妊娠期血小板減少癥

妊娠期血小板減少

正常妊娠血液系統(tǒng)的生理變化情況正常妊娠時血液系統(tǒng)的生理變化特點是血容量的增加和血漿與紅細胞的增加不成比例，發(fā)生血液稀釋現(xiàn)象。血容量的增加從早孕開始，到妊娠中期增加最快，一直到妊娠32-34周達到高峰，此后增加速度緩慢，但維持在一定的高度，直至妊娠足月。分娩結(jié)束后，大量血從子宮進入到體循環(huán)中，以及組織間液的回吸收，血容量明顯回升，分娩72小時后逐漸下降，分娩后6周恢復正常。妊娠期間，血容量增加50％，約1500ml。血漿的增加多于紅細胞的增加，約1000ml，紅細胞約增加500ml。妊娠期的血液稀釋造成相對的低氧血癥，可刺激紅細胞生成素的分泌增加，加速紅細胞的生成，是正常妊娠時紅細胞增加的重要調(diào)節(jié)機制之一。血漿纖維蛋白原比非孕期增加約50％，可達4-6g/L，凝血因子ⅦⅧⅨⅩ也增加。同時，纖維蛋白溶酶原增加，纖溶活性降低，妊娠期處于高凝狀態(tài)。血小板可輕度減少，但其形態(tài)及功能不受影響，與血液稀釋有關。正常妊娠期血小板計數(shù)是否變化存在爭議，一些研究表明妊娠對血小板計數(shù)無明顯影響，也有研究提示，孕晚期血小板計數(shù)輕度降低。從臨床實際來看，任何血小板計數(shù)低于100×109/L的孕婦都需要進行進一步的臨床及實驗室檢查，如果血小板計數(shù)快速降低，血小板計數(shù)在100×109/L～150×109/L之間的孕婦也需要接受進一步的檢查。血小板減少癥是妊娠常見的合并癥，可由多種內(nèi)外科合并癥和妊娠并發(fā)癥引起，不同原因引起的血小板減少，其母兒預后及死亡率相差很大【1】。國外文獻報道妊娠合并血小板減少的總發(fā)生率約7.6％【2】，其中最主要原因是妊娠相關性血小板減少癥【3】，其次為妊娠合并特發(fā)性血小板減少性紫癜，以及妊娠期高血壓疾病，TTP，巨幼紅細胞貧血，再障，脾亢，白血病等。妊娠期血小板減少的原因血小板破壞或消耗血小板在脾中滯留過多骨髓血小板生成障礙血小板消耗或破壞妊娠期血小板減少自身免疫性血小板減少原發(fā)性繼發(fā)性抗磷脂綜合癥系統(tǒng)性紅斑狼瘡以及結(jié)締組織疾病藥物誘發(fā)HIV－關聯(lián)其他病毒感染（如EB病毒）淋巴瘤非免疫性DIC（彌散性血管內(nèi)凝血）子癇前期或HELLP綜合征血栓性血小板減少性紫癜或溶血性尿毒癥綜合征妊娠期急性脂肪肝肝素誘發(fā)血小板減少大血管畸形

脾臟“扣押”脾腫大門靜脈高壓肝臟疾病門靜脈或肝靜脈栓塞骨髓增生紊亂淋巴增生紊亂蓄積性疾?。ㄈ绺曛x病）感染（如熱帶脾腫大或瘧疾）血小板產(chǎn)生障礙骨髓抑制藥物誘發(fā)再生障礙性貧血陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿感染（如細小病毒B19）骨髓浸潤惡性血液病非惡性血液病嚴重的維生素B12或葉酸缺乏妊娠相關性血小板減少癥(pregnancyassociated，thrombocytopenia，PAT)也就是妊娠期血小板減少癥(gestationalthrombocytopenia，GT)，又稱為良性妊娠期血小板減少，指的是妊娠前無血小板減少的病史，妊娠期首次發(fā)現(xiàn)血小板計數(shù)低于正常(<100×109/L)。妊娠期血小板減少癥的特點①抗血小板抗體陰性；②肝腎功能及凝血功能正常；③只發(fā)生于妊娠期間，多于妊娠中晚期發(fā)病，血小板減少的程度輕，國外文獻報道患者的血小板計數(shù)多>80×109/L；④無明顯出血表現(xiàn)及病史；⑤產(chǎn)后血小板于2-12周恢復正常；⑥胎兒及新生兒多不發(fā)生血小板減少及出血。1、PAT的發(fā)病機制目前尚未完全明確；多數(shù)認為是正常妊娠的一種生理現(xiàn)象，無病理原因引起的血小板破壞、血小板生成減少、凝血系統(tǒng)紊亂，凝血因子活性水平無改變，為一過性自限性的生理過程；可能與妊娠期生理性血容量增加、血液稀釋、血液處于高凝狀態(tài)損耗增加、胎盤循環(huán)中血小板的收集和利用增多，導致血小板相對減少等原因有關。Morikawa等報道[4]，雙胎及三胞胎的孕婦在妊娠晚期出現(xiàn)血小板計數(shù)逐漸下降，分娩后迅速上升，其中多胎妊娠的孕婦比單胎的孕婦更容易發(fā)生妊娠期血小板減少癥，從側(cè)面說明妊娠晚期胎盤循環(huán)對血小板收集和利用增多可能是PAT的發(fā)病原因。ITP、HELLP綜合征的發(fā)病機制ITP患者產(chǎn)生抗血小板抗體使血小板數(shù)量下降、血小板生存期縮短、血小板易破壞；HELLP綜合征主要為血管內(nèi)皮細胞損傷后血小板粘附和聚集，從而增加血小板消耗，使血小板減少，同時凝血系統(tǒng)被激活，凝血因子被消耗。2、PAT的診斷PAT的診斷為排除性診斷，排除內(nèi)外科疾病，以及藥物、實驗室誤差引起的假性血小板減少。①妊娠期無血小板減少的病因，妊娠期首次發(fā)現(xiàn)血小板計數(shù)低于正常值水平<100×109/L，多發(fā)生于妊娠中晚期；②抗血小板抗體陰性，肝腎功能及凝血功能正常，免疫全套檢測、抗核抗體、狼瘡全套檢測陰性，骨髓象巨核細胞形態(tài)及數(shù)量無異常；③血小板減少只發(fā)生在妊娠期，分娩后血小板恢復正常；④不引起胎兒及新生兒血小板減少和出血；⑤臨床常無皮膚瘀點、瘀斑、牙齦出血、鼻出血等出血表現(xiàn)。

3、PAT的鑒別診斷3.1妊娠合并特發(fā)性血小板減少性紫癜ITP為自身免疫性疫病，由于機體產(chǎn)生了損害自身血小板的IgG抗體，已經(jīng)證實ITP患者的血小板存活期是正常人血小板存活期的1/4～1/9，同時出現(xiàn)骨髓中巨核細胞數(shù)量增多或正常，多伴有巨核細胞成熟障礙，一般無脾腫大，激素治療有效。目前主要治療措施有糖皮質(zhì)激素、免疫球蛋白、輸血小板及脾切除等。PAT及ITP的鑒別診斷3.2HELLP綜合征HELLP綜合征是子癇前期的嚴重并發(fā)癥，以溶血、肝酶升高、血小板減少為特點，典型表現(xiàn)為乏力、右上腹不適或疼痛。發(fā)病機制為血管痙攣收縮引起血管內(nèi)皮細胞缺血、缺氧，血管內(nèi)皮細胞受損，通透性增加，血管內(nèi)膠體滲透壓下降，血容量減少，血液濃縮，血液粘滯性增加，PGI2/TXA2比值下降，引起血小板聚集和粘附增加，從而使血小板相對消耗增加，血小板減少。3.3其他因素抗磷脂綜合征、妊娠合并貧血、再生障礙性貧血、藥物（肝素、奎寧）或遺傳性血小板減少?？沽字C合征是一組由抗磷脂抗體引起的臨床綜合征的總稱，表現(xiàn)為血栓形成、習慣性流產(chǎn)、血小板減少等?？沽字贵w與血小板內(nèi)膜磷脂結(jié)合，增加單核巨噬細胞系統(tǒng)對血小板的吞噬和破壞，從而引起血小板減少，根據(jù)患者病史、肝功能、抗磷脂抗體、狼瘡全套、免疫全套的檢查可鑒別。4PAT對母嬰的危害PAT預后較好，由于PAT不是由于免疫系統(tǒng)疾病引起，新生兒一般沒有血小板減少的癥狀，不需特殊治療。圍生期母親有血小板減少同時有新生兒血小板減少時，則考慮免疫性血小板減少可能，而新生兒出生后血小板進行性減少，則考慮新生兒敗血癥或新生兒壞死性小腸炎可能。5臨床治療和分娩方式的選擇GT患者多無需特殊處理；多數(shù)文獻將血小板小于50×109/L作為剖宮產(chǎn)以及內(nèi)科處理的指標之一；大多數(shù)GT孕婦血小板減少在產(chǎn)后可以自行恢復，不需要輸入血小板，當血小板小于20×109/L，以及有出血傾向的患者可在分娩當天短時間內(nèi)輸注血小板10～20u。妊娠特發(fā)性血小板減少性紫癜特發(fā)性血小板減少性紫癜（idiopathicthrombocytopenicpurpura，ITP）是一組因血小板免疫性破壞，導致外周血中血小板減少的出血性疾病。以廣泛皮膚粘膜及內(nèi)臟出血、血小板減少、骨髓巨核細胞發(fā)育成熟障礙、血小板生存時間縮短及抗血小板自身抗體出現(xiàn)為特征。發(fā)病率成人38/100萬，急性型多見于兒童，慢性型好發(fā)于40歲以下的女性，男女比例為1：4。病因與發(fā)病機制1感染①約80％急性ITP患者在發(fā)病前2周有上呼吸道感染史；②慢性ITP患者因感染而病情加重；③抗病毒抗體滴度及IC水平與血小板計數(shù)及生存時間的長短呈負相關。2免疫因素①正常血小板輸入ITP患者體內(nèi)生存時間明顯縮短（12-24小時），ITP患者血小板在正常血清或血漿中存活時間正常；②80％以上的ITP患者可檢測到血小板相關抗體（PAIg），多為IgG；③糖皮質(zhì)激素、血漿置換及靜注丙種球蛋白等治療有效。感染免疫監(jiān)視系統(tǒng)紊亂自身抗體血小板糖蛋白結(jié)合成抗原PAIg抗體血小板破壞病毒抗原與PAIg結(jié)合形成ICIC與血小板膜上Fc受體結(jié)合血小板構(gòu)型變化單核巨噬細胞系統(tǒng)清除固定于血小板表面的IC吸附補體補體溶解反應3肝脾的作用①脾是ITP患者PAIg的產(chǎn)生部位；②與PAIg或IC結(jié)合的血小板，通過脾臟時在脾竇中被扣留，增加了血小板在脾的滯留時間及被單核-巨噬細胞系統(tǒng)清除的可能。肝在血小板破壞中有類似脾的作用4遺傳因素HLA-DRW9及HLA-DQW3陽性與ITP密切相關5其他因素可能與雌激素有關，有抑制血小板生成和增強單核-巨噬細胞系統(tǒng)對與抗體結(jié)合的血小板的吞噬作用。臨床表現(xiàn)一、急性型㈠起病方式80％以上在發(fā)病前1～2周有上呼吸道感染史，特別是病毒感染史。㈡出血1.皮膚、粘膜出血2.內(nèi)臟出血3.其他二、慢性型㈠起病方式一般無前驅(qū)癥狀，有相當數(shù)量的患者無癥狀，多在常規(guī)體檢時發(fā)現(xiàn)。㈡出血傾向多數(shù)較輕而局限，反復發(fā)生。嚴重內(nèi)臟出血少見，月經(jīng)過多的常見。㈢其他長期月經(jīng)過多可引起失血性貧血，病程超過半年者，可由輕度脾大。實驗室檢查一、血小板①急性型血小板多在20×109/L以下，慢性型常在50×109/L左右；②血小板平均體積偏大，易見大型血小板；③出血時間延長，血塊收縮不良；④血小板的功能一般正常。二、骨髓象①急性型骨髓巨核細胞數(shù)量正?；蜉p度增高，慢性型巨核細胞數(shù)量顯著增加；②急性型巨核細胞發(fā)育成熟障礙明顯；③有血小板形成的巨核細胞顯著減少（＜30％）；④紅系及粒、單核系正常。三、血小板相關抗體（PAIg）及血小板相關補體（PAC3）80％以上的ITP患者PAIg及PAC3陽性，主要抗體成分為IgG四、血小板生存時間90％以上的患者血小板生存時間明顯縮短。五、可由不同程度的正常細胞或小細胞低色素性貧血診斷GITP臨床診斷有3種途徑：⑴原有ITP病史；⑵妊娠期偶然發(fā)現(xiàn)血小板減少；⑶妊娠期突發(fā)出血癥狀。一、診斷要點①出血累及皮膚、粘膜及內(nèi)臟；②多次檢查血小板計數(shù)減少；③脾不大或輕度腫大；④骨髓巨核細胞增多或正常，伴有成熟障礙；⑤具備下列五項中任何一項：a.潑尼松治療有效b.脾切除治療有效c.PAIg陽性d.PAC3陽性e.血小板生存時間縮短。鑒別診斷1.營養(yǎng)性貧血妊娠期因胎兒發(fā)育需要，可能出現(xiàn)葉酸及維生素B12缺乏，導致巨幼細胞性貧血。因葉酸及維生素B12缺乏本身可引起血小板減少，故補充葉酸及維生素B12后血小板可恢復者不能診為GITP；2.新發(fā)GITP與GT根據(jù)血小板減少出現(xiàn)的孕周，血小板降低的程度及是否隨孕周的增加呈進行性降低與GT相鑒別。GITP發(fā)病多早于28周，血小板多小于50×109/L，且多數(shù)隨孕周增加進行性降低。骨穿發(fā)現(xiàn)巨核細胞增多伴成熟障礙，但孕婦多半不愿意接受骨穿，如單為診斷行此項檢查，其必要性有待商榷。3.其它血小板減少性疾病了解既往有無血小板減少及出血史，除外其它因素引起的血小板減少，如：妊娠期高血壓疾病相關的血小板減少（GestationalHypertensionassociatedThrombocytopenia,GHT）、HELLP綜合征、SLE、抗磷脂綜合征（APS)、TTP、及DIC等。

治療美國血液病協(xié)會[5]2003年發(fā)布的規(guī)范指出，糖皮質(zhì)激素在妊娠后期為治療GITP的首選藥，同時可配合靜脈丙種球蛋白輸注。孕期ITP治療指征：母體血小板<20×109/L；孕中晚期血小板10～30×109/L；血小板10～30×109/L伴出血傾向。一、一般治療注意休息，血小板低于20×109/L者，應嚴格臥床，避免外傷。二、糖皮質(zhì)激素為治療首選藥，有效率為80％。（一）作用機制①減少PAIg生成及減輕抗原抗體反應；②抑制單核-巨噬細胞系統(tǒng)對血小板的破壞；③改善毛細血管通透性；④刺激骨髓造血及血小板向外周血的釋放。（二）劑量與用法常用潑尼松1mg/Kg.d，每天3次，病情嚴重者用等量地塞米松或甲潑尼龍靜脈滴注，好轉(zhuǎn)后改口服。待血小板升至正常或接近正常后，逐步減量（每周減5mg），最后以5～10mg/d維持治療，持續(xù)3～6個月。

何種情況下需行糖皮質(zhì)激素治療，國內(nèi)外學者意見不一致，國外多認為GITP患者如無出血傾向，血小板計數(shù)＞30×109/L者，可不予治療。國內(nèi)多數(shù)認為[6]此標準為＞50×109/L。使用糖皮質(zhì)激素有以下缺點：①可升高血糖，誘發(fā)妊娠期糖尿病；糖皮質(zhì)激素促進糖異生，升高血糖。有胰島素抵抗作用，降低肌肉及脂肪組織細胞對胰島素的反應性，使外周組織對葡萄糖的利用減少，促使血糖升高。②血壓升高，引起子癇前期；糖皮質(zhì)激素能增強血管平滑肌對兒茶酚胺的敏感性，提高血管的張力。③傷口愈合推遲；糖皮質(zhì)激素促進蛋白質(zhì)分解增強，合成減少。④感染機率加大；⑤不能母乳喂養(yǎng)。三、靜脈滴注丙種球蛋白通過封閉單核巨噬細胞的Fc受體，抑制抗體產(chǎn)生與血小板結(jié)合，減少或避免血小板被吞噬。常用劑量0.4g/Kg.d，2～5天為一療程。75％患者血小板可上升，50％可達到正常水平，但停藥可有反跳。四、輸注血小板輸血小板效果是暫時的，且易產(chǎn)生抗血小板抗體，適用于：①血小板低于20×109/L者；②出血嚴重、廣泛者；③疑有或已發(fā)生顱內(nèi)出血者；④需急診剖宮產(chǎn)者。成人按10～20單位/次給予，根據(jù)病情可重復使用，從200ml循環(huán)血中單采所得的血小板為1u濃縮血小板懸液。一個治療量機采血小板（相當于10u濃縮血小板懸液）可升高血小板30～60×109/L[7]，但ITP患者體內(nèi)血小板只能存活48～238min（正常8～12d），輸入的血小板迅速被體內(nèi)的抗體破壞，故可在術前1h內(nèi)輸注1～3個治療量機采血小板。

五、其它治療對于難治性ITP，特別是孕前及孕早期血小板<10×109/L，對激素及丙種球蛋白效果不佳者，目前有些文獻主張孕期行脾切除術，術后50％～80％患者病情可緩解，