阿美寧說(shuō)明書(shū)

阿戈美拉汀片闡明書(shū)請(qǐng)仔細(xì)閱讀闡明書(shū)并在醫(yī)師指導(dǎo)下使用警示語(yǔ)自殺傾向和抗抑郁藥物對(duì)抑郁癥（MDD）和其他精神障礙的短期臨床試驗(yàn)成果顯示，與安慰劑相比，抗抑郁藥物增長(zhǎng)了小朋友、青少年和青年（＜24歲）患者自殺觀念和實(shí)行自殺行為（自殺傾向）的風(fēng)險(xiǎn)。任何人假如考慮將本品或其他抗抑郁藥物用于小朋友、青少年或青年（＜24歲），都必須權(quán)衡臨床需求和風(fēng)險(xiǎn)。短期臨床試驗(yàn)沒(méi)有顯示出，與安慰劑相比年齡不小于24歲的成年人使用抗抑郁藥物會(huì)增長(zhǎng)自殺傾向的風(fēng)險(xiǎn)；在年齡65歲及以上的成年人中，使用抗抑郁藥物使自殺傾向的風(fēng)險(xiǎn)有所減少。抑郁和某些精神障礙自身與自殺風(fēng)險(xiǎn)的增長(zhǎng)有關(guān)，必須親密觀測(cè)和合理監(jiān)測(cè)所有年齡患者使用抗抑郁藥物治療開(kāi)始后的臨床癥狀的惡化、自殺傾向、行為的異常變化。應(yīng)提議家眷和看護(hù)者必須親密觀測(cè)并與醫(yī)生進(jìn)行溝通。本品未被同意用于小朋友患者（見(jiàn)【注意事項(xiàng)】和【小朋友用藥】）。乙肝病毒攜帶者/患者、丙肝病毒攜帶者/患者、肝功能損害患者或轉(zhuǎn)氨酶升高超過(guò)正常上限者禁用（參見(jiàn)【使用方法用量】和【注意事項(xiàng)】）?！舅幬锩Q】通用名稱：阿戈美拉汀片英文名稱：Agomelatine

Tablets漢語(yǔ)拼音：Agemeilating

Pian【成分】本品重要成分為阿戈美拉汀?；瘜W(xué)名稱：N-[2-（7-甲氧基-1-萘基）乙基]乙酰胺?；瘜W(xué)構(gòu)造式：分子式：C15H17NO2分子量：243.3【性狀】本品為薄膜衣片，除去包衣后顯白色或類白色?！具m應(yīng)癥】治療成人抑郁癥。本品合用于成人?！疽?guī)格】

25

mg?！臼褂梅椒ㄓ昧俊拷o藥劑量推薦劑量為25

mg，每日一次，睡前口服。假如治療兩周后癥狀沒(méi)有改善，可增長(zhǎng)劑量至50

mg每日一次，即每次兩片，睡前服用。增長(zhǎng)劑量前需權(quán)衡這也許會(huì)導(dǎo)致轉(zhuǎn)氨酶升高的風(fēng)險(xiǎn)增大。應(yīng)結(jié)合個(gè)體化的患者獲益/風(fēng)險(xiǎn)以決定與否增長(zhǎng)劑量到50

mg，并嚴(yán)格監(jiān)測(cè)肝功能。所有患者均應(yīng)在起始治療時(shí)檢查肝功能并在治療3周、6周（急性期治療結(jié)束時(shí)）、12周和24周（維持治療結(jié)束時(shí)）定期復(fù)查。此后可根據(jù)臨床需要進(jìn)行檢查（參見(jiàn)【注意事項(xiàng)】）。當(dāng)劑量增長(zhǎng)時(shí)，應(yīng)按照與起始治療相似的頻率再次進(jìn)行肝功能檢查。治療周期抑郁癥患者應(yīng)予以足夠的治療周期（至少6個(gè)月），以保證癥狀完全消失。停藥停藥時(shí)不需逐漸遞減劑量。給藥措施口服。本品可與食物同服或空腹服用。特殊人群腎功能損害：在嚴(yán)重腎功能損害患者中未觀測(cè)到阿戈美拉汀藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)的對(duì)應(yīng)變化。在伴有中/重度腎功能損害的抑郁癥患者中，阿戈美拉汀的臨床使用資料有限，因此，這些患者處方阿戈美拉汀時(shí)需謹(jǐn)慎。肝功能損害：本品禁用于乙肝病毒攜帶者/患者、丙肝病毒攜帶者/患者、肝功能損害患者（參見(jiàn)【禁忌】【注意事項(xiàng)】和【藥代動(dòng)力學(xué)】）?！静涣挤磻?yīng)】總體安全信息在臨床試驗(yàn)中，超過(guò)7,900例抑郁癥患者接受了阿戈美拉汀的治療。不良反應(yīng)一般為輕-中度，多發(fā)生在治療開(kāi)始的2周內(nèi)。最常見(jiàn)不良反應(yīng)為惡心和頭暈。上述不良反應(yīng)多為一過(guò)性，并且不會(huì)導(dǎo)致治療中斷。不良反應(yīng)列表按如下原則列舉不良反應(yīng)：非常常見(jiàn)（≥1/10）；常見(jiàn)（≥1/100至<1/10）；不常見(jiàn)（≥1/1,000至<1/100）；罕見(jiàn)（≥1/10,000至<1/1,000）；極其罕見(jiàn)（<1/10,000）；未知（從既有資料中很難估計(jì)）。發(fā)生率未經(jīng)安慰劑校正。*對(duì)于自發(fā)匯報(bào)監(jiān)測(cè)到的不良事件，運(yùn)用臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)估算了其發(fā)生頻率。（1）少數(shù)幾例存在肝臟危險(xiǎn)原因的患者匯報(bào)了死亡或肝移植。疑似不良反應(yīng)的匯報(bào)：服用本藥后，如發(fā)生本闡明書(shū)之外的任何不良事件和/或不良反應(yīng)，請(qǐng)征詢醫(yī)生?！窘伞繉?duì)活性成分或任何輔料過(guò)敏的患者禁用。乙肝病毒攜帶者/患者、丙肝病毒攜帶者/患者、肝功能損害患者或轉(zhuǎn)氨酶升高超過(guò)正常上限者禁用（參見(jiàn)【使用方法用量】和【注意事項(xiàng)】）。本品嚴(yán)禁與強(qiáng)效CYP1A2克制劑（如氟伏沙明，環(huán)丙沙星）合用（參見(jiàn)【藥物互相作用】）?！咀⒁馐马?xiàng)】肝功能的監(jiān)測(cè)：在上市后使用中報(bào)道了肝損傷病例，包括肝功能衰竭（少數(shù)幾例存在肝臟危險(xiǎn)原因的患者匯報(bào)了死亡或肝移植）、肝酶高于正常上限值的10倍、肝炎和黃疸（參見(jiàn)【不良反應(yīng)】）。多見(jiàn)于治療開(kāi)始的頭幾種月。肝損害的模式重要是肝細(xì)胞的損傷。在停用本品后，這些患者的血清轉(zhuǎn)氨酶水平一般會(huì)恢復(fù)正常。所有患者在治療開(kāi)始時(shí)都應(yīng)檢查肝功能并在治療3周、6周（急性期治療結(jié)束時(shí)）、12周和24周（維持治療結(jié)束時(shí)）定期復(fù)查，此后可根據(jù)臨床需要進(jìn)行檢查。增長(zhǎng)劑量時(shí)，應(yīng)按照與起始治療相似的頻率再次進(jìn)行肝功能檢查（參見(jiàn)【使用方法用量】）。對(duì)于血清轉(zhuǎn)氨酶升高的患者，應(yīng)在48小時(shí)內(nèi)反復(fù)檢查其肝功能。假如患者血清轉(zhuǎn)氨酶升高超過(guò)了正常上限值，應(yīng)停止治療并定期進(jìn)行肝功能檢查直至血清轉(zhuǎn)氨酶恢復(fù)正常。假如出現(xiàn)任何提醒有肝損傷的癥狀或體征（如尿色深、大便顏色淺，皮膚/鞏膜黃染，右上腹痛以及新近出現(xiàn)的持續(xù)性的原因不明的疲乏）時(shí)，應(yīng)立即停用阿戈美拉汀。有肝損傷危險(xiǎn)原因的患者應(yīng)慎用本品，如肥胖/超重/非酒精性脂肪肝、糖尿病、過(guò)量飲酒、或正在服用也許引起肝損害的藥物等。小朋友和青少年患者用藥：阿戈美拉汀在18歲如下抑郁患者的療效和安全性尚未建立，因此不推薦本品用于18歲如下抑郁癥患者的治療。在小朋友和青少年進(jìn)行的臨床試驗(yàn)中，與安慰劑組相比，接受其他抗抑郁藥治療者出現(xiàn)自殺有關(guān)行為（自殺企圖和自殺念頭）、敵意（重要體現(xiàn)為襲擊、對(duì)立行為和易怒）的發(fā)生率更高（參見(jiàn)【小朋友用藥】）。老年用藥：阿戈美拉汀在≥75歲患者中的療效尚未建立。因此，該年齡組患者不應(yīng)使用阿戈美拉?。ㄒ?jiàn)【老年用藥】和【臨床試驗(yàn)】）。伴有癡呆的老年患者用藥：本品用于治療伴有癡呆的老年抑郁癥患者的療效和安全性尚未得到證明，因此本品不應(yīng)用于治療伴有癡呆的老年抑郁癥患者。雙相情感障礙/躁狂/輕躁狂：阿戈美拉汀應(yīng)慎用于有雙相情感障礙、躁狂或輕躁狂發(fā)作史的患者。當(dāng)患者出現(xiàn)了躁狂癥狀時(shí)，應(yīng)當(dāng)停止使用本品（參見(jiàn)【不良反應(yīng)】）。自殺/自殺念頭：抑郁癥自身會(huì)導(dǎo)致自殺念頭、自傷和自殺行為（自殺有關(guān)事件）的風(fēng)險(xiǎn)增長(zhǎng)。這種風(fēng)險(xiǎn)持續(xù)存在直至患者明顯緩和。由于治療最初幾周或更長(zhǎng)的時(shí)間內(nèi)也許都沒(méi)有改善，此時(shí)應(yīng)對(duì)患者進(jìn)行親密監(jiān)測(cè)直至癥狀緩和。一般的臨床經(jīng)驗(yàn)是在患者康復(fù)期初期自殺風(fēng)險(xiǎn)會(huì)有所升高。發(fā)生過(guò)自殺有關(guān)事件的患者或在治療前即有嚴(yán)重自殺意念的患者是出現(xiàn)自殺念頭或企圖的高風(fēng)險(xiǎn)人群，治療期間應(yīng)親密監(jiān)測(cè)。一項(xiàng)針對(duì)成人患者精神疾病的安慰劑對(duì)照的抗抑郁藥臨床研究的薈萃分析成果顯示，與安慰劑相比，25歲如下患者在接受抗抑郁藥治療后自殺行為的風(fēng)險(xiǎn)增高。治療過(guò)程中，尤其是在治療初期及變化劑量后應(yīng)對(duì)患者進(jìn)行嚴(yán)密觀測(cè)，尤其是自殺風(fēng)險(xiǎn)高的患者。應(yīng)當(dāng)告誡患者（以及患者的看護(hù)人），假如患者出現(xiàn)任何癥狀惡化、自殺行為或念頭，以及行為的異常變化，應(yīng)當(dāng)立即尋求醫(yī)療協(xié)助和指導(dǎo)。與CYP1A2克制劑聯(lián)合使用（參見(jiàn)【禁忌】和【藥物互相作用】）本品與中度CYP1A2克制劑（如：普萘洛爾、格帕沙星、依諾沙星）聯(lián)用時(shí)會(huì)增長(zhǎng)阿戈美拉汀的暴露量，處方時(shí)需謹(jǐn)慎。乳糖耐受不良患者：本品具有乳糖。有罕見(jiàn)的遺傳性半乳糖不耐受、Lapp乳糖酶缺乏或葡葡糖半乳糖吸取不良的患者不應(yīng)使用本品。對(duì)駕駛和機(jī)械操作能力的影響：沒(méi)有進(jìn)行本品對(duì)駕駛和機(jī)械操作能力影響的研究。但考慮到頭暈和嗜睡是阿戈美拉汀常見(jiàn)的不良反應(yīng)，患者應(yīng)注意對(duì)駕駛和操作機(jī)械能力的也許影響?！驹袐D及哺乳期婦女用藥】生育能力對(duì)大鼠和家兔進(jìn)行的生殖研究顯示阿戈美拉汀對(duì)生育能力沒(méi)有影響（參見(jiàn)【藥理毒理】）。妊娠阿戈美拉汀在妊娠婦女中的使用，尚無(wú)臨床數(shù)據(jù)或數(shù)據(jù)有限（不不小于300例）。動(dòng)物研究未發(fā)現(xiàn)對(duì)妊娠，胚胎/胎兒發(fā)育，分娩或產(chǎn)后發(fā)育有直接或間接的損害（參見(jiàn)【藥理毒理】）。作為防止措施，妊娠期婦女應(yīng)防止使用阿戈美拉汀。哺乳目前尚不清晰阿戈美拉汀/代謝產(chǎn)物與否分泌入人類乳汁中。既有動(dòng)物藥效學(xué)/毒理學(xué)數(shù)據(jù)已證明阿戈美拉汀/代謝產(chǎn)物可分泌至大鼠的乳汁中（參見(jiàn)【藥理毒理】）。不能排除對(duì)新生兒/嬰兒的風(fēng)險(xiǎn)。必須考慮哺乳帶給嬰兒的獲益和治療帶給女性患者的獲益后，再?zèng)Q定究竟是停止哺乳還是中斷/放棄本品治療?！拘∨笥延盟帯?8歲如下小朋友使用本品的安全性和有效性尚未建立，沒(méi)有有關(guān)數(shù)據(jù)（參見(jiàn)【注意事項(xiàng)】）?！纠夏暧盟帯堪⒏昝览。?5-50mg/日）在老年抑郁癥患者（＜75歲）中的有效性和安全性已經(jīng)建立。在≥75歲患者中的療效尚無(wú)記載。因此，該年齡組患者不應(yīng)使用阿戈美拉?。ㄒ?jiàn)【注意事項(xiàng)】和【臨床試驗(yàn)】）。不需要針對(duì)年齡調(diào)整劑量（參見(jiàn)【藥代動(dòng)力學(xué)】）?！舅幬锘ハ嘧饔谩恳苍S影響阿戈美拉汀的藥物互相作用：阿戈美拉汀重要經(jīng)細(xì)胞色素P450

1A2（CYP1A2）（90%）和CYP2C9/19（10%）代謝。與這些酶有互相作用的藥物也許會(huì)減少或提高阿戈美拉汀的生物運(yùn)用度。氟伏沙明是強(qiáng)效CYP1A2和中度CYP2C9克制劑，可明顯克制阿戈美拉汀的代謝，使阿戈美拉汀的暴露量增高60倍（范圍12~412）。因此，本品嚴(yán)禁與強(qiáng)效CYP1A2克制劑（如：氟伏沙明、環(huán)丙沙星）聯(lián)合使用。本品與雌激素（中度CYP1A2克制劑）合用時(shí)，阿戈美拉汀的暴露量會(huì)增高數(shù)倍。盡管800名同步使用雌激素的患者均未顯示出特異的安全性問(wèn)題，在獲得深入臨床經(jīng)驗(yàn)前，同步處方阿戈美拉汀和中度CYP1A2克制劑（如：普奈洛爾、格帕沙星、依諾沙星）時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎（參見(jiàn)【注意事項(xiàng)】）。利福平是所有參與阿戈美拉汀代謝的三種細(xì)胞色素的誘導(dǎo)劑，會(huì)減少阿戈美拉汀的生物運(yùn)用度。吸煙可誘導(dǎo)CYP1A2，會(huì)減少阿戈美拉汀的生物運(yùn)用度，尤其是重度吸煙者（＞15支/天）（參見(jiàn)【藥代動(dòng)力學(xué)】）。阿戈美拉汀對(duì)其他藥物的潛在影響：體內(nèi)研究，阿戈美拉汀對(duì)CYP450同工酶沒(méi)有誘導(dǎo)作用。阿戈美拉汀對(duì)CYP1A2酶（體內(nèi)）和其他CYP450（體外）沒(méi)有克制作用。因此，阿戈美拉汀不會(huì)變化經(jīng)CYP450代謝的藥物的暴露量。與高血漿蛋白結(jié)合率藥物之間的互相作用：阿戈美拉汀對(duì)高血漿蛋白結(jié)合率藥物的游離藥物濃度沒(méi)有影響，反之亦然。其他藥物：在I期臨床試驗(yàn)中，未發(fā)現(xiàn)阿戈美拉汀在目的人群中與其他也許聯(lián)合使用的藥物有藥動(dòng)或藥效方面互相作用的證據(jù)，這些藥物包括：苯二氮卓類藥，鋰鹽，帕羅西汀，氟康唑和茶堿。酒精：本品不可與酒精同步使用。電抽搐治療（ECT）：尚無(wú)ECT和阿戈美拉汀同步使用的治療經(jīng)驗(yàn)。動(dòng)物試驗(yàn)中也未顯示阿戈美拉汀有致驚厥特性（參見(jiàn)【藥理毒理】）。因此認(rèn)為同步使用阿戈美拉汀和電抽搐治療不會(huì)加強(qiáng)效果。小朋友和青少年：僅對(duì)成人進(jìn)行了藥物互相作用的研究。【藥物過(guò)量】癥狀服用阿戈美拉汀過(guò)量的經(jīng)驗(yàn)有限。過(guò)量服用本品匯報(bào)有上腹疼痛、嗜睡、疲勞、激越、焦急、緊張、頭暈、紫紺和不適。曾有人服用了2450

mg的阿戈美拉汀，后其自行恢復(fù)，未見(jiàn)心血管和生物學(xué)異常。治療尚無(wú)阿戈美拉汀的特效解毒劑。阿戈美拉汀過(guò)量的處理應(yīng)當(dāng)包括對(duì)癥治療和常規(guī)監(jiān)測(cè)。提議在專業(yè)機(jī)構(gòu)進(jìn)行醫(yī)療隨訪?！舅幚矶纠怼克幚碜饔茫核幬镏委煼诸悾壕衽d奮劑，其他抗抑郁藥，ATC-碼：N06AX22阿戈美拉汀是褪黑素受體激動(dòng)劑（MT1和MT2受體）和5-HT2C受體拮抗劑。動(dòng)物研究成果顯示，阿戈美拉汀能校正晝夜節(jié)律紊亂動(dòng)物模型的晝夜節(jié)律，使節(jié)律得以重建。阿戈美拉汀在多種抑郁癥動(dòng)物模型中顯示出抗抑郁作用。阿戈美拉汀能特異性地增長(zhǎng)前額皮質(zhì)去甲腎上腺素和多巴胺的釋放，而對(duì)細(xì)胞外五羥色胺水平?jīng)]有影響。受體結(jié)合試驗(yàn)成果顯示，阿戈美拉汀對(duì)單胺再攝取無(wú)明顯影響，對(duì)α、β腎上腺素受體、組胺受體、膽堿受體、多巴胺受體以及苯二氮卓類受體無(wú)明顯親和力。人體研究中，阿戈美拉汀對(duì)睡眠具有正向的時(shí)相調(diào)整作用，誘導(dǎo)睡眠時(shí)相提前，減少體溫，引起類褪黑素作用。毒理研究：遺傳毒性阿戈美拉汀Ames試驗(yàn)、小鼠淋巴瘤細(xì)胞基因突變?cè)囼?yàn)、人外周血淋巴細(xì)胞遺傳學(xué)試驗(yàn)、程序外DNA合成（UDS）試驗(yàn)、微核試驗(yàn)成果均為陰性。生殖毒性阿戈美拉汀在經(jīng)口給藥劑量低于240mg/kg時(shí)對(duì)雌性和雄性大鼠的生育力未見(jiàn)影響（NOAEL），在此劑量下動(dòng)物暴露量比人用劑量25

mg時(shí)暴露量高300倍。胚胎胎仔發(fā)育毒性試驗(yàn)中，大鼠中阿戈美拉汀劑量高至640mg/kg時(shí)未見(jiàn)胚胎毒性和致畸性；家兔劑量高至450mg/kg時(shí)未見(jiàn)胚胎毒性和致畸性；上述劑量母體暴露量大概分別是人用劑量25mg時(shí)暴露量的720和300倍。大鼠圍產(chǎn)期毒性試驗(yàn)中，在母體暴露量為人用劑量25

mg時(shí)暴露量的280倍時(shí)，未見(jiàn)明顯異常。未見(jiàn)阿戈美拉汀對(duì)幼年動(dòng)物的行為體現(xiàn)，視覺(jué)和生殖功能的影響。觀測(cè)到與藥理作用有關(guān)的輕度非劑量依賴型體重下降，同步觀測(cè)到對(duì)雄性生殖道有微小影響，但對(duì)生殖能力沒(méi)有損害。致癌性大鼠與小鼠分別經(jīng)口予以本品40、120、360

mg/kg或125、500、

mg/kg，持續(xù)104周，按暴露量計(jì)算分別相稱于人用劑量25

mg時(shí)暴露量的7.5、22、110倍或5、10、47.5倍。大鼠中，劑量≥120

mg/kg的雄性動(dòng)物肝腺瘤發(fā)生率增長(zhǎng)，360

mg/kg劑量組雄性動(dòng)物肝癌發(fā)生率增長(zhǎng)；小鼠中，500、

mg/kg劑量組肝腺瘤發(fā)生率增長(zhǎng)，

mg/kg劑量下雌雄動(dòng)物的肝癌的發(fā)生率增長(zhǎng)?！舅幋鷦?dòng)力學(xué)】吸取和生物運(yùn)用度：阿戈美拉汀口服后吸取迅速且良好（≥80%）。絕對(duì)生物運(yùn)用度低（口服治療劑量<5%），個(gè)體間差異較大。與男性個(gè)體相比，女性的生物運(yùn)用度較高。口服避孕藥會(huì)增長(zhǎng)藥物的生物運(yùn)用度，而吸煙會(huì)使生物運(yùn)用度減少。服藥后1~2小時(shí)內(nèi)到達(dá)血漿峰濃度。在治療劑量范圍內(nèi)，阿戈美拉汀的系統(tǒng)暴露隨劑量升高而成比例地增長(zhǎng)。高劑量時(shí)，首過(guò)效應(yīng)到達(dá)飽和。進(jìn)食（原則飲食或高脂飲食）不影響阿戈美拉汀的生物運(yùn)用度或吸取率。高脂飲食會(huì)增長(zhǎng)個(gè)體差異。分布：穩(wěn)態(tài)分布容積約為35L，血漿蛋白結(jié)合率為95%，與藥物血漿濃度無(wú)關(guān)，不受個(gè)體年齡或者腎臟功能的影響。但肝功能損害患者游離藥物濃度可升高一倍。生物轉(zhuǎn)化：阿戈美拉汀口服后重要經(jīng)肝臟CYP1A2同工酶迅速代謝，CYP2C9和CYP2C19同工酶也參與阿戈美拉汀的代謝，但作用較小。重要代謝產(chǎn)物羥化阿戈美拉汀和去甲基阿戈美拉汀均無(wú)活性且在體內(nèi)迅速結(jié)合，并經(jīng)尿液排出。消除：阿戈美拉汀消除速率快，平均的血漿消除半衰期為1~2小時(shí)，清除率較高（約為1100

mL/min），重要以代謝產(chǎn)物的形式經(jīng)尿液排泄（80%），其中原