細(xì)胞因子在急性肺損傷中的作用

細(xì)胞因子在急性肺損傷中的作用

急性肺損傷（ali）是由各種原因引起的急性、進(jìn)展性呼吸困難和長(zhǎng)期致死于各種疾?。ㄈ鐐?、感染、缺氧等）引起的急性、進(jìn)展性肺損傷引起的。ALI如果進(jìn)一步惡化可發(fā)展為急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)。最近普遍認(rèn)為,失血性休克時(shí)各組織器官有效灌流量明顯減少,腸道缺血引起黏膜受損傷,導(dǎo)致腸原性菌血癥和內(nèi)毒素癥,是誘發(fā)ALI和ARDS的重要因素;肺循環(huán)容易受損與其特點(diǎn)有關(guān),它是低壓系統(tǒng),肺毛細(xì)血管灌注壓低,毛細(xì)血管分支少,全身代謝產(chǎn)物經(jīng)血液可能儲(chǔ)留于肺。眾多學(xué)者認(rèn)為,多形核白細(xì)胞(PMNS)在ALI和ARDS的病理過(guò)程中起著重要作用,而各種細(xì)胞因子在促使PMNS聚集過(guò)程中有著非常重要的作用。炎性因子和抗炎因子的平衡失調(diào)和PMNS的過(guò)度活化引起肺內(nèi)炎癥失控,肺缺血再灌注損傷,以及細(xì)胞凋亡是失血性休克后ALI和ARDS的主要機(jī)制,本文就從這幾方面的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述如下。1易發(fā)生肺損傷的機(jī)制在細(xì)菌和內(nèi)毒素的影響下,血小板、單核-巨噬細(xì)胞等肺內(nèi)免疫細(xì)胞被激活,釋放出大量的促炎性細(xì)胞因子,如TNF-α、IL-1、IL-6、IL-8等。TNF-α被認(rèn)為是炎癥網(wǎng)絡(luò)中的關(guān)鍵細(xì)胞因子,是炎癥反應(yīng)的始動(dòng)因素,它可直接損傷內(nèi)皮細(xì)胞和激活多型核白細(xì)胞(PMNS),可與IL-1、IL-6、IL-8等細(xì)胞因子相互作用,促使它們的釋放,還可抑制肺泡表面活性物質(zhì)的合成和激活補(bǔ)體系統(tǒng)及凝血系統(tǒng)等。IL-8是一種中性粒細(xì)胞的趨化因子,它可以通過(guò)特異的G蛋白偶聯(lián)系統(tǒng)產(chǎn)生各種生物學(xué)效應(yīng),促使多型核白細(xì)胞(PMNS)黏附于內(nèi)皮細(xì)胞,產(chǎn)生呼吸爆發(fā)和脫顆粒效應(yīng)。促炎細(xì)胞因子在激活白細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞后,釋放過(guò)氧化物等氧自由基及各種蛋白酶,同時(shí)也刺激白細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞表面黏附分子表達(dá)的增強(qiáng)。黏附分子是一種介導(dǎo)細(xì)胞和細(xì)胞外基質(zhì)黏附的膜表面蛋白質(zhì),它包含選擇素家族、免疫球蛋白超家族、白細(xì)胞整合素家族等。在各種黏附分子的作用下,聚集到炎癥區(qū)的白細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞形成黏附,PMNS和血管內(nèi)皮細(xì)胞黏附過(guò)程分為:選擇素介導(dǎo)的可逆的初次黏附和細(xì)胞整和素介導(dǎo)的二次黏附。目前已了解的選擇素分為C-選擇素、P-選擇素和E-選擇素等,C-選擇素存在于PMNS的表面,可與炎癥部位的內(nèi)皮細(xì)胞表面配體結(jié)合,P-選擇素、E-選擇素與PMNS表面的受體結(jié)合,從而發(fā)生PMNS和內(nèi)皮細(xì)胞初次黏附,這種黏附是非常弱小的,是一種不穩(wěn)定的黏附。整合素家族可分為CD11a/CD18、CD11b/CD18、CD11c/CD18,CD11b/CD18,它們參與二次黏附。免疫球蛋白包括細(xì)胞黏附分子和血管黏附分子等,細(xì)胞黏附分子包括ICAM-1、ICAM-2、ICAM-3,血管黏附分子包括VCAM-1等,大部分可作為整合素的配體,ICAM-1和CD11b/CD18相互作用,使細(xì)胞和內(nèi)皮黏附更加牢固。在IL-8、C5A等趨化因子的作用下,大量的白細(xì)胞、血紅蛋白穿過(guò)內(nèi)皮進(jìn)入肺泡腔和肺間質(zhì),IL-8激活的PMNS釋放大量的氧自由基和花生四烯酸代謝產(chǎn)物,直接損傷肺血管內(nèi)皮細(xì)胞,使血管通透性增加,導(dǎo)致肺組織水腫。另外,PMNS從血管內(nèi)到周?chē)M織的過(guò)程中釋放較多的彈性蛋白酶和組織蛋白酶,降低肺表面活性物質(zhì),使肺萎縮、肺順應(yīng)性下降、通氣/血流比例失調(diào)及肺彌散功能障礙,進(jìn)一步發(fā)生進(jìn)行性氧分壓下降和呼吸困難,出現(xiàn)ALI甚至ARDS。PMNS和內(nèi)皮細(xì)胞黏附時(shí),微血管有阻塞,血流會(huì)變的更慢,這樣PMNS和血管內(nèi)皮更易發(fā)生黏附,形成了惡性循環(huán)。2失血性休克促使氧自由基的形成,加速了免疫調(diào)節(jié)作用失血性休克后,交感神經(jīng)興奮,腎素-血管緊張素系統(tǒng)產(chǎn)生的兒茶酚胺、血管緊張素、內(nèi)皮素、血栓素、白三烯等均可強(qiáng)烈地收縮血管,加上凝血-纖溶系統(tǒng)的激活和緩激肽的生成,都可使肺血管強(qiáng)烈的收縮,肺血流急劇的減低,毛細(xì)血管通透性改變等可引起肺缺血再灌注損傷。目前認(rèn)為自由基的增多和鈣超載是肺缺血再灌注損傷的主要機(jī)制,兩者互為因果,相互促進(jìn),在肺損傷中發(fā)揮重要作用。自由基包括活性氧、氧自由基、活性氮。氧自由基則包括羥自由基、超氧陰離子和過(guò)氧化氫,氧自由基化學(xué)性質(zhì)活潑、氧化作用強(qiáng)。正常生理?xiàng)l件下,組織細(xì)胞代謝生成的氧自由基不多,同時(shí)機(jī)體產(chǎn)生一定量的抗氧化物,如超氧化物歧化酶、谷胱甘肽過(guò)氧化物酶等,從而使機(jī)體處于一種平衡的狀態(tài)。失血性休克后,黃嘌呤氧化物生成增加,兒茶酚胺氧化增強(qiáng),從而產(chǎn)生大量的氧自由基。打破了這種平衡狀態(tài),氧自由基強(qiáng)烈的氧化作用能損害脂類(lèi)、糖、蛋白等生物膜及細(xì)胞內(nèi)核酸的組成部分,它也能激活核因子(NF-KB),促使組織炎癥反應(yīng)基因的表達(dá)增強(qiáng),從而導(dǎo)致大量的炎性介質(zhì)產(chǎn)生。有資料顯示,肺缺血再灌注損傷后,NO和O2在誘導(dǎo)型一氧化氮合酶的作用下生成的產(chǎn)物,可使多種酶失活,NO自身可使膜脂質(zhì)過(guò)氧化,NO和O2結(jié)合的產(chǎn)物可使DNA受損、呼吸鏈中鐵硫中心失活、線粒體電子傳遞受阻,干擾了細(xì)胞的能量代謝。鈣超載是缺血再灌注引起的細(xì)胞內(nèi)鈣含量異常增多,導(dǎo)致細(xì)胞結(jié)構(gòu)損傷及功能代謝障礙。其主要是鈣內(nèi)流增加引起,Na+/Ca2+交換蛋白是缺血再灌注損傷和鈣反常時(shí)鈣離子進(jìn)入細(xì)胞的主要途徑,其機(jī)制是鈉泵在缺血時(shí)活性降低,細(xì)胞內(nèi)Na+含量增加,激活Na+/Ca2+交換蛋白。此外,酸中毒H+生成增加也可激活Na+/H+交換蛋白,使Na+內(nèi)流增多,從而間接激活Na+/Ca2+交換蛋白。失血性休克內(nèi)源性的兒茶酚胺釋放增加,可通過(guò)激活G-蛋白-磷脂酶C介導(dǎo)的信號(hào)傳導(dǎo)通路,生成三磷酸肌醇,促進(jìn)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)釋放Ca2+。自由基和膜磷脂分解造成的細(xì)胞膜、線粒體膜及內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜的損傷均可導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)鈣超載,Ca2+增高可激活一系列的Ca2+依賴(lài)性降解酶C和磷脂酶A2。后者可分解磷質(zhì)及肺泡表面活性物質(zhì),破壞了細(xì)胞骨架和細(xì)胞的完整性,加速了黃嘌呤轉(zhuǎn)變?yōu)辄S嘌呤氧化酶,促進(jìn)氧自由基的生成。在磷脂酶和氧自由基作用下,線粒體膜電位喪失,氧化磷酸化偶聯(lián),同時(shí)線粒體攝入過(guò)多Ca2+,增加ATP的消耗,從而引起嚴(yán)重的能量代謝障礙。3失血性休克后發(fā)生ali的影響因素目前許多研究表明,ALI/ARDS的病理發(fā)生發(fā)展和消退與凋亡有著非常密切的關(guān)系,細(xì)胞的凋亡是基因介導(dǎo)的細(xì)胞程序性死亡,其主要過(guò)程為凋亡性核酸內(nèi)切酶介導(dǎo)的DNA降解,但不誘發(fā)炎性反應(yīng)。凋亡與基因、營(yíng)養(yǎng)、鈣超載、自由基、NO等因素有著較為密切的關(guān)系。內(nèi)源性的TNF-α是細(xì)胞凋亡的最重要因素。組織免疫細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞的異常凋亡與ALI/ARDS也密切相關(guān)。肺組織血管內(nèi)皮細(xì)胞和肺泡內(nèi)皮細(xì)胞過(guò)度異常凋亡會(huì)導(dǎo)致血管通透性增加,肺泡表面活性物質(zhì)減少,肺泡閉陷,從而導(dǎo)致肺水腫。中性粒細(xì)胞的凋亡及其凋亡后的清除率在炎癥反應(yīng)中同樣有著重要的作用。如果抑制中性粒細(xì)胞凋亡及其凋亡后的清除率會(huì)延長(zhǎng)肺部的炎癥反應(yīng),加重?fù)p傷。TNF-α、IL-1、IL-6等炎性介質(zhì)可導(dǎo)致中性粒細(xì)胞凋亡過(guò)程延遲,內(nèi)毒素、TNF-α都能誘發(fā)肺單核-巨噬細(xì)胞凋亡率增加,影響其功能的正常發(fā)揮,使其對(duì)凋亡的PMNS和組織細(xì)胞處理能力下降,導(dǎo)致這些細(xì)胞繼發(fā)壞死,細(xì)胞內(nèi)容物及毒性產(chǎn)物外泄和釋放,進(jìn)而加重了肺水腫。不過(guò)有人認(rèn)為細(xì)胞凋亡也是機(jī)體對(duì)嚴(yán)重?fù)p傷的一種適應(yīng)性機(jī)制,受損的器官細(xì)胞凋亡是清除已受損細(xì)胞,從