第47章抗惡性腫瘤藥-PPT幻燈片

腫瘤是機體在各種致瘤因素作用下，局部組織的細胞異常增生而形成的新生物，常表現(xiàn)為局部腫塊。腫瘤細胞具有異常的形態(tài)、代謝和功能,生長旺盛，常呈持續(xù)性生長。其特征為異常細胞的失控生長，并由原發(fā)部位向其它部位播散，這種播散如無法控制，將侵犯要害器官和引起衰竭，最后導致死亡。腫瘤基本知識

二、治療進展：人類用藥治療惡性腫瘤已有數(shù)千年歷史，先后篩選了50～60萬種藥物，現(xiàn)在臨床有用的藥物有50余種，是手術(shù)治療與放射療法的合理補充。

目前對惡性腫瘤的治療從單一治療向綜合治療從單一藥物到聯(lián)合用藥從姑息治療向根治治療從細胞毒性藥物向針對機制多環(huán)節(jié)新型藥物化療適應證：造血系統(tǒng)惡性腫瘤：白血病、多發(fā)性骨髓瘤、惡性淋巴瘤某些化療效果好的實體瘤：皮膚癌、絨癌、惡性葡萄胎、睪丸癌、小細胞肺癌實體瘤術(shù)后或放療后的鞏固治療，或有復發(fā)和播散者實體瘤已有廣泛轉(zhuǎn)移，不適于手術(shù)或放療抗惡性腫瘤藥存在的問題1.化療藥物選擇性差、毒性大(1)骨髓抑制;(2)胃腸反應;(3)脫發(fā);(4)肝腎損害2.化療藥物對靜止期細胞不敏感3.耐藥性

抗腫瘤藥物的常見不良反應

1.化療藥物選擇性差、毒性大(1)骨髓抑制;(2)胃腸反應;(3)脫發(fā);(4)肝腎損害心臟毒性、呼吸系統(tǒng)毒性、神經(jīng)毒性、免疫抑制、遠期毒性:2、第二原發(fā)腫瘤,不育,畸胎

3.化療藥物對靜止期細胞不敏感

4.耐藥性

第一節(jié)

抗惡性腫瘤藥的藥理學基礎(chǔ)

一、抗惡性腫瘤藥物分類

(一)根據(jù)藥物化學結(jié)構(gòu)和來源

1．烷化劑氮芥類、乙烯亞胺類、亞硝脲類、甲烷磺酸酯類等。

2．抗代謝物葉酸、嘧啶、嘌呤類似物

3．抗腫瘤抗生素蒽環(huán)類抗生素、絲裂霉素、博萊霉素類、放線菌素類等。

4．抗腫瘤植物藥長春堿類、喜樹堿類、紫杉醇類、三尖杉生物堿類、鬼臼毒素衍生物

5．激素腎上腺皮質(zhì)激素、雌激素、雄激素等激素及其拮抗藥。

6．雜類鉑類配合物和酶等。

（二）根據(jù)藥物作用的生化機制

1、干擾核酸（DNA，RNA）生物合成的藥物5-氟尿嘧啶、甲氨蝶呤、阿糖胞苷、羥基脲。

2、直接破壞DNA并阻止其復制的藥物：有烷化劑、絲裂霉素C、博來霉素等。

3、干擾轉(zhuǎn)錄過程阻止RNA合成的藥物抗癌抗生素如放線菌素D、柔紅霉素、阿霉素等。

（三）、根據(jù)藥物作用周期和時相特異性藥物分類

1．周期非特異性藥物（CCNSA）

抗腫瘤抗生素類如放線菌素、阿霉素。烷化劑馬利蘭、環(huán)磷酰胺、箔類主要殺滅增殖細胞群中各期細胞，如烷化劑。它們對小鼠骨髓干細胞和淋巴腫瘤細胞的量效曲線都呈指數(shù)性，其中氮芥和絲裂霉素選擇性低（殺傷兩類細胞的曲線斜率很接近），大多數(shù)其他烷化劑選擇性較高（表現(xiàn)于對兩類細胞的量效曲線的斜率相差較大）

（2）細胞周期特異性藥物（CCSA）

：

本類藥物對骨髓及瘤細胞的量效曲線也隨劑量增大而下降，但達到一定劑量時即向水平方向轉(zhuǎn)折，成為一個坪，即再增加劑量，不再有更多的細胞被殺死。

作用于

M期長春鹼類、秋水仙鹼。

G1期左旋門冬酰胺酶、腎上腺皮質(zhì)類固醇

G2期博來霉素、平陽霉素。

S期阿糖胞苷、5－FU、甲胺蝶呤

二、抗惡性腫瘤藥的藥理作用機制（一）、抗腫瘤作用的細胞生物學機制腫瘤細胞生物學過程

腫瘤細胞的共同特點：增殖基因被開啟或激活，分化基因被關(guān)閉或抑制

無限增殖狀態(tài)機制：抑制增殖；誘導分化；誘導死亡

GF：增殖細胞群不斷按指數(shù)分裂增殖，這部分細胞在腫瘤全部細胞群的比例稱為生長比率（growthfraction,GF）

1、細胞增殖周期根據(jù)細胞內(nèi)DNA含量變化，分4期（1）G1期（DNA合成前期）（2）S期（DNA合成期）（3）G2期（DNA合成后期）（4）M期（分裂期）

2、腫瘤細胞群

（1）增殖細胞群

GF大：早期。急性白血病、何杰金病、絨癌，GF值較大，接近1，對藥物最敏感，藥物治療效果好。GF?。和砥?。慢性白血病、多數(shù)實體瘤，GF值較小，0.5～0.01,對藥物敏感性↓，療效較差。同一種腫瘤早期的GF值較大，療效好。

（2）靜止細胞（二）、抗腫瘤作用生化機制及藥物分類

1.干擾核酸的生物合成（1）二氫葉酸還原酶抑制劑---甲氨蝶呤（2）胸苷酸合成酶抑制劑----氟尿嘧啶（3）嘌呤核苷酸互變抑制劑----巰嘌呤（4）核苷酸還原酶抑制劑----羥基脲（5）DNA多聚酶抑制劑----阿糖胞苷2.直接影響DNA結(jié)構(gòu)與功能（1）DNA交聯(lián)劑---氮芥、環(huán)磷酰胺、噻替派（2）破壞DNA的鉑類配合物—順鉑（3）破壞DNA的抗生素—絲裂霉素、博來霉素（4）拓撲異構(gòu)酶抑制劑---喜樹堿。鬼臼毒素3.干擾轉(zhuǎn)錄過程、阻止RNA合成多柔比星、放線菌素D4.干擾蛋白質(zhì)合成(1)微管蛋白活性抑制劑：長春堿類、紫杉醇(2)干擾核蛋白體功能藥：三尖杉生物堿(3)干擾氨基酸供應藥：L-門冬氨酸酶5．影響激素平衡腎上腺皮質(zhì)激素、雄性激素、雌激素

三、腫瘤細胞的抗藥性在低劑量、單一藥物治療情況下，腫瘤細胞對抗癌藥可產(chǎn)生抗藥性，造成化療失敗

G。期腫瘤細胞對某些抗惡性腫瘤藥物具天然耐藥性(naturalresistance)，

獲得性耐藥性(acquiredresistance)腫瘤細胞對于原來敏感的藥物，治療一段時間后才產(chǎn)生不敏感現(xiàn)象，稱之為獲得性耐藥性

多藥耐藥性(multidrugresistance，MDR)或稱多向耐藥性：是指腫瘤細胞在接觸一種抗惡性腫瘤藥后，產(chǎn)生了對多種結(jié)構(gòu)不同、作用機制各異的其它抗惡性腫瘤藥的耐藥

耐藥性機理：

1、轉(zhuǎn)化阿糖胞苷的脫氧胞苷激酶活性的去除，使藥物不能經(jīng)代謝后起作用，

2、將藥物送出胞膜的泵P-糖蛋白的過度表達，細胞內(nèi)的藥物濃度不足而未能致細胞毒作用

3、多藥耐藥性的形成與突變p53抑制性癌基因的丟失有關(guān)

預防措施：聯(lián)合用藥；合用作用機制不同的藥物及不良反應不重疊的藥物；盡可能用到最大劑量盡可能縮短用藥間隔，以保證殺滅99％以上的癌細胞第二節(jié)常用的抗腫瘤藥（自學）一、影響核酸生物合成的藥物

常用藥：MTX、6-MP、5-FU、HU

原理：化學結(jié)構(gòu)與葉酸、嘌呤、嘧啶、核苷酸相似(1)競爭與酶結(jié)合(2)以偽代謝物參與代謝此類要捉要作用于S期、是周期特異藥物

結(jié)果：抑DNA、RNA合成二氫葉酸還原酶抑制藥甲氨蝶呤（methotrexate，MTX）化學結(jié)構(gòu)與葉酸相似而抑制二氫葉酸還原酶，阻止葉酸還原成四氫葉酸，導致脫氧胸苷酸合成障礙，DNA合成受阻主要用于兒童急性白血病和絨毛膜上皮癌;可作為免疫抑制劑應用常見不良反應有骨髓抑制、消化道反應等甲酰四氫葉酸鈣對骨髓有保護作用脫氧胸苷酸合成酶抑制藥氟尿嘧啶（fluorouracil，5-FU）細胞內(nèi)轉(zhuǎn)變?yōu)?－氟尿嘧啶脫氧核苷酸，抑制脫氧胸苷酸合成酶，阻止脫氧尿苷酸變成脫氧胸苷酸，使DNA合成受阻;也能摻入RNA中干擾蛋白質(zhì)合成對多種腫瘤有效，特別對消化道癌癥和乳腺癌療效較好嘌呤核苷酸生成抑制藥巰嘌呤（mercaptopurine，6-MP）阻止肌苷酸轉(zhuǎn)化為腺苷酸和鳥苷酸，干擾嘌呤代謝，阻礙DNA合成主要用于急性淋巴細胞白血病的維持治療，大劑量治療絨毛上皮癌有效與別嘌呤醇協(xié)同核苷酸還原酶抑制藥羥基脲（hydroxycarbamide，HU）抑制核苷酸還原酶，阻止胞苷酸還原為脫氧胞苷酸，從而抑制DNA合成用于慢性粒細胞白血病和黑色素瘤可作為免疫抑制劑應用主要不良反應為骨髓抑制DNA多聚酶抑制藥阿糖胞苷（cytarabine，Ara-C）轉(zhuǎn)化成二或三磷酸胞苷,可抑制DNA多聚酶，阻止DNA合成，也可摻入DNA中干擾其復制，使細胞死亡對成人急性粒細胞白血病或單核細胞白血病效果好二、直接破壞DNA并阻止其復制的藥物(一)烷化劑------周期非特異藥物

機制：活潑基團（烷基）與DNA或蛋白質(zhì)中的NH2、SH、OH、COOH或磷酸起作用而取代H(烷化反應)結(jié)果：(1)通常與DNA雙螺旋上的鳥嘌呤第7位N結(jié)合(共價)，形成交叉聯(lián)結(jié)或引起脫嘌呤作用，使DNA鏈斷裂；(2)與鏈內(nèi)不同堿基交叉連結(jié)，→堿配對錯碼，阻止DNA復制造成DNA結(jié)構(gòu)和功能的損害，DNA斷裂→有絲分裂停止→細胞死亡環(huán)磷酰胺（cyclophosphamide，CTX）體外無藥理活性，進入體內(nèi)氧化為醛磷酰胺，由后者分解出的磷酰胺氮芥與DNA發(fā)生烷化而發(fā)揮抗腫瘤作用對惡性淋巴瘤療效好,急性淋巴細胞白血病、神經(jīng)母細胞瘤等均有一定療效還可作為免疫抑制藥常見出血性膀胱炎、骨髓抑制、脫發(fā)、消化道等不良反應氮芥（chlormethine，nitrogenmustard，HN2）最早主要用于霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤，尤其適用于縱隔壓迫癥狀明顯的惡性淋巴瘤病人順鉑(Cisplatin)及

卡鉑(Carboplatin藥理作用：為破壞DNA的鉑類配合物與DNA單鏈(或雙鏈)兩點交叉聯(lián)結(jié)→破壞DNA結(jié)構(gòu)與功能具有抗瘤譜廣，對乏氧腫瘤細胞有效的特點對非精原細胞性睪丸腫瘤最有效,對睪丸腫瘤、卵巢癌、膀胱癌、乳腺癌等實體瘤有效主要不良反應為骨髓抑制、腎毒性及消化道反應等。

應用對卵巢癌和乳腺癌有獨特的療效，對肺癌、食管癌、大腸癌等也有效抗腫瘤抗生素類絲裂霉素（mitomycinC）自力霉素為破壞DNA的抗生素，具有烷化作用主要用于胃癌、肺癌、乳腺癌等博萊霉素（bleomycin，BLM）

爭光霉素平陽霉素與銅或鐵離子絡(luò)合，使DNA單鏈斷裂，阻止DNA復制，干擾細胞繁殖主要用于鱗狀上皮癌,可用于淋巴瘤的聯(lián)合治療可引起肺纖維化或間質(zhì)性肺炎等肺毒性,骨髓抑制不明顯三、干擾轉(zhuǎn)錄過程阻止RNA合成的藥物嵌入DNA堿基間，阻止RNA合成放線菌素D(Dactinomycin

更生霉素)

機制：嵌入DNA雙螺旋鳥嘌呤與胞嘧啶之間，抑制RNA多聚酶→mRNA合成妨礙蛋白質(zhì)合成

抗瘤譜窄，用于惡性葡萄胎、腎母細胞瘤、神經(jīng)母細胞瘤等多柔比星（adriamycin，ADM）阻止RNA轉(zhuǎn)錄和DNA合成及復制S期對其更明顯抗瘤譜廣，療效高。主要用于對常用抗惡性腫瘤藥耐藥的急性淋巴細胞白血病、急性粒細胞白血病，以及惡性淋巴瘤、乳腺癌、消化道癌癥等最嚴重的不良反應為心臟毒性和骨髓抑制。四、影響蛋白質(zhì)合成藥

微管蛋白活性抑制藥

長春堿（vinblastine，VLB）

長春新堿（vincristine，VCR）機制：與紡錘絲微管蛋白結(jié)合+微管變性→微管裝配與入紡錘體形成，作用于M期，使有絲分裂停止于中期屬細胞周期特異性藥物。

長春堿

主要用于急性白血病、惡性淋巴瘤、絨毛膜上皮癌，

長春新堿

對兒童急性淋巴細胞白血病療效好。毒性反應有神經(jīng)毒性和骨髓抑制(VCR少)等拓撲異構(gòu)酶抑制藥喜樹堿類包括喜樹堿（camptothecine，CPT）、羥基喜樹堿（hydroxycamptothecine，10-OH-CPT）等，通過作用DNA拓撲異構(gòu)酶Ⅰ，破壞DNA而發(fā)揮抗癌作用主要對胃癌、絨毛膜上皮癌、惡性葡萄胎等有一定的療效干擾核蛋白體功能藥物三尖杉生物堿類三尖杉酯堿（harringtonine）和高三尖杉酯堿（homoharringtonine）通過分解核蛋白體，干擾核蛋白體功能發(fā)揮作用對S期細胞作用明顯，屬細胞周期非特異性藥物。對急性粒細胞白血病療效較好影響氨基酸供應的藥物L-門冬酰胺酶（L-asparaginase）通過水解血清中的門冬酰胺，使腫瘤細胞缺乏這一重要氨基酸的供應而阻止其生長主要用于急性淋巴細胞白血病常見不良反應為胃腸道反應,骨髓抑制不明顯五