醫(yī)學(xué)統(tǒng)計(jì)學(xué)第16-章生存分析-PPT幻燈片

第一節(jié)生存分析的基本概念

一、基本概念

1、生存時(shí)間（survivaltime）是任何兩個(gè)有聯(lián)系事件之間的時(shí)間間隔，常用符號(hào)t表示。從狹義的角度來(lái)講，生存時(shí)間指患某種疾病的病人從發(fā)病到死亡所經(jīng)歷的時(shí)間。廣義的生存時(shí)間定義為從某種起始事件到終點(diǎn)事件所經(jīng)歷的時(shí)間。

2、失效事件（failureevent）一般是指反映治療效果特征的事件，又稱死亡事件或終點(diǎn)事件。它是根據(jù)研究目的所確定，因此在研究設(shè)計(jì)時(shí)必需明確規(guī)定，并在研究的實(shí)施中嚴(yán)格遵守。

起始事件（initialevent）是反映生存時(shí)間起始特征的事件終點(diǎn)事件（死亡事件、失效事件）：反映研究對(duì)象生存過程特定結(jié)局的事件5、生存時(shí)間資料的分布特征

生存時(shí)間資料常通過隨訪獲得，因觀察時(shí)間長(zhǎng)且難以控制混雜因素，再加上存在截尾數(shù)據(jù)，規(guī)律難以估計(jì)，一般為正偏態(tài)分布。6、生存率（survivalrate）與

死亡概率

①生存率：又叫累積生存率或生存函數(shù)。表示觀察對(duì)象其生存時(shí)間T大于t時(shí)刻的概率，常用S(t,X)=P(T>t,X)表示。在實(shí)際工作中，如無(wú)截尾數(shù)據(jù)，生存率是用生存時(shí)間大于t的病人數(shù)除以開始觀察的病人總數(shù)來(lái)估計(jì)的。

②死亡概率：表示觀察對(duì)象從開始到時(shí)間t為止的死亡概率，是一個(gè)隨時(shí)間上升的函數(shù)，F(xiàn)(t,X)=P(T≤t,X)。死亡概率與生存率的關(guān)系是：

S(t,X)=P(T>t,X)=1－F(t,X)。當(dāng)t=0時(shí)，死亡概率為0；當(dāng)觀察期為無(wú)窮大時(shí)，其死亡概率為1。

（條件）死亡概率(ConditionalProbabilityofFailure)：是指在某單位時(shí)段開始時(shí)存活的個(gè)體在該時(shí)段內(nèi)死亡的可能性大小。（條件：在某時(shí)段的條件下）7、死亡密度函數(shù)（deathdensityfunction）

死亡密度函數(shù)是死亡概率函數(shù)的導(dǎo)數(shù)，表示所有觀察對(duì)象在t時(shí)刻的瞬時(shí)死亡率。f(t)定義如下：PDF:概率密度函數(shù)的估計(jì)值8、風(fēng)險(xiǎn)函數(shù)（hazardfunction）風(fēng)險(xiǎn)函數(shù)：生存時(shí)間達(dá)到t的一群觀察對(duì)象在t時(shí)刻的瞬時(shí)死亡率。生存函數(shù)、風(fēng)險(xiǎn)函數(shù)、死亡密度函數(shù)的關(guān)系：無(wú)截尾數(shù)據(jù)時(shí)，h(t)可估計(jì)為：例16-1現(xiàn)有40個(gè)肝癌病人的隨訪資料，見表16-2,試估計(jì)生存函數(shù)、死亡密度函數(shù)和風(fēng)險(xiǎn)函數(shù)。（SAS程序見例16-1無(wú)截尾程序）datali16_1;inputcountctime;cards;510715611041155120412541300135214011452150;proc

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LifeTableSurvivalEstimatesConditionalEffectiveConditionalProbabilityIntervalNumberNumberSampleProbabilityStandard[Lower,Upper)FailedCensoredSizeofFailureErrorSurvivalFailure055040.00.12500.05231.000005107035.00.20000.06760.87500.125010156028.00.21430.07750.70000.300015204022.00.18180.08220.55000.450020255018.00.27780.10560.45000.550025304013.00.30770.12800.32500.67503035409.00.44440.16560.22500.77503540005.0000.12500.87504045205.00.40000.21910.12500.87504550103.00.33330.27220.07500.925050.202.01.000000.05000.9500SurvivalMedianMedianPDFHazardIntervalStandardResidualStandardStandardStandardLower,UpperErrorLifetimeErrorPDFErrorHazardError05017.50003.95280.02500.01050.0266670.0118995100.052315.50002.95800.03500.01200.0444440.01669410150.072514.00002.64580.03000.01130.0480.01945415200.078712.50002.93150.02000.009490.040.019920250.078710.00002.65170.02500.01050.0645160.02847525300.07418.12502.25350.02000.009490.0727270.03575830350.066011.25003.75000.02000.009490.1142860.05476135400.052312.50005.59020.0.40450.05237.50005.59020.01000.006890.10.06846545500.0416..0.005000.004940.080.07838450.0.0345......二、生存分析研究的主要內(nèi)容

1、描述生存過程：研究生存時(shí)間的分布特點(diǎn)，估計(jì)生存率及平均存活時(shí)間，繪制生存曲線等。根據(jù)生存時(shí)間的長(zhǎng)短，可以估計(jì)出各時(shí)點(diǎn)的生存率，并根據(jù)生存率來(lái)估計(jì)中位生存時(shí)間。同時(shí)也可以根據(jù)生存曲線分析其生存特點(diǎn)2、比較生存過程

可通過生存率及其標(biāo)準(zhǔn)誤對(duì)各樣本的生存率進(jìn)行比較，以探討各總體的生存過程是否有差別。

3、影響生存時(shí)間的因素分析

通過生存分析模型來(lái)探討影響生存時(shí)間的因素，通常以生存時(shí)間和結(jié)局為應(yīng)變量，而將影響它們的因素作為自變量，通過擬合生存分析模型，篩選出影響生存時(shí)間的保護(hù)因素和風(fēng)險(xiǎn)因素，為臨床治療及預(yù)防提供重要的參考。

三、生存分析的基本方法1.非參數(shù)法：不論資料呈何分布，可根據(jù)樣本提供的順序統(tǒng)計(jì)量，采用乘積極限法、壽命表法對(duì)生存率作估計(jì)。對(duì)兩個(gè)及多個(gè)生存率的比較，無(wú)效假設(shè)是“兩組或多組總體生存時(shí)間分布相同”，不對(duì)其具體的分布形式及參數(shù)作推斷。2.參數(shù)法假定生存時(shí)間服從某種參數(shù)分布⑴指數(shù)分布法⑵Weibull分布法⑶對(duì)數(shù)正態(tài)回歸分析法⑷對(duì)數(shù)logistic回歸分析法通過估計(jì)分布的參數(shù)得到生存率的估計(jì)值，兩組及多組生存率的比較，對(duì)分布的參數(shù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)推斷。3.半?yún)?shù)法：兼有參數(shù)法和半?yún)?shù)法的特點(diǎn)對(duì)生存時(shí)間、生存率作多因素影響分析典型方法Cox模型第二節(jié)生存率的估計(jì)與生存曲線一、小樣本資料的生存分析例16-2在兒童急性淋巴細(xì)胞白血病（ALL）的生存研究中，有21例高危兒童ALL的臨床隨訪資料。生存時(shí)間定義為確診日期到病人死亡日期的時(shí)間跨度，得到的生存時(shí)間（月），見表15-3第（1）欄，其中有“＋”者是截尾數(shù)據(jù)，表示病人仍生存或失訪。試計(jì)算其生存率與標(biāo)準(zhǔn)誤。dataex16_2;inputmonthcensor@@;cards;10304050608010011012014017018024030031051062178188111511241;proc

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SurvivalStandardNumberNumbermonthSurvivalFailureErrorFailedLeft0.0001.0000000211.0000.95240.04760.04651203.0000.90480.09520.06412194.0000.85710.14290.07643185.0000.80950.19050.08574176.0000.76190.23810.09295168.0000.71430.28570.098661510.0000.66670.33330.102971411.0000.61900.38100.106081312.0000.57140.42860.108091214.0000.52380.47620.1090101117.0000.47620.52380.1090111018.0000.42860.57140.108012924.0000.38100.61900.106013830.0000.33330.66670.102914731.0000.28570.71430.098615651.0000.23810.76190.092916562.000*...16478.000*...16388.000*...162115.000*...161124.000*...160QuartileEstimatesPoint95%ConfidenceIntervalPercentEstimate[LowerUpper)7551.00018.000.5017.00010.00031.000258.0004.00014.0001、生存率的計(jì)算（1）將生存時(shí)間由小到大排列：（1）欄。（2）生存時(shí)間t對(duì)應(yīng)的死亡人數(shù)d:(2)欄。（3）期初觀察人數(shù)：見n:（3）欄（4）條件死亡率及條件生存率:(4)、(5)欄F=d/n，S＝1－F

（5）活過t時(shí)點(diǎn)的生存率：(6)欄

P(T>t)=∏S

2、生存率的標(biāo)準(zhǔn)誤計(jì)算（16-6）表示把小于和等于t時(shí)刻的各種非截尾值所對(duì)應(yīng)的全部加起來(lái)。總體生存率的1－α可信區(qū)間：

P（T>5）=0.810，其總體生存率95％CI為3、生存曲線

以生存時(shí)間為橫軸、生存率為縱軸繪制一條生存曲線，用以描述其生存過程。并根據(jù)兩條生存曲線的高低，直觀地比較不同病情或不同治療方式之間的生存過程。例16-3表16-4第（1）欄為23例標(biāo)危兒童ALL的臨床隨訪資料。用上例相同方法計(jì)算生存率及標(biāo)準(zhǔn)誤。圖16-3標(biāo)危和高危兒童ALL病人生存曲線的比較

4、中位生存時(shí)間

中位生存時(shí)間（mediansurvivaltime）又稱為生存時(shí)間的中位數(shù)，是生存分析中最常用的概括性統(tǒng)計(jì)量，表示剛好有50％的個(gè)體其存活期大于該時(shí)間。MedianResidualLifetime:中位剩余壽命（在時(shí)刻ti活著的人一半可望生存時(shí)間）二、大樣本資料的生存分析

對(duì)于大樣本，按生存時(shí)間編制頻數(shù)表，按壽命表法計(jì)算生存率。

例16-4某研究收集了1980-1993年中山市肺癌新發(fā)患者2238例，經(jīng)隨訪將有關(guān)資料整理后列于表16-5，其中生存時(shí)間是以月計(jì)算的，試計(jì)算其生存率及其標(biāo)準(zhǔn)誤。1、生存率的計(jì)算將生存資料以經(jīng)歷時(shí)間的長(zhǎng)短分成若干時(shí)間區(qū)間，死亡和截尾的例數(shù)分別列入各時(shí)間區(qū)間內(nèi)。

⑴⑵⑶

⑷期初觀察人數(shù)Li：

⑸校正觀察人數(shù)Ni：Ni=Li-ci/2

⑹死亡概率qi：

⑺生存概率pi:pi=1-qi

⑻2、生存率曲線以不同時(shí)點(diǎn)（時(shí)間區(qū)間的中點(diǎn)）為橫坐標(biāo)，每個(gè)時(shí)間區(qū)間的生存率為縱坐標(biāo)，得到生存率曲線圖（圖15－4）。

圖16-42238例肺癌病人生存率曲線datali16_4;inputcountctime;cards;153.001.000.00291.001.001.00260.001.002.00219.001.003.00164.001.004.00121.001.005.00111.001.006.0061.001.007.0063.001.008.0047.001.009.0032.001.0010.0027.001.0011.0018.001.0012.0017.001.0013.0019.001.0014.005.001.0015.0015.001.0016.0010.001.0017.0015.001.0018.004.001.0019.0010.001.0020.004.00.00.002.00.001.00.00.002.00.00.003.002.00.004.003.00.005.006.00.006.007.00.007.009.00.008.002.00.009.008.00.0010.004.00.0011.00.00.0012.00.00.0013.001.00.0014.001.00.0015.003.00.0016.007.00.0017.003.00.0018.0010.00.0019.00504.00.0020.00;proc

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ConditionalEffectiveConditionalProbabilityIntervalNumberNumberSampleProbabilityStandard[Lower,Upper)FailedCensoredSizeofFailureErrorSurvivalFailure0115342236.00.06840.005341.000001229122080.00.13990.007610.93160.0684232600788.00.14540.008340.80120.19883421901528.00.14330.008960.68470.31534516421308.00.12540.009160.58660.41345612131141.50.10600.009110.51300.48706711161016.00.10930.009790.45870.541378617898.50.06790.008390.40860.591489639829.50.07590.009200.38080.6192910472761.00.06180.008730.35190.64811011328709.00.04510.007800.33020.66981112274671.00.04020.007590.31530.68471213180642.00.02800.006520.30260.69741314170624.00.02720.006520.29410.70591415191606.50.03130.007070.28610.7139151651586.50.008530.003800.27710.72291617153579.50.02590.006600.27480.72521718107559.50.01790.005600.26760.73241819153544.50.02750.007010.26290.73711920410523.00.007650.003810.25560.744420.10504262.00.03820.01180.25370.7463

SurvivalMedianMedianPDFHazardIntervalStandardResidualStandardStandardStandard[Lower,Upper)ErrorLifetimeErrorPDFErrorHazardError0105.23990.19440.06840.005340.070850.005724120.005344.86900.18780.13030.007120.1504260.008793230.008445.28590.34160.11650.006790.1568150.009695340.009836.43830.40300.09810.006300.1543880.010401450.01049.09891.01220.07350.005530.1337680.010422560.010613.87481.04850.05440.004810.1119330.01016670.0106..0.05010.004630.1155650.010951780.0104..0.02770.003500.0702760.008992890.0103..0.02890.003590.0789470.0099399100.0101..0.02170.003130.0637290.00929110110.01000..0.01490.002610.0461760.00816111120.00989..0.01270.002420.0410650.00790112130.00978..0.008480.001990.0284360.00670213140.00971..0.008010.001930.027620.00669814150.00964..0.008960.002050.0318260.007315160.00955..0.002360.001060.0085620.003829

SurvivalMedianMedianPDFHazardIntervalStandardResidualStandardStandardStandard[Lower,Upper)ErrorLifetimeErrorPDFErrorHazardError16170.00953..0.007110.001830.0262240.0067717180.00946..0.004780.001510.0180340.00570318190.00941..0.007240.001860.0279330.00721219200.00934..0.001950.0009760.0076780.00383920.0.00932......

第三節(jié)生存曲線的檢驗(yàn)H0:高危和標(biāo)危ALL兒童的生存率相同H1:高危和標(biāo)危ALL兒童的生存率不同＝0.051、將兩組資料混合后統(tǒng)一排序：

2、計(jì)算各組的期望死亡數(shù)：

3、求各組的期望死亡人數(shù)之和：第1組期望死亡總數(shù)為12.829，第2組期望死亡總數(shù)為19.171。4、計(jì)算值：ν=組數(shù)-1P>0.05。按α=0.05水平不拒絕H0，還不能認(rèn)為兩種類型兒童ALL生存率不同。

datalogrank;inputgroupmonthcensor@@;cards;110130140150160180110011101120114011701180124013001310151016211781188111151112412302702120213021502160217021902210223022802370242024702500265026912721279128012851296121091;proc

lifetestplots=(s);timemonth*censor(1);stratagroup;run;TestofEqualityoverStrataPr>TestChi-SquareDFChi-SquareLog-Rank1.368110.2421Wilcoxon2.669510.1023-2Log(LR)0.945710.3308

第四節(jié)Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型一、Cox模型的相關(guān)概念

h(t,X):比例風(fēng)險(xiǎn)函數(shù)，瞬時(shí)死亡率，危險(xiǎn)度t:生存時(shí)間X=(X1,

X2,…,Xm)：協(xié)變量：參數(shù)部分h0(t):基礎(chǔ)風(fēng)險(xiǎn)率,非參數(shù)部分。Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型由非參數(shù)和參數(shù)兩部分組成1.Cox模型

2.回歸系數(shù)

βj:在其它協(xié)變量不變的情況下，協(xié)變量Xj

每改變一個(gè)測(cè)量單位時(shí)所引起的相對(duì)危

險(xiǎn)度的自然對(duì)數(shù)的改變量。

⑴βj>0:h(t,X)隨Xj增大而增大，病人

死亡風(fēng)險(xiǎn)增大；

⑵βj＝0:Xj增加對(duì)h(t,X)無(wú)影響；

⑶βj<0:h(t,X)隨Xj增大而減小，病人

死亡風(fēng)險(xiǎn)減小。相對(duì)危險(xiǎn)度RRh(t,):暴露組危險(xiǎn)度，h(t,):非暴露組危險(xiǎn)度相對(duì)危險(xiǎn)度與時(shí)間t無(wú)關(guān)（當(dāng)其它協(xié)變量不變時(shí)）二、參數(shù)估計(jì)與假設(shè)檢驗(yàn)（一）參數(shù)估計(jì)：偏似然函數(shù)估計(jì)ti上的偏似然函數(shù)：

S:ti以后危險(xiǎn)集中對(duì)似然函數(shù)有貢獻(xiàn)的個(gè)體n:病人數(shù)δj=1:j病人在ti時(shí)刻死亡，δj=0:j病人在ti時(shí)刻截尾對(duì)lnL(β)：求關(guān)于βj（j=1,2,…,m)的一階偏導(dǎo)數(shù)，解得到βj的最大似然函數(shù)估計(jì)值bj（二）假設(shè)檢驗(yàn)1.最大似然比檢驗(yàn)：用于剔除不顯著變量和新變量引入及不同協(xié)變量數(shù)時(shí)模型的比較df=1K,k+1:協(xié)變量的個(gè)數(shù)2.得分檢驗(yàn)：用于檢驗(yàn)新變量能否選入模型3.Wald檢驗(yàn)：用于檢驗(yàn)?zāi)Ｐ椭袇f(xié)變量是否應(yīng)剔除（三）生存率估計(jì)Cox回歸常用近似法估計(jì)生存率：表示對(duì)j時(shí)刻暴露人群求和。代表所有協(xié)變量均為0的病人在ti時(shí)刻的基礎(chǔ)生存率。dj為j時(shí)刻死亡例數(shù)。三、因素的初步篩選與最佳模型的建立

單因素Cox分析，多因素Cox前進(jìn)法、后退法和逐步回歸法四、Cox模型的統(tǒng)計(jì)描述1.回歸系數(shù)和標(biāo)準(zhǔn)回歸系數(shù)：標(biāo)準(zhǔn)回歸系數(shù)絕對(duì)值較大的因素對(duì)生存時(shí)間的影響也較大。2.個(gè)體預(yù)后指數(shù)

:標(biāo)準(zhǔn)回歸系數(shù)：標(biāo)準(zhǔn)化變量值

PI＝0，表示該病人達(dá)到平均水平；PI>0，表示該病人對(duì)應(yīng)的危險(xiǎn)度大于平均水平；PI<0，表示該病人對(duì)應(yīng)的危險(xiǎn)度小于平均水平。

例16-5

為了探索影響兒童急性淋巴細(xì)胞白血?。ˋLL）長(zhǎng)期生存的預(yù)后因素。采用回顧性隊(duì)列研究，對(duì)1990年1月1日至1995年12月30日期間在蘇州大學(xué)附屬兒童醫(yī)院血液科就診,治療時(shí)間大于2周,年齡<15周歲獲得有效隨訪的118例ALL初診患兒進(jìn)行生存分析。本研究的起始時(shí)間為ALL的確診日期，終點(diǎn)日期為病人的死亡日期；如果研究對(duì)象仍存活，研究的截尾日期設(shè)定為2000年6月30日。data;inputsexage1riskwbc1fabremsps1score1healthttt;cards;2011110016.572000210001.371011110004.312100210001.141001110001.991011100001.521000210007.651000210001.302011210101.761111101000.031101100000.351111111000.341000111001.462000100001.022000101018.101000110101.962000110003.531000110002.401000200018.021000110004.352000110001.042010110017.941111111001.481000200016.611000100005.251100110002.721100110002.281001110001.452111110002.051000110000.631000210001.482010101000.022100200016.062000110001.081010210002.471000110001.231000110002.971000210003.082111110001.641011100002.482100200015.801000100000.472100100016.701100110002.322001111000.251100110004.682100110002.221000110002.941111100000.071100100001.881000110004.871000110004.191101211001.212000110005.852000110017.152010110017.401000110005.371111110100.601100210103.512110110000.901000110002.232111101100.442010210000.941001110001.332000200001.092101110101.471000111001.341101110000.771001110002.061011110000.221010110015.171000110000.391010111002.332000111002.491100100015.032000100015.012000110000.452100110100.851000110001.501000110003.981011111001.052100110000.741000110001.811000200014.611100110003.792000110001.642010111002.652010100019.601010110002.541000110000.701100210005.081100110005.451000311002.961010111000.692000100019.101111111000.701000210019.051000110006.681000111001.182010110001.221100110000.931000200018.752101110000.812111110001.811000100018.732011110101.121100211001.041110110100.611000110000.481100110001.6511101110110.371000110002.411100100000.331111111000.301010100000.881000110004.281000200001.611011110002.05;procphreg;modelttt*health(1)=age1/risklimits;run;

procphreg;modelttt*health(1)=risk/risklimits;run;procphreg;modelttt*health(1)=wbc1/risklimits;run;procphreg;modelttt*health(1)=fab/risklimits;run;procphreg;modelttt*health(1)=re/risklimits;run;procphreg;modelttt*health(1)=sex/risklimits;run;procphreg;modelttt*health(1)=msps1/risklimits;run;procphreg;modelttt*health(1)=score1/risklimits;run;多因素Cox模型SAS計(jì)算：

1、逐步回歸法procphregdata=a;modelttt*health(1)=age1riskwbc1fabresexmsps1score1/risklimitsselection=stepwisesle=0.10sls=0.10;run;procphregdata=a;modelttt*health(1)=age1sexwbc1remsps1