艾拉莫德治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎-機(jī)理及臨床研究

艾拉莫德臨床研究艾拉莫德治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎—機(jī)理及臨床研究匯報(bào)內(nèi)容Ⅱ期臨床試驗(yàn)（隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照）

-有效性、安全性分析Ⅲ期臨床試驗(yàn)（隨機(jī)、雙盲、甲氨蝶呤對(duì)照）

-有效性、安全性分析231艾拉莫德作用機(jī)理匯報(bào)內(nèi)容Ⅱ期臨床試驗(yàn)（隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照）

-有效性、安全性分析Ⅲ期臨床試驗(yàn)（隨機(jī)、雙盲、甲氨蝶呤對(duì)照）

-有效性、安全性分析231艾拉莫德作用機(jī)理艾拉莫德結(jié)構(gòu)式艾拉莫德--小分子的抗風(fēng)濕新藥通用名：艾拉莫德片分子式：C17H14N2O6S分子量：374.37生產(chǎn)企業(yè)：先聲藥業(yè)有限公司商品名：艾得辛產(chǎn)品類別：1.1類新藥（未在國(guó)內(nèi)外上市的藥品，全球首發(fā)上市藥品）艾拉莫德，又名T-614或iguratimod，是一種新型的緩解病情的抗風(fēng)濕藥物（DiseaseModifiedAnti-rheumatoidDrugs，簡(jiǎn)稱DMARDs），適應(yīng)癥為類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。艾拉莫德作用機(jī)理對(duì)COX-1和COX-2的微弱抑制藥物對(duì)COX-1的抑制率對(duì)COX-2的抑制率美洛昔康0.1mM無(wú)明顯抑制63%艾拉莫德0.1mM20%7%甲氨喋呤0.1mM37.4%23.2%艾得辛對(duì)COX-1和COX-2僅有微弱抑制，其抑制強(qiáng)度甚至不如甲氨喋呤抑制免疫球蛋白的合成艾得辛顯著抑制大鼠RA滑液組織的IgG和IgM的表達(dá)【1】,并呈劑量依賴性。?FangDu,Liang-jingLü,CDBao:T-614,anovelimmunomodulator,attenuatesjointinflammationandarticulardamageincollagen-inducedarthritis.ArthritisResearch&Therapy(2008)Vol10No6抑制細(xì)胞因子產(chǎn)生在多項(xiàng)的研究中，艾得辛對(duì)多種細(xì)胞因子TNFα，IL-6、IL-4、IL-17都有顯著的抑制作用。FangDu,Liang-jingLü,CDBao:T-614,anovelimmunomodulator,attenuatesjointinflammationandarticulardamageincollagen-inducedarthritis.ArthritisResearch&Therapy(2008)Vol10No6抗骨吸收作用艾得辛在CIA大鼠模型中結(jié)果顯示：

MRI檢測(cè)結(jié)果：艾得辛能夠幾乎完全抑制了CIA的炎癥和骨髓內(nèi)水腫。

X線平片和CT檢測(cè)結(jié)果顯示：艾得辛還能夠顯著抑制骨吸收和關(guān)節(jié)破壞。FangDu,liang-jingLv，CDBao.T-614,anovelimmunomodulator,attenuatesinflammationandarticulardamageincollageninducedarthritis.ArthritisResearch&Therapy2008,:Vol10No6a:normalrats;b:CIAratstreatedwithvehicle;c:CIAratstreatedwithMTX;d:CIAratstreatedwithnimesulidee/f:CIAratstreatedwithT614;g:CIAratstreatedwithT-614andMTX艾拉莫德臨床研究匯報(bào)內(nèi)容Ⅱ期臨床試驗(yàn)（隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照）

-有效性、安全性分析Ⅲ期臨床試驗(yàn)（隨機(jī)、雙盲、甲氨蝶呤對(duì)照）

-有效性、安全性分析231艾拉莫德研究進(jìn)展12Ⅱ期臨床試驗(yàn)-試驗(yàn)方案研究目的：觀察艾拉莫德片治療活動(dòng)性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的臨床療效和安全性試驗(yàn)設(shè)計(jì)：多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑平行對(duì)照設(shè)計(jì)主要研究單位：上海交通大學(xué)附屬仁濟(jì)醫(yī)院參加研究單位:6家國(guó)家藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)（風(fēng)濕免疫科）數(shù)據(jù)管理和統(tǒng)計(jì):

上海第二醫(yī)科大學(xué)統(tǒng)計(jì)教研室研究時(shí)間：2004年9月-2005年11月13Ⅱ期臨床試驗(yàn)-入選標(biāo)準(zhǔn)采用美國(guó)風(fēng)濕病協(xié)會(huì)1987年提出的診斷標(biāo)準(zhǔn)確診為RA:

1.晨僵持續(xù)1小時(shí)以上2.三個(gè)關(guān)節(jié)腫脹3.腕、掌指、近端指間關(guān)節(jié)腫脹；4.關(guān)節(jié)炎癥對(duì)稱性5.典型的RA手部X線表現(xiàn)；6.類風(fēng)濕結(jié)節(jié)7.類風(fēng)濕因子陽(yáng)性

為前四條者至少持續(xù)六周，病人至少滿足其中四條標(biāo)準(zhǔn)關(guān)節(jié)功能為II-III級(jí)，篩查時(shí)病情為活動(dòng)性（同時(shí)符合以下五項(xiàng)中的四項(xiàng)）1.休息時(shí)中等程度疼痛；2.晨僵持續(xù)時(shí)間≥1小時(shí)；3.關(guān)節(jié)腫脹≥3個(gè)；4.關(guān)節(jié)壓痛≥5個(gè)；5.血沉（魏氏法）≥28mm/h年齡18-65歲，男女不限；孕期女性患者同意在試驗(yàn)期間采用有效的避孕措施；自愿簽署知情同意書(shū)。14Ⅱ期臨床試驗(yàn)-排除標(biāo)準(zhǔn)有嚴(yán)重心、腎等重要臟器和血液（WBC<4×109/L、HGB<80g/L、PLT<70×109/L）內(nèi)分泌系統(tǒng)病變及病史者；孕婦、哺乳期婦女及近期打算受孕的男性或女性；免疫缺陷、未控制的感染及活動(dòng)性胃腸道疾病患者；最近接種活疫苗者；有相關(guān)試驗(yàn)物（包括試驗(yàn)、對(duì)照和賦形劑）過(guò)敏史；試驗(yàn)前已接受疾病慢作用物治療,停未滿一個(gè)月者；ALT、AST超過(guò)正常上限1.5倍者，肌酐異常者；有大量飲酒史者；精神病患者；近三個(gè)月內(nèi)參加過(guò)其它新臨床試驗(yàn)者；

15Ⅱ期臨床試驗(yàn)-合并用藥規(guī)定試驗(yàn)前已經(jīng)使用糖皮質(zhì)激素的,劑量≤強(qiáng)的松10mg/日且已超過(guò)一個(gè)月,可以繼續(xù)使用；受試者在使用本研究藥物之前未使用NSAIDs者，入組后因不能耐受疼痛者，由負(fù)責(zé)觀察醫(yī)師判斷并可給予英太青（雙氯芬酸鈉緩釋膠囊，50mg,bid

）受試者在使用本研究藥物之前已經(jīng)使用NSAIDs者,允許在試驗(yàn)中繼續(xù)使用，在病情得到控制后可以減少其用量直至完全停用。禁用藥物

在試驗(yàn)過(guò)程中禁止合并使用其它緩解病情的抗風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎藥物及雷公藤等影響本病療效考核的藥物。16II期臨床試驗(yàn)-療效評(píng)價(jià)指標(biāo)

主要療效評(píng)價(jià)指標(biāo)-ACR20美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)(ACR)標(biāo)準(zhǔn)：患者壓痛及腫脹關(guān)節(jié)數(shù)均有20%的改善的同時(shí)，下列5項(xiàng)中至少3項(xiàng)有20%的改善：休息痛、日常生活能力、醫(yī)生評(píng)價(jià)、病人評(píng)價(jià)、血沉或C反應(yīng)蛋白是目前國(guó)際公認(rèn)的、使用最多的療效評(píng)價(jià)指標(biāo)次要療效評(píng)價(jià)指標(biāo)ACR50、ACR70各個(gè)單項(xiàng)療效指標(biāo)、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)NSAIDs的加/撤藥率17RA患者(N=288)艾拉莫德50mg/天(N=96)艾拉莫德25mg/天(N=96)安慰劑(N=96)FAS：93例PPS：82例FAS：92例PPS：76例FAS：95例PPS：81例Ⅱ期臨床試驗(yàn)-試驗(yàn)方案

0周24周FAS：包括所有隨機(jī)化入組、使用過(guò)試驗(yàn)用藥品的病例PPS：所有符合試驗(yàn)方案、依從性好、試驗(yàn)期間未用禁止用藥、完成CRF的病例18Ⅱ期臨床試驗(yàn)–患者基本情況分析治療前三組間患者單個(gè)指標(biāo)上的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義安慰劑組(M±Q)

25mg組(

M±Q)

50mg組(M±Q)

P值(組間比較)休息痛

70.0±29.0

64.0±30.0

64.0±30.0

0.29

晨僵(min)120.0±120.0120.0±65.0120.0±70.00.53壓痛關(guān)節(jié)數(shù)17.0±10.016.0±10.014.0±10.00.21腫脹關(guān)節(jié)數(shù)11.0±8.012.0±7.59.0±10.00.28關(guān)節(jié)功能2.0±1.02.0±1.02.0±1.00.92日常生活能力1.1±1.00.95±0.780.90±0.650.1219

Ⅱ期臨床試驗(yàn)-患者基本情況分析中斷原因安慰劑組n=9625mg組n=96

50mg組n=96

合計(jì)n=288P值脫落：不良事件(%)2(2.08)2(2.08)3(3.13)7(2.43)1.0000

失隨訪(%)3(3.13)2(2.08)1(1.04)6(2.08)0.8740

撤回知情同意(%)1(1.04)2(2.08)0(0.00)3(1.04)0.7750

疾病進(jìn)展(%)19(19.80)17(17.71)12(12.50)48(16.67)0.0420

合計(jì)(%)10(10.42)18(18.75)10(10.42)38(13.19)0.1780病例中斷原因分析三組間因各種原因脫落的患者數(shù)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義三組間疾病進(jìn)展(療程超過(guò)12周)的中止率的比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，安慰劑組高于試驗(yàn)1和2組20從6周開(kāi)始到24周，艾拉莫德組的ACR20均優(yōu)于安慰劑組，從18周開(kāi)始50mg組優(yōu)于25mg組三組間比較（CMH法)P6周=0.0012；P12周=0.0008；P18周＜0.0001

；P24周＜0.0001Ⅱ期臨床試驗(yàn)-療效評(píng)價(jià)（FAS集）主要療效評(píng)價(jià)指標(biāo)-ACR2021Ⅱ期臨床試驗(yàn)-療效評(píng)價(jià)（FAS集）ACR20時(shí)間-效應(yīng)分析6-24周艾拉莫德組的ACR20均顯著優(yōu)于安慰劑組，從18周開(kāi)始50mg組優(yōu)于25mg組時(shí)間-效應(yīng)分析顯示艾拉莫德的起效時(shí)間約為6周22從第6周開(kāi)始到24周，50mg組的ACR50均優(yōu)于安慰劑組，和25mg組無(wú)顯著性差異三組間比較（CMH法)

P6周=0.0188；P12周=0.0314；P18周=0.0029；P24周＜0.0001Ⅱ期臨床試驗(yàn)-療效評(píng)價(jià)（FAS集）次要療效評(píng)價(jià)指標(biāo)-ACR5023從第18周開(kāi)始到24周，50mg組的ACR70均優(yōu)于安慰劑組，和25mg組無(wú)顯著性差異三組間比較（CMH法)

P6周=0.1543；P12周=0.1387；P18周=0.0315；P24周=0.0028；Ⅱ期臨床試驗(yàn)-療效評(píng)價(jià)（FAS集）次要療效評(píng)價(jià)指標(biāo)-ACR7024Ⅱ期臨床試驗(yàn)–療效評(píng)價(jià)（FAS集）M±Q休息痛

晨僵(min)壓痛關(guān)節(jié)數(shù)腫脹關(guān)節(jié)數(shù)關(guān)節(jié)功能日常生活能力安慰劑組-5.0±26.0-30.0±90.0-2.0±9.0-2.0±8.0-0.0±1.00.10±0.5525mg組-15.0±35.0-60.0±60.0-4.00±10.5-4.5±9.0-0.0±1.0-0.25±0.650mg組-30.0±33.0-60.0±75.0-6.0±8.0-6.0±6.0-1.0±1.0-0.4±0.65P值(組間)<0.00010.0080.0480.0080.0020.006三組間單個(gè)療效評(píng)價(jià)指標(biāo)改善程度的分析（治療24周-0周）艾拉莫德顯著對(duì)單個(gè)療效評(píng)價(jià)指標(biāo)的改善程度均顯著優(yōu)于安慰劑組25Ⅱ期臨床試驗(yàn)-療效評(píng)價(jià)（FAS集）艾拉莫德能顯著改善患者的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)次要療效評(píng)價(jià)-實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)(治療24周-0周)ESRmm/hP值24周-0周CRPmg/LP值24周-0周RFU/mlP值24周-0周Placebo4±290.070.0±15.30.70-9.2±1560.06T-614(25mg/D)-4±250.06-2.1±12.10.002-36.9±1640.006T-614(50mg/D)-12±330.0003-1.8±20.00.0005-63.5±1400.0004P組間0.00030.00840.4426Ⅱ期臨床試驗(yàn)-安全性評(píng)價(jià)三組間不良事件及重要不良事件發(fā)生情況組別發(fā)生例數(shù)發(fā)生率（%）P值不良事件安慰劑組2324.210.5425mg組2931.5250mg組2729.03重要不良事件安慰劑組22.110.8325mg組33.2650mg組33.2327Ⅱ期臨床試驗(yàn)-安全性評(píng)價(jià)三組間不良反應(yīng)發(fā)生情況組別發(fā)生例數(shù)發(fā)生率（%）P值不良反應(yīng)安慰劑組1010.530.03825mg組2122.5350mg組2122.58艾拉莫德組不良反應(yīng)發(fā)生率均顯著高于安慰劑組，兩組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義28

主要的不良反應(yīng)

安慰劑組25mg組50mg組P值上腹部不適3.167.615.380.355惡心納差2.113.266.450.318轉(zhuǎn)氨酶異常2.113.266.450.318皮疹和(或)皮膚搔癢2.116.521.080.106頭痛，頭暈1.053.262.150.455Ⅱ期臨床試驗(yàn)-安全性評(píng)價(jià)三組間主要不良反應(yīng)發(fā)生率差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義29整個(gè)試驗(yàn)期間ALT、AST上升超過(guò)2倍情況指標(biāo)組別上升例數(shù)比例（%）P值組間比較ALT試驗(yàn)組1000.54試驗(yàn)組212.30安慰劑組21.11AST試驗(yàn)組111.231.0試驗(yàn)組200安慰劑組11.15Ⅱ期臨床試驗(yàn)-安全性評(píng)價(jià)三組間ALT或AST>2倍者差異亦無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義30Ⅱ期臨床試驗(yàn)小結(jié)艾拉莫德治療活動(dòng)性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎起效時(shí)間較快，需4-6周艾拉莫德組的療效均顯著優(yōu)于安慰劑組，其中50mg組優(yōu)于25mg組艾拉莫德對(duì)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的改善顯著優(yōu)于安慰劑組，其中50mg組優(yōu)于25mg組三組均未發(fā)生嚴(yán)重不良事件，不良事件和重要不良事件發(fā)生率的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義同時(shí)服用NSAIDs和艾拉莫德的患者在胃腸道和心血管方面均未發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)鑒于50mg組良好的療效和安全性，在Ⅲ期臨床試驗(yàn)期間推薦使用該劑量，擬進(jìn)一步評(píng)價(jià)艾拉莫德片治療活動(dòng)性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的有效性和安全性Ⅱ期臨床試驗(yàn)SafetyandefficacyofT-614inthetreatmentofpatientswithactiverheumatoidarthritis:adoubleblind,randomized,placebo-controlledandmulticentertrial

研究單位：上海第二醫(yī)科大學(xué)附屬仁濟(jì)醫(yī)院鮑春德上海長(zhǎng)海醫(yī)院韓星海安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院徐建華山東大學(xué)齊魯醫(yī)院李興福浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院吳華香南京鼓樓醫(yī)院孫凌云

開(kāi)始時(shí)間：2004年9月結(jié)束時(shí)間：2005年11月匯報(bào)內(nèi)容Ⅱ期臨床試驗(yàn)（隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照）

-有效性、安全性分析Ⅲ期臨床試驗(yàn)（隨機(jī)、雙盲、甲氨蝶呤對(duì)照）

-有效性、安全性分析231艾拉莫德研究進(jìn)展33Ⅲ期臨床試驗(yàn)-試驗(yàn)方案研究目的：采用多中心、隨機(jī)、雙盲雙模擬、陽(yáng)性藥物（MTX）平行對(duì)照設(shè)計(jì)，評(píng)價(jià)艾拉莫德片治療活動(dòng)性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的臨床療效和安全性主要研究單位：上海交通大學(xué)附屬仁濟(jì)醫(yī)院參加研究單位:12家國(guó)家藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)（風(fēng)濕免疫科）數(shù)據(jù)管理和統(tǒng)計(jì):

南京醫(yī)科大學(xué)流行病與衛(wèi)生統(tǒng)計(jì)學(xué)學(xué)系研究時(shí)間：2006年-2008年34Ⅲ期臨床試驗(yàn)-入選標(biāo)準(zhǔn)采用美國(guó)風(fēng)濕病協(xié)會(huì)1987年提出的診斷標(biāo)準(zhǔn)確診為RA:

1.晨僵持續(xù)1小時(shí)以上2.三個(gè)關(guān)節(jié)腫脹3.腕、掌指、近端指間關(guān)節(jié)腫脹；4.關(guān)節(jié)炎癥對(duì)稱性5.典型的RA手部X線表現(xiàn)；6.類風(fēng)濕結(jié)節(jié)7.類風(fēng)濕因子陽(yáng)性

為前四條者至少持續(xù)六周，病人至少滿足其中四條標(biāo)準(zhǔn)關(guān)節(jié)功能為II-III級(jí)，篩查時(shí)病情為活動(dòng)性（同時(shí)符合以下五項(xiàng)中的四項(xiàng)）1.休息時(shí)中等程度疼痛；2.晨僵持續(xù)時(shí)間≥1小時(shí)；3.關(guān)節(jié)腫脹≥3個(gè)；4.關(guān)節(jié)壓痛≥5個(gè)；5.血沉（魏氏法）≥28mm/h；年齡18-65歲，男女不限；孕期女性患者同意在試驗(yàn)期間采用有效的避孕措施；自愿簽署知情同意書(shū)。35Ⅲ期臨床試驗(yàn)-排除標(biāo)準(zhǔn)有嚴(yán)重心、腎等重要臟器和血液（WBC<4×109/L、HGB<80g/L、PLT<70×109/L）內(nèi)分泌系統(tǒng)病變及病史者；孕婦、哺乳期婦女及近期打算受孕的男性或女性；免疫缺陷、未控制的感染及活動(dòng)性胃腸道疾病患者；最近接種活疫苗者；有相關(guān)試驗(yàn)物（包括試驗(yàn)、對(duì)照和賦形劑）過(guò)敏史；試驗(yàn)前已接受疾病慢作用物治療,停未滿一個(gè)月者；ALT、AST超過(guò)正常上限1.5倍者，肌酐異常者；有大量飲酒史者；精神病患者；近三個(gè)月內(nèi)參加過(guò)其它新臨床試驗(yàn)者；

36Ⅲ期臨床試驗(yàn)-合并用藥標(biāo)準(zhǔn)試驗(yàn)前已經(jīng)使用糖皮質(zhì)激素的,劑量≤強(qiáng)的松10mg/日且已超過(guò)一個(gè)月,可以繼續(xù)使用；受試者在使用本研究藥物之前已經(jīng)使用NSAIDs者,允許在試驗(yàn)中繼續(xù)使用，在病情得到控制后可以減少其用量直至完全停用。禁用藥物

在試驗(yàn)過(guò)程中禁止合并使用其它緩解病情的抗類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎藥物及雷公藤等影響本病療效考核的藥物。37Ⅲ期臨床試驗(yàn)-療效評(píng)價(jià)指標(biāo)

主要療效評(píng)價(jià)指標(biāo)-ACR20美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)(ACR)標(biāo)準(zhǔn)：患者壓痛及腫脹關(guān)節(jié)數(shù)均有20%的改善的同時(shí)，下列5項(xiàng)中至少3項(xiàng)有20%的改善：休息痛、日常生活能力、醫(yī)生評(píng)價(jià)、病人評(píng)價(jià)、血沉或C反應(yīng)蛋白是目前國(guó)際公認(rèn)的、使用最多的療效評(píng)價(jià)指標(biāo)次要療效評(píng)價(jià)指標(biāo)ACR50、ACR70各個(gè)單項(xiàng)療效指標(biāo)、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)NSAIDs的撤藥率、受試者退出率RA患者(N=492)試驗(yàn)組2艾拉莫德50mg/D(N=163)試驗(yàn)組1艾拉莫德25mg/D(N=1