藥物與機(jī)械-電反饋的相互作用：致心律失常作用、重構(gòu)和凋亡

藥物與機(jī)械-電反饋的相互作用：致心律失常作用、重構(gòu)和凋亡PaulusKirchhofGünterBreithardt機(jī)械-電反饋的時(shí)間表：一個(gè)連續(xù)的統(tǒng)一體盡管機(jī)械-電反饋（MEF）一詞最常用于描述短牽張（毫秒或秒）的電生理作用，對于慢性增加的心臟牽張反映出的電生理和致心律失常性改變在臨床中相關(guān)性是更高。長期的壓力超負(fù)荷（如未治療動(dòng)脈高血壓或主動(dòng)脈瓣狹窄）不僅引起適應(yīng)性心臟肥厚，也幾個(gè)同時(shí)發(fā)生的心臟電生理改變：心臟的動(dòng)作電位延長，可能是因?yàn)殡x子電流發(fā)生了變化，細(xì)胞間的偶聯(lián)降低，以及縫隙蛋白重新分布，心肌肥大，或間質(zhì)纖維化。此外，細(xì)胞內(nèi)鈣（Ca2+）處理以適應(yīng)嘗試使對動(dòng)作電位的收縮反應(yīng)最大化。為了達(dá)到對長期增加的牽張的分子適應(yīng)，細(xì)胞可以使胎兒基因程序重新激活。另外，機(jī)械牽張誘發(fā)的致凋亡信號。這個(gè)作用發(fā)生在數(shù)分鐘內(nèi)，提示在急性和慢性形式的機(jī)械-電反饋之間可能存在連續(xù)區(qū)，盡管它們是被不同機(jī)制介導(dǎo)的，從離子通道激活和蛋白調(diào)節(jié)改變到收縮重構(gòu)表現(xiàn)為細(xì)胞肥大和間質(zhì)纖維化（圖1）。圖1時(shí)間依賴不同的細(xì)胞和由機(jī)械-電反饋依賴于機(jī)械壓力時(shí)間過程所引起的結(jié)構(gòu)適應(yīng)性機(jī)制急性牽張-毫秒到秒-激活的牽張激活性通道（SAC；在這本書中貫穿始終在討論這個(gè)課題）。當(dāng)牽張持續(xù)數(shù)秒，調(diào)整的細(xì)胞過程如蛋白質(zhì)的磷酸化和基因表達(dá)發(fā)生改變。這影響蛋白質(zhì)的表達(dá)并且因而影響細(xì)胞的功能。當(dāng)一個(gè)增加的牽張持續(xù)數(shù)秒到數(shù)分鐘，致凋亡的信號途徑就被激活，導(dǎo)致更多的心肌細(xì)胞凋亡。更長時(shí)程的機(jī)械刺激導(dǎo)致其它結(jié)構(gòu)性適應(yīng)過程，細(xì)胞肥大、間質(zhì)纖維以及細(xì)胞的偶聯(lián)下降。牽張激活性通道介導(dǎo)的電生理作用對急性機(jī)械-電反饋的反應(yīng)與對慢性壓力超負(fù)荷的反應(yīng)部分地對立—就是動(dòng)作電位縮短與動(dòng)作電位延長。本文討論心臟對慢性牽張的適應(yīng)性電生理后果。這些改變部分是對增加的心臟工作負(fù)荷的適應(yīng)—?jiǎng)幼麟娢谎娱L導(dǎo)致收縮延長—但可能傾向使心臟對心臟或非心臟藥物產(chǎn)生危險(xiǎn)的致心律失常作用。本文還總結(jié)了如何用藥物預(yù)防和治療這些電生理不良適應(yīng)的觀點(diǎn)。復(fù)極電流下降、結(jié)構(gòu)重構(gòu)和細(xì)胞內(nèi)Ca2+調(diào)控促進(jìn)藥物誘發(fā)的心律失常對于慢性壓力超負(fù)荷的電生理適應(yīng)通過降低外向復(fù)極電流延長了心臟的動(dòng)作電位。細(xì)胞大小增加、局部纖維化，以及縫隙連接的表達(dá)和功能發(fā)生了改變（如連接負(fù)責(zé)細(xì)胞內(nèi)的電流流動(dòng)）降低了細(xì)胞間的接觸。這些改變著重強(qiáng)調(diào)動(dòng)作電位時(shí)程和形態(tài)的區(qū)域性不同，使心臟對一種特殊形式的多形性室性心動(dòng)過速即尖端扭轉(zhuǎn)性室性心動(dòng)過速更加敏感[7-9]。盡管尖端扭轉(zhuǎn)性室性心動(dòng)過速經(jīng)常被認(rèn)為是在遺傳性長QT綜合征患者常見的心律失常，所謂獲得性尖端扭轉(zhuǎn)性室性心動(dòng)過速是罕見的但是延長心臟動(dòng)作電位的心血管或其它藥物令人擔(dān)憂的副作用，通常通過降低延遲整流鉀電流中的快速激活成份IKr，（可能導(dǎo)致致心律失常作用的藥物的最新明細(xì)表見于Arizona大學(xué)健康科學(xué)中心網(wǎng)址：.）遺傳因素與慢性牽張減低復(fù)極儲備由延長動(dòng)作電位的藥物引起的致心律失常作用是一種“患者特異性”作用—也就是，對藥物誘發(fā)的致心律失常作用有一種個(gè)人傾向?；蛞蛩亍?，復(fù)極電流基因編碼的突變或多形性，藥物代謝涉及的蛋白質(zhì)的基因編碼改變，或者性別—可能使個(gè)人傾向于出現(xiàn)致心律失常作用。盡管存在復(fù)極儲備下降、心臟肥厚和纖維化，大多數(shù)患者從未經(jīng)歷過心律失常。由于機(jī)械張力慢性增加導(dǎo)致的適應(yīng)性過程激發(fā)了相似的功能改變—即降低了凈復(fù)極電流。這些基因決定的或適應(yīng)性改變的最終結(jié)果就是所謂的復(fù)極儲備下降。當(dāng)獲得性尖端扭轉(zhuǎn)性室性心動(dòng)過速患者受到鉀通道阻滯劑的挑戰(zhàn)時(shí)，這樣的復(fù)極儲備下降可以臨床評價(jià)為QT間期異常延長。一陣藥物誘發(fā)的尖端扭轉(zhuǎn)性室性心動(dòng)過速的發(fā)作可能被心動(dòng)過緩或低鉀血癥等一過性因素所啟動(dòng)。慢性牽張反應(yīng)引起的結(jié)構(gòu)改變對于壓力增加的慢性適應(yīng)性反應(yīng)也會(huì)產(chǎn)生結(jié)構(gòu)性后果，包括細(xì)胞大小增大，縫隙連接的表達(dá)和功能變化，以及通過間質(zhì)纖維化使細(xì)胞間的偶聯(lián)降低。這些微結(jié)構(gòu)改變加重了激動(dòng)和復(fù)極區(qū)域性差別，這些可以作為傳導(dǎo)的各向異性和心室復(fù)極的區(qū)域性離散度而被測量。復(fù)極異質(zhì)性的增加提高了在易損期對異位搏動(dòng)反應(yīng)的室性心律失常的易感性，而在另一方面，傳導(dǎo)的各向異性能夠引起傳導(dǎo)波中斷和功能性折返。慢性牽張反應(yīng)引起的Ca2+調(diào)控改變在肥厚的心臟中細(xì)胞內(nèi)Ca2+調(diào)控也發(fā)生變化，可能是作為每個(gè)細(xì)胞對慢性增加的工作負(fù)荷的一種反應(yīng)。肥厚的模型經(jīng)常顯示Ca2+一過性增加但舒張期Ca2+正常。在其它翻譯和調(diào)節(jié)機(jī)制中，這個(gè)適應(yīng)性過程導(dǎo)致鈣調(diào)蛋白依賴的蛋白激酶II（CaMKII）的表達(dá)和活動(dòng)增加。這種增加的表達(dá)促進(jìn)了Ca2+向細(xì)胞內(nèi)的內(nèi)流以及Ca2+誘發(fā)的從肌漿網(wǎng)釋放Ca2+，隨后導(dǎo)致觸發(fā)活動(dòng)和后除極。圖2總結(jié)了這些變化。當(dāng)在肥厚的心臟中結(jié)合時(shí)，這些適應(yīng)性改變形成了功能性折返的基質(zhì)，并且可能為室性心動(dòng)過速提供一個(gè)觸發(fā)因素。事實(shí)上，對于長期動(dòng)脈高壓和容量過多反應(yīng)形成的心室過度肥厚，或?qū)π呐K直接表達(dá)的CaMKII反應(yīng)，當(dāng)合并心動(dòng)過緩時(shí)足以激發(fā)多形性室性心動(dòng)過速，與心動(dòng)過緩和引起長QT綜合征突變的SCN5A通道合并相似。有趣的是，直接阻滯CaMKII或通過阻滯Ca2+通道防止CaMKII的激活都足以預(yù)防這樣的心律失常，與CaMKII阻滯劑預(yù)防藥物誘發(fā)尖端扭轉(zhuǎn)性室性心動(dòng)過速的作用相似。這些數(shù)據(jù)可以解釋臨床觀察到的延長動(dòng)作電位藥物奎尼丁與Ca2+通道阻滯劑維拉帕米聯(lián)合應(yīng)用可能降低藥物誘發(fā)的致心律失常作用的發(fā)生率。圖2在去除了心房利鈉肽（ANP）受體鳥苷酸環(huán)化酶A（GC-A）的鼠模型了長期容量和壓力超負(fù)荷的電生理后果和分子機(jī)制。心臟動(dòng)作電位的凈復(fù)極電流減低，反映為心室動(dòng)作電位時(shí)程（APD）延長。心臟肥厚，細(xì)胞大小增加，間質(zhì)纖維增生，牽張信號占優(yōu)勢使左室內(nèi)的區(qū)域性APD的不均勻性增加。局灶性心臟纖維化也構(gòu)成了潛在的折返環(huán)路。這些過程產(chǎn)生了功能性折返（圖的右側(cè)）的基質(zhì)。此外，Ca2+瞬時(shí)幅度增加，以及Ca2+-鈣調(diào)蛋白依賴蛋白激酶II（CaMKII）的表達(dá)水平增加。這些改變是后極和多形性室性心動(dòng)過速（pVT；圖的左側(cè)及下部）發(fā)生的觸發(fā)因素。這種CaMKII依賴的心律失常的觸發(fā)因素與折返功能性基質(zhì)的結(jié)合使得在心動(dòng)過緩時(shí)自發(fā)出現(xiàn)pVT。在這種模型中，藥物阻滯CaMKII抑制室性心律失常。在CaMKII和CaMKIV表達(dá)增加的模型中識別出心律失常的相似機(jī)制。RYR，ryanodine受體；SR，肌漿網(wǎng)；Calm，鈣調(diào)蛋白。牽張誘發(fā)凋亡：不同種類的機(jī)械-電反饋凋亡，或稱程序性細(xì)胞死亡，描述一種特殊形式的首要特征是缺乏炎癥的組織學(xué)“無痕跡”細(xì)胞死亡。凋亡是正常出生以前和出生之后心臟發(fā)育的一部分，但也會(huì)出現(xiàn)在異常的情況下。更特異地，對長期增加的左室壓力（如高血壓性心肌病中）反應(yīng)性凋亡增加。在長期牽張?jiān)黾又?，左室壓力和容量短暫增加可逆性激活致凋亡信號通路，并且通過左室輔助裝置解除慢性壓力超負(fù)荷逆轉(zhuǎn)致凋亡信號通路。對長期-持續(xù)牽張信號，凋亡可能被分裂素-激活的蛋白激酶/外部調(diào)節(jié)的激酶、鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶的激活、或細(xì)胞內(nèi)Ca2+超負(fù)荷（如由心臟Na+-Ca2+交換器的功能下降所激發(fā)）所誘發(fā)。因此，激活凋亡性細(xì)胞死亡不僅是張力和壓力長期增加的后果，也可能由一些細(xì)胞對張力增加之后數(shù)分鐘出現(xiàn)的反應(yīng)所介導(dǎo)。在包括心房顫動(dòng)和致心律失常性右室心肌病等幾種致心律失常性疾病中凋亡增加。凋亡增加的致心律失常作用可能包括細(xì)胞間偶聯(lián)降低和在凋亡細(xì)胞島周圍的微折返環(huán)路的形成。有直接的證據(jù)證實(shí)凋亡的增加有利于心房顫動(dòng)的維持（“馴化”）。如果潛心的研究證實(shí)了其電生理后果，對牽張的反應(yīng)牽張-誘發(fā)的凋亡可能促進(jìn)心律失常的產(chǎn)生基質(zhì)。藥物可以預(yù)防對心臟牽張的急性和慢性適應(yīng)阻滯牽張-激活通道的毒蜘蛛衍生肽能夠防止由急性牽張誘發(fā)的心房顫動(dòng)。長期用維拉帕米治療看起來能預(yù)防藥物誘發(fā)的致心律失常作用，可能是通過防止Ca2+介導(dǎo)的CaMKII激活和隨后抑制藥物誘發(fā)尖端扭轉(zhuǎn)性室性心動(dòng)過速的觸發(fā)因素后除極。相反地，在心衰的實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭泻团R床實(shí)驗(yàn)中長期藥物抑制血管緊張素原-血管緊張素系統(tǒng)能部分地防止對慢性增加的心臟負(fù)荷的適應(yīng)性心臟反應(yīng)。有趣的是，這些抗肥厚作用可能轉(zhuǎn)變?yōu)榭剐穆墒СＷ饔茫貉芫o張素轉(zhuǎn)換酶（ACE）抑制劑部分地防止在心房顫動(dòng)中的結(jié)構(gòu)重構(gòu)，藥物阻滯ACE降低了器質(zhì)性心臟病患者的心房顫動(dòng)的發(fā)生率并且降低了實(shí)驗(yàn)性心力衰竭中的心房纖維化。防止對工作負(fù)荷增加的肥厚性反應(yīng)也可能是理解為什么藥物阻滯腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)—例如血管緊張素受阻滯劑或醛固酮拮抗劑—在臨床試驗(yàn)中預(yù)防猝死。在干擾腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)之外，醛固酮拮抗劑可能預(yù)防低鉀，后者是已知的尖端扭轉(zhuǎn)樣心律失常的觸發(fā)因素。這些假學(xué)需要實(shí)驗(yàn)和臨床證實(shí)。表1總結(jié)了這些作用。表1對慢性牽張的致心律失常反應(yīng)和藥物干預(yù)的治療目標(biāo)因素干預(yù)先天性傾向遺傳傾向性別、長QT綜合征的種類（如引起長QT綜合征的突變不伴明顯表型）藥物代謝改變—基質(zhì)改變復(fù)極儲備降低離子通道表達(dá)和功能下降避免延長動(dòng)作電位的藥物結(jié)構(gòu)重構(gòu)使心肌細(xì)胞凋亡增加，細(xì)胞肥大，間質(zhì)纖維增生，細(xì)胞間偶聯(lián)下降，心臟大小增加抗高血壓藥物（?）ACE抑制劑/血管緊張素受體阻滯劑，醛固酮阻滯劑觸發(fā)因素Ca2+調(diào)控改變L-型Ca2+通道活動(dòng)增加CaMKII活動(dòng)增加，肌漿網(wǎng)釋放Ca2+增加肌漿網(wǎng)的Ca2+負(fù)荷增加從肌漿網(wǎng)泄露的Ca2+增加維拉帕米：抑制CaMKII抑制劑（尚無臨床用藥）；防止心動(dòng)過緩（?）ACE，血管緊張素轉(zhuǎn)換酶；CAMKII，鈣調(diào)蛋白激酶II?？偨Y(jié)：關(guān)鍵信息藥物能夠惡化牽張誘發(fā)的致心律失常作用并且防止與急生或慢性牽張有關(guān)的電生理改變。在心臟受到長時(shí)間的牽張刺激下細(xì)胞內(nèi)的Ca2+調(diào)控改變、復(fù)極儲備降低、誘導(dǎo)心肌細(xì)胞凋亡以及刺激細(xì)胞肥厚增生所有結(jié)合起來構(gòu)成功能性折返的基質(zhì)。此外，Ca2+調(diào)控的改變、特別是細(xì)胞漿內(nèi)的CaMKII活動(dòng)增加，在肥厚的心臟中激發(fā)后除極以及觸發(fā)室性心律失常。這些對長期持續(xù)牽張的適應(yīng)具有適應(yīng)不良的電生理后果，看起來有助于藥物誘發(fā)的致心