第一章反應(yīng)機(jī)理09-PPT幻燈片

是一種由百時(shí)美施貴寶生產(chǎn)并以“Sprycel”為名義銷(xiāo)售的一種癌癥治療藥物。正大天晴于2009年開(kāi)始此產(chǎn)品的立項(xiàng)開(kāi)發(fā)，歷時(shí)4年不懈努力，不斷探索新的工藝路線，最終成功研制開(kāi)發(fā)了達(dá)沙替尼片藥品名稱(chēng)：施達(dá)賽

藥品通用名：達(dá)沙替尼片

施達(dá)賽規(guī)格：20mg*60片

施達(dá)賽會(huì)員價(jià)格：15698元

口服慢性粒細(xì)胞性白血病慢性期：100mg，每天1次，可增加至140mg，每天1次。慢性?；蛄馨图?xì)胞性白血病進(jìn)展期或Ph染色體陽(yáng)性的急性淋巴細(xì)胞白血?。撼跏紕┝浚?0mg，bid，可增加至100mg，bid。正大天晴的達(dá)沙替尼定價(jià)只有原研的1/8。雙鷺?biāo)帢I(yè)（南京卡文迪許）自己研發(fā)了達(dá)沙替尼兩種晶型，并申請(qǐng)專(zhuān)利CN101891738進(jìn)行保護(hù)。二氫茉莉酮酸甲酯。二氫茉莉酮酸甲酯是目前最為流行，深受調(diào)香師歡迎的合成香料；主要用于高級(jí)香水配方中，化妝品香精配方中。重要的生物堿麻黃素：感冒藥、毒品冰毒（甲基苯丙胺）——電視《黑冰》——化學(xué)人不要以身試法！煙堿：殺蟲(chóng)、香煙黃連素：腸胃藥嗎啡：麻醉劑、毒品喜樹(shù)堿：抗癌藥阿托品：有機(jī)磷農(nóng)藥解毒劑甲基苯丙胺麻黃素?zé)焿A黃連素嗎啡喜樹(shù)堿阿托品改變?nèi)祟?lèi)行為的藥物總目錄罌粟poppy

罌粟是一年生或二年生草本植物（典型的懶莊稼）。罌粟果經(jīng)割有白色的汁液流出，見(jiàn)光后氧化成褐色膏狀，刮下即是煙膏——它是提取加工制作鴉片、嗎啡、海洛因的主要原料?？偰夸洶咨闹╳hitemilk）總目錄鴉片opium

以罌粟為原料制成的毒品，有鎮(zhèn)痛作用，易成癮，吸食鴉片會(huì)引起體質(zhì)衰弱和精神頹廢，壽命縮短。過(guò)量使用鴉片還會(huì)造成急性中毒而猝死。總目錄ChinaPharmaceuticalUniversity高等有機(jī)化學(xué)的特點(diǎn)、內(nèi)容、學(xué)習(xí)目的：前言基礎(chǔ)有機(jī)化學(xué)的深化和提高；運(yùn)用物理有機(jī)化學(xué)手段更深入地研究有機(jī)化合物的結(jié)構(gòu)與性質(zhì)的關(guān)系；更深入地論述有機(jī)反應(yīng)的機(jī)理；更自如地應(yīng)用于合成研究實(shí)踐。CR R'ONu基礎(chǔ)有機(jī)化學(xué)的深化和提高

由宏觀到微觀

舉例：羰基化合物的教學(xué)從靜態(tài)到動(dòng)態(tài)

HOPhPhOCH3

HOPh

LiPhCH3

OCH3

HOHO

CH3

CH3

PhPhLiCH3等方面有機(jī)合成化學(xué)天然有機(jī)化學(xué)生物有機(jī)化學(xué)金屬與元素有機(jī)化學(xué)物理有機(jī)化學(xué)有機(jī)分析化學(xué)藥物化學(xué)香料化學(xué)農(nóng)藥化學(xué)有機(jī)新材料化學(xué)

......等學(xué)科生命科學(xué)材料科學(xué)環(huán)境科學(xué)化學(xué)生物學(xué)能源、工業(yè)、農(nóng)業(yè)

......

從簡(jiǎn)單體系到復(fù)雜體系高等有機(jī)化學(xué)與多種學(xué)科相關(guān)ChinaPharmaceuticalUniversity當(dāng)代有機(jī)化學(xué)發(fā)展的一個(gè)重要趨勢(shì)：與生命科學(xué)的結(jié)合。1901~2007年，諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)共98項(xiàng)，其中有機(jī)化學(xué)方面的化學(xué)獎(jiǎng)58項(xiàng)，占化學(xué)獎(jiǎng)59%2005年：Theolefinmetathesismethodinorganicsynthesis2010年諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)揭曉，RichardF.Heck，Ei-ichiNegishiAkiraSuzuki分享該獎(jiǎng)?！坝袡C(jī)合成中鈀催化交叉偶聯(lián)”研究。1980年~2006年與生命科學(xué)有關(guān)的化學(xué)諾貝爾獎(jiǎng)12項(xiàng)烯烴的復(fù)分解反應(yīng)

(olefinmetathesis)

在金屬催化劑的作用下，兩分子的烯烴交換與 雙鍵相連的碳原子，而形成新的烯烴分子。R1R1R2R2R1R1R2R2+R1R1R1R1R2R2R2R2+催化劑ChinaPharmaceuticalUniversity

瑞典皇家科學(xué)院2005年10月5日宣布，將2005年諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)授予法國(guó)化學(xué)家伊夫·肖萬(wàn)（YvesChauvin）、美國(guó)化學(xué)家羅伯特·格拉布（RobertH.Grubbs）和理查德·施羅克（RichardR.Schrock），以表彰他們?cè)谙N復(fù)分解反應(yīng)研究領(lǐng)域作出的貢獻(xiàn)。ChinaPharmaceuticalUniversity交錯(cuò)復(fù)分解:關(guān)環(huán)復(fù)分解:開(kāi)環(huán)復(fù)分解聚合:非環(huán)復(fù)分解聚合:

課程內(nèi)容前言第一章第二章第三章第四章第五章有機(jī)反應(yīng)機(jī)理研究立體化學(xué)原理親核取代反應(yīng)及碳正離子羰基化合物的反應(yīng)及碳負(fù)離子碳烯與氮烯

第六章第七章第八章第九章芳香性及芳香取代反應(yīng)自由基和光化學(xué)反應(yīng)周環(huán)反應(yīng)多步驟有機(jī)合成路線設(shè)計(jì)

參考書(shū)目1、AdvancedOrganicChemistry(PartA，PartB)(4thEdition) FrancisA.Carey，RichardJ.Sundberg(2002)

有第三版的中文譯本（上、下冊(cè)，1990年）2、高等有機(jī)化學(xué) 汪秋安編著(2004年,2007年)3、AdvancedOrganicChemistry:Reactions,Mechanisms,and Structure(4thEdition) MichaelB.Smith,JerryMarch

有第四版的中文譯本（上、下冊(cè)，1992年）4、高等有機(jī)化學(xué) －－反應(yīng)和機(jī)理BernardMiller著吳范宏譯(2005年)Concernto:LocalizedanddelocalizedchemicalbondingBonddistances,bondangles,bondenergy,dipolemomentInductiveandfieldeffectsAromaticityHyperconjugationFrontiermolecularorbital穿插在各章節(jié)中講解

第一章有機(jī)反應(yīng)機(jī)理研究

第一章有機(jī)反應(yīng)機(jī)理研究一、反應(yīng)機(jī)理的類(lèi)型

1、離子型反應(yīng)機(jī)理(如SN1、SN2、E1、E2)

SN1 (CH3)3CCH2Br(CH3)2C(OH)CH2CH3H2O

hvO2、自由基反應(yīng)機(jī)理

CH4+Cl23、周環(huán)反應(yīng)機(jī)理

OOOCH3Cl

OO+ChinaPharmaceuticalUniversityCH3Hhv

.:Cl: ...CH3+HClOOOOOO+1.2.3.(CH3)3CCH2Br(CH3)2CCH2CH3

OH

+(CH3)2CCH2

CH3

+(CH3)2CCH2CH3

δ-- δ+ HO H舉例：CH2CH2CH2N(CH3)3NaNH2CH2CH=CH2

二、確定有機(jī)反應(yīng)機(jī)理的方法1、產(chǎn)物的鑒別

++/機(jī)理：

+ CHCH2CH2-N(CH3)3

H NH2-

2、中間體的確定

1）中間體的離析 如：RCONH2RNH2+NaOBr離析出了中間體RCONHBr推測(cè)機(jī)理：RCONH2NaOBrRCONHBrRNCORNH2[RCONBr]--H+-Br-重排H2O

..RCON:2）中間體的檢測(cè)如：

H2SO450~60℃C6H6+HNO3C6H5NO2+H2O

+NO2通過(guò)Raman光譜，可檢測(cè)到 推測(cè)機(jī)理：HNO3+2H2SO4

++-NO2+H3O+2HSO4+

+NO2-+ONO + H

-HSO4NO2

+H2SO4H推測(cè)機(jī)理：消除－加成，中間生成了苯炔中間體ClHClNH2NH2

-NH2-Cl-

-NH2--

+液氨3）中間體的捕獲例：ClNaNH2NH2驗(yàn)證反應(yīng)機(jī)理：加入呋喃，用Diels-Alder反應(yīng)證明苯炔中間體的存在，即捕獲到了中間體：OO+

3、同位素標(biāo)記法

更加證明生成了苯炔中間體的機(jī)理

4、立體化學(xué)作為證據(jù)HOI

H3C HC2H5HO

CH3

HC2H5I-++-（R）-2-碘丁烷（S）-2-丁醇

5、化學(xué)熱力學(xué)方法通過(guò)研究化學(xué)反應(yīng)中的熱效應(yīng)：吸熱或放熱ΔH、ΔS、ΔGΔG°=ΔH°-TΔS°ΔG=-RTlnK推測(cè)反應(yīng)機(jī)理。6、化學(xué)動(dòng)力學(xué)方法通過(guò)研究反應(yīng)的級(jí)數(shù)、速控步驟，推測(cè)反應(yīng)機(jī)理7、同位素效應(yīng)的方法同位素效應(yīng)：當(dāng)反應(yīng)物分子中的H被D置換時(shí)，反應(yīng)速率往往發(fā)生改變，稱(chēng)重氫同位素效應(yīng)，以KH/KD表示。舉例：CH3CCH3OBr2CH3CCH2BrO+動(dòng)力學(xué)研究證明溴代速度取決于催化用的堿濃度，與溴濃度無(wú)關(guān)，故推測(cè)機(jī)理：H3CCH3

OCOCCH3CCH2OBr2CH3CCH2BrO[H3COH-

-CH2]-因速控步驟涉及C-H健的斷裂，應(yīng)具有較大同位素效應(yīng)，將H用D置換，KH/KD=7。

三、熱力學(xué)控制和動(dòng)力學(xué)控制1、熱力學(xué)數(shù)據(jù)熱力學(xué)狀態(tài)函數(shù)：焓H、熵S、自由能G焓:H≡U+PV（熱函）熵:ΔS=Σ(δQi/Ti)可逆（熱溫商，熱混亂度狀態(tài)）自由能：ΔG=ΔH-TΔS（等溫等壓不做其他功 時(shí)，ΔG≤0）研究化學(xué)反應(yīng)熱力學(xué)有用的函數(shù)及計(jì)算式：ΔH、ΔS、ΔG:ΔG=ΔH-TΔSΔG=-RTlnKJacobusHenricusvan’tHoff(1852-1911)

焓的計(jì)算：-ΔH=Σ鍵能（形成）－Σ鍵能（斷裂）

或者：ΔH°=ΣΔHf°產(chǎn)物－ΣΔHf°反應(yīng)物

自由能的計(jì)算：

ΔG°=ΣΔGf°產(chǎn)物－ΣΔGf°反應(yīng)物2-丁二烯氫化反應(yīng)焓變計(jì)算舉例：CH3CHCHCH3CH3CH2CH2CH3+H2形成鍵：2C-H196.4千卡/摩爾斷裂鍵：H-H103.2千卡/摩爾

C-C80.5千卡/摩爾C=C145千卡/摩爾

276.9千卡/摩爾248.2千卡/摩爾

ΔH=–276.9千卡/摩爾+248.2千卡/摩爾=-28.7千卡/摩爾

ΔG≠相同時(shí)

T高，則K≠大，

T低，則K≠小。熵判據(jù)：絕熱體系中，自發(fā)反應(yīng)朝著熵增加方向進(jìn)行。 即：反應(yīng)趨向于混亂度增大。 如：分解反應(yīng)：ΔS>0；加成反應(yīng)：ΔS<0自由能判據(jù)：自發(fā)反應(yīng)朝著自由能減少的方向進(jìn)行， 直到達(dá)到平衡。反應(yīng)達(dá)到過(guò)渡態(tài)時(shí)，活化自由能ΔG≠

與平衡常數(shù)K≠關(guān)系 符合范特霍夫等溫式：

ΔG≠

＝－RTlnK≠

T相同時(shí)ΔG≠大，則K≠小，不利于反應(yīng)進(jìn)行，ΔG≠

小，則K≠大，有利于反應(yīng)進(jìn)行。反應(yīng)級(jí)數(shù)： 例：速度=K觀測(cè)[A][B]

速度=K觀測(cè)[A][B][D]

反應(yīng)級(jí)數(shù)為2反應(yīng)級(jí)數(shù)為3速率（速度律）：計(jì)算反應(yīng)速度的代數(shù)式，含一個(gè)或多個(gè)速度 常數(shù)、含決定反應(yīng)步驟及以前步驟反應(yīng)物濃度

2、動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)熱力學(xué)數(shù)據(jù)：反應(yīng)能否發(fā)生動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)：反應(yīng)發(fā)生的速度 建立反應(yīng)物及催化劑濃度與反應(yīng)速度的定量關(guān)系反應(yīng)速率計(jì)算式的推導(dǎo)第一步速率：第二步速率：第三步速率：假設(shè)：第一步是快速的可逆反應(yīng)， 第二步是慢步驟，即k2<<k3

BCDE多步反應(yīng)：A+k1k-1k2k3+Fk-1[C]k3[D]d[C]

dtd[D]

dtd[E]

dt

k1[A][B]k2[C]

d[F]

dtk2

當(dāng)可逆反應(yīng)達(dá)到平衡時(shí)，k1[A][B]k-1[C]d[C]

dt0假設(shè)：第一步是快速的可逆反應(yīng)， 第二步是慢步驟，即k2<<k3ABCDE+k1

k-1k3對(duì)整個(gè)反應(yīng)速度影響不大，略去。k2k3+F代入：k2[C]d[D]

dt[C] [A][B]則：

k1

k-1k1

[A][B]k-1

k觀測(cè)[A][B]（二級(jí)反應(yīng)）當(dāng)可逆反應(yīng)達(dá)到平衡時(shí)，+k1[ROH][H]-k-1[ROH2]k1[ROH][H]=k-1[ROH][H]-[ROH][H][Br]例：為三級(jí)反應(yīng)+RBrROH+Hk1

+ROH2

+ROH2+Brk-1k2+H2O則：+

+[ROH2]+

+[ROH2]k1k-1+k1k-1則：速度

+-k2[ROH2][Br]=k2+

+d[ROH2]

dt0通常的雙分子反應(yīng)：過(guò)渡態(tài)理論的雙分子反應(yīng):A

3、過(guò)渡態(tài)理論(Transitionstatetheory)：假設(shè)：一個(gè)反應(yīng)先達(dá)到一個(gè)過(guò)渡態(tài)，然后從過(guò)渡態(tài)以極快 的速度變成產(chǎn)物：C+BAC+BT.S.過(guò)渡態(tài)理論與反應(yīng)機(jī)理的關(guān)系用勢(shì)能圖表示：?jiǎn)尾襟E反應(yīng)：

雙步驟反應(yīng)：過(guò)渡態(tài)理論勢(shì)能圖

4、熱力學(xué)控制與動(dòng)力學(xué)控制熱力學(xué)控制(Themodynamiccontrol):產(chǎn)物成份取決于熱力學(xué)平衡。平衡控制。動(dòng)力學(xué)控制(Kineticcontrol):產(chǎn)物成份受可能產(chǎn)物互相競(jìng)爭(zhēng)的形成速度控制。速率控制。舉例：不對(duì)稱(chēng)酮形成烯醇負(fù)離子

OH2COCH(CH3)2CC(CH3)2

OH3CCH3CCH(CH3)2

RA

CBRRB，甲基質(zhì)子無(wú)阻礙，反應(yīng)速度快，動(dòng)力學(xué)控制。A，烯鍵在中間，產(chǎn)物穩(wěn)定，熱力學(xué)控制。

四、取代基效應(yīng)與線性自由能

1、哈默特(Hammett)方程 實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)：取代苯甲酸的酸度與取代苯甲酸乙酯 的水解反應(yīng)速度有關(guān) 得到經(jīng)驗(yàn)式：mlogK=logk

K0k0

用圖表示：COOH的酸離解常數(shù)K0：COOH的酸離解常數(shù)K:

RCOOC2H5的水解速度常數(shù)K:COOC2H5R的水解速度常數(shù)K0:

結(jié)論：酸離解常數(shù)大，其酯離解速度快。推導(dǎo)哈默特方程： 據(jù)范特霍夫等溫式：ΔG=-RTlnK=-2.3RTlogK

得：logK=-ΔG/2.3RT

代入：m(logK-logK0)=logk-logk0

得：m(ΔG-ΔG0)=ΔG≠-ΔG0≠

即：mΔ(ΔG)=Δ(ΔG≠)

結(jié)論：取代基引起的苯甲酸乙酯的活化能變化Δ(ΔG≠)，與取代基引起的苯甲酸的離解自由能變化Δ(ΔG)成正比。這種關(guān)系稱(chēng)為線性自由能關(guān)系。

下式表示的線性自由能關(guān)系稱(chēng)哈密特(Hammett)方程：log

KK0=ρσHammettequation:---Linearfree-energyrelationshipsρσ：取代基常數(shù)

：反應(yīng)常數(shù)log

KK0=ρσ或:(ΔG-ΔG0)/-2.3RT=ρσ ΔG0、R、T、ρ為常數(shù)-0.17<0推電子基

2、取代基常數(shù)σ

σ值反映了取代基對(duì)苯甲酸電離自由能的影響。 同一個(gè)取代基在不同反應(yīng)中σ值不變。 吸電子基，σ>0，使酸離解程度增大， 推電子基，σ<0，使酸離解程度減小。

σ的求算舉例：COOHNO2COOH的pKa=3.49的pKa=4.204.20-3.49=0.71>0吸電子基COOHCH3的pKa=4.37，對(duì)位甲基的σ

3、反應(yīng)常數(shù)ρρ值反映了反應(yīng)對(duì)取代基效應(yīng)的敏感程度。可度量 取代基給電子或吸電子性質(zhì)對(duì)反應(yīng)的影響程度。 與反應(yīng)條件和反應(yīng)歷程有關(guān)。條件不變，ρ不變。

ρ>0，表示過(guò)渡態(tài)時(shí)側(cè)鏈反應(yīng)中心上正電荷密度增加 對(duì)反應(yīng)有利，即吸電子取代基(+σ)加速反應(yīng)。

ρ=0，表示反應(yīng)不受取代基影響。

ρ<0，表示過(guò)渡態(tài)時(shí)側(cè)鏈反應(yīng)中心上負(fù)電荷密度增加 對(duì)反應(yīng)有利，即推電子取代基(-σ)加速反應(yīng)。

COOCH3NO2OHO

OMeNO2COOHNO2OH-ρ+2.38COOCH3舉例：

OHOOMeCOOHOH-吸電子取代基加速反應(yīng)CPhPhHClPhPhH