｒiａlsｒeａdｉlyaｖaｉlａｂlesｙntｈeｓismethods,ｃhemｉcaｌsyntｈesiｓoｆrｅlatiｖelｙｓhorｔroute,tｈetoｔalyieｌｄishigherthaｎthｅtrａdｉtionalｐroｃｅｓｓ,aｎdｉssuitablefｏrindustrｉalproduction.序言：繼續(xù)尋找安全且有效的抗心律失常藥物仍然是目前心血管藥物研究領(lǐng)域中的重要任務(wù)之一。心房顫動(房顫）、心房撲動(房撲）在臨床上是非常常見的心律失常。房撲、房顫可以引起心悸等癥狀。房撲、房顫伴有迅速心室率時(shí)可以引起血流動力學(xué)的變化,使血壓減少，并且使冠狀動脈灌注量減少。長期的房撲、房顫很輕易使心房內(nèi)產(chǎn)生血栓和血栓脫落現(xiàn)象。［１］房撲、房顫還可以引起心臟構(gòu)造的變化(例如心房的擴(kuò)大、心室變得肥厚等等),使得器質(zhì)性心臟病情加重。目前使房撲、房顫復(fù)律尤其是迅速復(fù)律的藥物尚且較少。近年來的研究表明新型抗心律失常藥物-富馬酸伊布利特(ibutiｌｉdｅfumaｒatｅ）是一種速效、安全的抗心律失常藥物,富馬酸伊布利特(ibｕtiｌｉｄeｆumarate）是一種新近推出的Ⅲ類抗心律失常藥物,但其作用機(jī)制與其他的Ⅲ類抗心律失常藥是截然不一樣的，更與其他類抗心律失常藥物的作用機(jī)制不相似。它既是β-腎上腺素受體拮抗劑的同系物,又是一種甲基磺胺類化合物。富馬酸伊布利特僅供靜脈注射,重要用于迅速轉(zhuǎn)復(fù)心房顫動(房顫，AF）/心房撲動(房撲，ＡＦL）,尤其在治療房撲方面效果更為明顯。尤其對迅速終止房撲、房顫療效比很好。同步，伊布利特也是美國ＦＤA第1個(gè)同意的靜脈應(yīng)用治療房撲、房顫的藥物。富馬酸伊布利特(ibutｉｌideｆumarate)是由美國普強(qiáng)企業(yè)(Pharｍacia&UｐｊｏｈnCo1）研制開發(fā)出的一種新型離子通道活性IＩI類抗心律失常藥物，其重要適應(yīng)癥為轉(zhuǎn)復(fù)近期(病程≤９0ｄ)發(fā)生的心房顫動或心房撲動,轉(zhuǎn)復(fù)成功率高于胺碘酮、普羅撲酮、普魯卡因酰胺和索他洛爾?；瘜W(xué)名為（±)－Ｎ-[與４-[4-（乙基庚基氨基)-1-羥丁基］苯基]甲磺酰胺富馬酸鹽。該藥物于１996年初次在美國上市,其商品名為Conｖｅｒt,另在德國等１1個(gè)國家上市。［2]在臨床上,其注射液重要應(yīng)用于心房顫動的治療以及心房撲動的轉(zhuǎn)復(fù)。富馬酸伊布利特具有延長復(fù)極的作用，因此一般將其歸入第Ⅲ類抗心律失常藥物。體外動物試驗(yàn)成果表明富馬酸伊布利特可以延長兔心室肌的有效不應(yīng)期,當(dāng)富馬酸伊布利特濃度為1０-9ｍｏl/L時(shí)，可以延長游離豚鼠心室肌的動作電位時(shí)間。整體動物試驗(yàn)成果表明了富馬酸伊布利特可以終止犬動物模型的持續(xù)房撲和房顫,延長ＱＴ時(shí)間。富馬酸伊布利特尚可減少犬急性心肌梗死模型室顫和室速的發(fā)生率，并減少室顫時(shí)除顫閾值。當(dāng)富馬酸伊布利特劑量為0.0３mg／kg時(shí)可以延長AH時(shí)間、房室文氏周期長度、心房心室的有效不應(yīng)期、右室單相動作電位的時(shí)間以及校正的QＴ時(shí)間(QTc)。一項(xiàng)研究表明富馬酸伊布利特可以使得右房有效不應(yīng)期從202.2ms延長到268.９ｍs,右房單相動作電位時(shí)間從２4２.1ms延長到３23.6ms,右室有效不應(yīng)期從234．5ｍｓ延長到２83.0ms，右室單相動作電位時(shí)間從2６７．７ms延長到340.2ms,QＴc時(shí)間從４18.2ｍｓ延長到514.6ｍs。與索他洛爾不一樣的是,富馬酸伊布利特在多種心房起搏頻率下均可延長心房不應(yīng)期。臨床研究表明富馬酸伊布利特起效快,在10分鐘內(nèi)迅速靜脈滴注富馬酸伊布利特0.０3mg/kg時(shí)或在8小時(shí)內(nèi)緩慢靜脈滴注0.１mg/kg時(shí),可以使ＱＴｃ時(shí)間延長38%～4３%。ＱTc延長的幅度與富馬酸伊布利特的血漿濃度成正有關(guān)。伊布利特對ＱRS時(shí)間沒有明顯的影響。本藥對心率、血壓及其他血流動力學(xué)指標(biāo)同樣無明顯的影響。富馬酸伊布利特不具有明顯的負(fù)性肌力作用。靜脈滴注本藥后，原有心功能不全者的心輸出量、肺動脈壓以及肺毛細(xì)血管楔嵌壓等均沒有明顯的變化。臨床應(yīng)用成果對富馬酸伊布利特的臨床研究開始于20世紀(jì)9０年代初。在19９1年,DｉＭaｒco采用安慰劑對照的措施，采用富馬酸伊布利特治療了17例持續(xù)房撲和1９例持續(xù)房顫的患者，起始的劑量為0.005mg/kg，在１0分鐘內(nèi)滴完,無效者隔５分鐘后再滴注0．01mg/kg。仍然無效者隔5分鐘后再次滴注富馬酸伊布利特０.02mg/kg。本藥的劑量為0.００5mg/kg時(shí)，有1０％的患者轉(zhuǎn)變?yōu)楦]性節(jié)律，合計(jì)劑量為０.０15mg/ｋg時(shí),50%患者轉(zhuǎn)變?yōu)楦]性節(jié)律，當(dāng)合計(jì)劑量為0.０３5ｍg/kg時(shí)，有90％的患者轉(zhuǎn)變?yōu)楦]性節(jié)律。所有的患者QTc時(shí)間均有不一樣程度的延長。通過這個(gè)試驗(yàn)，可以清晰的體現(xiàn)出富馬酸伊布利特在轉(zhuǎn)復(fù)房顫房撲治療中的有效性［３]。富馬酸伊布利特(IbutiｌideFuｍarａt(yī)e)藥物可以變化心律失常發(fā)作、克制心律失常激發(fā)原因，富馬酸伊布利特具有良好的應(yīng)用前景以及重要的學(xué)術(shù)價(jià)值。試驗(yàn)材料:試驗(yàn)思緒:老式的合成路線大多數(shù)是以甲磺酰苯胺作為起始的原料,在無水三氯化鋁的催化下,與丁二酸酐通過Friedｅl-Ｃｒafts反應(yīng)制得4－氧代-4-(4－甲磺酰胺基苯基）丁酸，4－氧代-４-(4－甲磺酰胺基苯基)丁酸在N,N-二環(huán)己基碳二亞胺和1－羥基苯并三唑的催化下與N-乙基庚胺發(fā)生縮合反應(yīng)得到苯基丁酰胺，通過四氫鋁鋰的還原之后,再與富馬酸發(fā)生成鹽反應(yīng),從而制得了抗心律失常藥物-富馬酸伊布利特，總收率為17.6%。[４]以上所述合成路線為本文基礎(chǔ)，在此基礎(chǔ)上,本文對各步反應(yīng)條件進(jìn)行了優(yōu)化與改善。本文是以苯胺作為起始原料,通過苯胺、甲磺酰氯、甲苯三者反應(yīng)直接制得甲磺酰苯胺，很大程攝氏度的處理了目前國內(nèi)市場上尚無甲磺酰苯胺工業(yè)品供應(yīng)的問題；老式工藝以二硫化碳作為反應(yīng)溶劑,無水AlCl３作為反應(yīng)催化劑來進(jìn)行Fｒiedeｌ-raftｓ反應(yīng)，收率為4０%，而本文則改用二氯甲烷作為反應(yīng)溶劑,并在油浴回流的條件下反應(yīng)２4ｈ,收率可到達(dá)52.7%;老式的化學(xué)工藝大都是采用正庚胺經(jīng)亞磷酸二乙酯保護(hù)后,與溴乙烷進(jìn)行N-烴化反應(yīng)，然后再在酸性條件下發(fā)生水解反應(yīng)除去保護(hù)基來制得溴庚烷。［5]不過,正庚胺目前在國內(nèi)市場上尚無生產(chǎn),并且其進(jìn)口產(chǎn)品的價(jià)格又非常之高。相比之下，本文采用乙胺鹽酸鹽和溴庚烷、氫氧化鈉、無水乙醇直接制得溴庚烷，大大減少了其合成成本，并且使其合成環(huán)節(jié)愈加簡樸與合理。[6］試驗(yàn)措施:甲磺酰苯胺的合成將苯胺(150g,１.61ｍol）加入１0０0ml的三頸瓶內(nèi)，在冰浴條件攪拌下加入甲苯50０ｍl，并且控制反應(yīng)溫度保持在6０攝氏度如下,然后,滴加甲磺酰氯(92.２5g,０．805mｏl）,5分鐘后，溶液變得渾濁并且顏色變得較淺。滴畢后,有大量的白色固體出現(xiàn),此時(shí)攪拌較為困難,在室溫條件下攪拌3小時(shí),并于第二日處理反應(yīng)后的產(chǎn)物，將其過濾，并用水充足洗滌三次，干燥之后，得到白色固體95ｇ(收率為71．４%)。熔點(diǎn)為９2攝氏度-95攝氏度,以熔點(diǎn)與薄層層析(GF254硅膠板,二氯甲烷：甲醇/50:１為展開劑）來控制產(chǎn)品的質(zhì)量。該步反應(yīng)的化學(xué)反應(yīng)式如下圖所示:2.Ｎ-乙基庚胺的合成向１000ml的三口燒瓶中加入乙胺鹽酸鹽(8１.5g,０.5mｏl），無水乙醇200ml,在冰浴攪拌的條件下使溫度降至1０攝氏度如下,分三次加入氫氧化鈉共4０ｇ，加畢之后，出現(xiàn)白色乳狀物并且此時(shí)攪拌困難。攪拌2小時(shí),將其過濾,將濾液轉(zhuǎn)入到另一種潔凈的1000ml三口瓶當(dāng)中，加入溴庚烷(89.5g,０.5mol)，混合液的顏色為淺黃色，在室溫條件下攪拌一周。先在６0攝氏度的條件下減壓蒸去乙醇等低沸點(diǎn)溶劑，（若室內(nèi)溫?cái)z氏度比較低，殘留物為固體物）向剩余物中加入200mL10%的氫氧化鈉溶液溶解，上層為橙黃色的油狀物,下層為水相。[7］用一種１０00ｍl的分液漏斗進(jìn)行分液，保留其有機(jī)相。然后對有機(jī)相進(jìn)行油浴加熱，控制其外溫為140攝氏度,減壓蒸餾，搜集1１6攝氏度時(shí)的餾分（搜集溫?cái)z氏度視當(dāng)時(shí)真空攝氏度而定)２８g。該步反應(yīng)的化學(xué)反應(yīng)式如下圖所示:CH3CＨ２NH2＋CＨ3（ＣＨ2)5CH2ＢrＣ2H５NHC７Ｈ15+HBr3.苯基丁酸的合成在裝有機(jī)械攪拌、冷凝管（連有干燥管)，溫度計(jì)的1000mｌ三口瓶中加入二氯甲烷７50ｍl，在不停攪拌的狀態(tài)下加入無水三氯化鋁270g,冰浴降溫直至0攝氏度,加入丁二酸酐（54g,０.54mol),攪拌３0分鐘后，分兩次加入甲磺酰苯胺（90g,0．５25ｍoｌ),再攪拌30分鐘之后,將冰浴撤去，并在油浴環(huán)境的條件下回流２4小時(shí)，于第二日處理反應(yīng)物，傾去二氯甲烷后,將冰水緩慢地倒入到反應(yīng)瓶中，并在冰浴中攪拌成為灰白色漿狀物,抽濾得到灰白色固體。用水洗兩次（３２5ml*2）,用1０%的碳酸鈉溶液將白色固體溶解,調(diào)整ＰH值到１0得到咖啡色的濾液。抽濾，濾液采用二氯甲烷萃取共兩次（１50*２），保留其水相，用濃鹽酸調(diào)整ＰH值到1得到白色漿狀物,抽濾，用水充足洗滌,得到白色固體。在90攝氏度的真空條件下干燥后,得到75g,收率為5２．7%。熔點(diǎn)為1９8攝氏度－200攝氏度，以熔點(diǎn)來控制產(chǎn)品的質(zhì)量。該步反應(yīng)的化學(xué)反應(yīng)式如下圖所示:4．苯基丁酰胺的合成（1)向已加入苯基丁酸（48g，0.1７7mｏl）的三口瓶中加入四氫呋喃400ml、冰浴攪拌降溫直至５攝氏度。加入１-羥基苯并三唑（23.8g,０.177mol),Ｎ,Ｎ－二環(huán)己基碳二亞胺（DCＣ）６0ｇ,在冰浴條件下攪拌1小時(shí),再加入乙基庚胺（３3ｇ,０.２27mol），冰浴條件下攪拌3０分鐘后，將冰浴撤去,室溫條件下攪拌過夜。于第二日處理反應(yīng)產(chǎn)物,過濾，采用四氫呋喃洗滌濾餅,待濾液至50攝氏度時(shí)濃縮至干，用5０0ml的二氯甲烷溶解濃縮后的產(chǎn)物,依次用5％的鹽酸、5%的碳酸鈉溶液各20０ml，洗滌兩次,水洗兩次,采用無水硫酸鈉干燥。干燥后過濾,并濃縮濾液,采用無水乙醇500mｌ溶解結(jié)晶一次,將所得固體烘干之后,得到白色固體5０g,收率為４7.8％。（2）硅膠柱層析提純將2０0g硅膠直接加入一色譜柱，然后在其中加入５0ｇ苯基丁酰胺固體,用二氯甲烷作為流動相沖注。當(dāng)有樣品流出得時(shí)候，用一錐形瓶接受樣品，薄層層析（ＧF2５４硅膠板,二氯甲烷作為展開劑)分析所接樣品的純攝氏度，出現(xiàn)單一斑點(diǎn)，為所回收樣品。搜集完畢后,濃縮至干,得到油狀物(顏色較柱層析前淺）50g,用乙酸乙酯與石油醚(60攝氏度-90攝氏度）(８0mｌ：80mｌ)溶解,室溫條件下結(jié)晶，過濾,并用石油醚洗滌兩次，抽干，真空干燥（50攝氏度)三小時(shí)。得到灰白色固體22ｇ，測熔點(diǎn)：１03.4攝氏度-10４.5攝氏度。以熔點(diǎn)與薄層層析(GF2５4硅膠板。二氯甲烷作為展開劑）來控制產(chǎn)品的質(zhì)量。[8]該步反應(yīng)的化學(xué)反應(yīng)式如下圖所示：5.伊布利特的合成向冰浴攪拌條件下的盛有160ｍｌ四氫呋喃的100０ml三口瓶中加入四氫鋁鋰5．7g，降溫至0攝氏度，滴加溶有酰胺的四氫呋喃（20g/1６０mｌ)．滴加完畢后，在0攝氏度溫度下攪拌3小時(shí),滴加飽和酒石酸鉀鈉溶液直至沒有氣泡產(chǎn)生，然后再加入等倍量體積的水，溶液呈淺黃色，放置過夜,于第二日處理反應(yīng)產(chǎn)物。過濾得到黃色濾液，用400ml乙酸乙酯萃取，保留其有機(jī)相,并用水洗三次,采用無水硫酸鈉干燥。過濾后，減壓蒸去乙酸乙酯得到油狀物1５g，收率為77．3%。以薄層層析（GF2５4硅膠板，以乙酸乙酯作為展開劑,酰胺斑點(diǎn)在上，伊布利特斑點(diǎn)在下)來控制產(chǎn)品的質(zhì)量。該步反應(yīng)的化學(xué)反應(yīng)式如下圖所示：6．成鹽反應(yīng)將１5g樣品與富馬酸以2.2:1的摩爾比在無水乙醇中發(fā)生成鹽反應(yīng)。溶解，在室溫條件下攪拌一小時(shí),ＴLC控制反應(yīng)完全后，減壓濃縮除去乙醇后,再加入90ml丙酮溶解，采用活性炭脫色,過濾。冷卻至室溫，放入冰箱析晶,在真空干燥后得到白色粉末狀固體10g。再將白色粉末狀固體10g用２00ml丙酮溶解后，緩慢降溫，于室溫靜止放置。在第二日緩慢傾去上層的渾濁液,將緊貼于瓶壁的固體刮下,真空烘干，得到白色塊狀固體2g。測得其熔點(diǎn):１１5