肝功能衰竭及監(jiān)護(hù)

肝功能衰竭

與MARS人工肝

1*Topics*

IntroductionHepaticEncephalopathy(HE)

Concept，Clinicalfeaturesandclassification

Pathogenesis

PrecipitatingfactorsofHEPrinciplesoftreatmentforHE

HepatorenalSyndrome(HRS)Concept&Pathogenesis2Introduction

ThefunctionsofliverEtiologyofliverdiseases&hepaticfailureDevelopment&classification3肝臟的生理功能肝功能不全的主要表現(xiàn)一．物質(zhì)代謝功能

1．糖代謝

2．蛋白質(zhì)代謝

3．脂肪代謝4.水、電解質(zhì)代謝5．激素代謝二．凝血功能三．生物轉(zhuǎn)化(解毒)功能四．免疫功能五．分泌和排泄功能一．物質(zhì)代謝障礙1．低血糖癥2．低白蛋白血癥、血氨升高、血轉(zhuǎn)氨酶升高3．脂肪肝、血漿膽固醇酯減少

4．水、電解質(zhì)代謝紊亂

5.

例如雌激素增多，可引起蜘蛛痣、肝掌及男性乳房發(fā)育二．出血傾向三．中毒（嚴(yán)重時(shí)出現(xiàn)肝性腦?。┧模腥疚澹S疸

4*Introduction*環(huán)境因素肝損傷肝臟病變遺傳因素肝炎病毒酒精化學(xué)物質(zhì)好轉(zhuǎn)、痊愈重型遷延、進(jìn)展廣泛肝細(xì)胞壞死肝硬變5*Introduction*肝臟病變重型遷延進(jìn)展廣泛肝細(xì)胞壞死肝硬變肝功能衰竭肝功能不全肝功能衰竭肝性器質(zhì)性腎衰竭肝昏迷肝性功能性腎衰竭肝性腦病（肝腎綜合征）6HepaticEncephalopathy肝性腦病7

肝性腦病是繼發(fā)于嚴(yán)重肝臟疾病的、以代謝紊亂為基礎(chǔ)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能失調(diào)綜合癥，其主要臨床表現(xiàn)是意識(shí)障礙、行為失常和昏迷。

肝性腦病是各種嚴(yán)重肝病的并發(fā)癥，而患者陷入嚴(yán)重昏迷狀態(tài)常常是疾病的終末表現(xiàn)。Concept8Clinicalmanifestation明顯異常極慢δ波深昏迷時(shí)，各種反射消失，肌張力降低，瞳孔常散大，可出現(xiàn)陣發(fā)性驚厥、踝陣攣和換氣過度。神志完全喪失，不能喚醒

四期（昏迷期）有異常波形,對(duì)稱性θ慢波各種神經(jīng)體征持續(xù)或加重以昏睡和精神錯(cuò)亂為主

三期（昏睡期）特征性異常對(duì)稱性θ慢波有明顯神經(jīng)體征，如腱反射亢進(jìn)、肌張力增高、踝痙攣及Babinski征陽性等。撲翼樣震顫存在?？沙霈F(xiàn)不隨意運(yùn)動(dòng)及運(yùn)動(dòng)失調(diào)。以意識(shí)錯(cuò)亂、睡眠障礙、行為失常為主

二期（昏迷前期）多數(shù)正?？捎袚湟?擊)樣震顫輕度性格改變和行為失常

一期（前驅(qū)期）腦電圖

神經(jīng)體征

精神狀態(tài)

分期9Classification內(nèi)源性肝性腦病

常由急性重型肝炎所引起，肝細(xì)胞發(fā)生廣泛的變性、壞死或嚴(yán)重的脂肪變性，患者經(jīng)短期興奮、躁動(dòng)等譫妄狀態(tài)后很快進(jìn)入深昏迷，常在數(shù)日內(nèi)死亡。血氨水平大多正常(＜59

mol／L)。故也稱為急性暴發(fā)性肝性腦病或急性肝衰竭。10外源性肝性腦病

常見于肝硬化患者或門體性腦病者（門-腔靜脈間有手術(shù)分流或自然形成的側(cè)支循環(huán)，使門靜脈血中的有毒物質(zhì)繞過肝臟，進(jìn)人體循環(huán)，結(jié)果導(dǎo)致中樞經(jīng)系統(tǒng)的機(jī)能障礙），它常因口服鎮(zhèn)靜劑或利尿劑、胃腸道出血、攝入蛋白質(zhì)過多、抽取腹水、外科手術(shù)及并發(fā)感染等誘發(fā)。去除這些誘因腦病常能改善，故也稱慢性復(fù)發(fā)性肝性腦病。11圖：門靜脈與腔靜脈之間的交通支胃底、食管下段交通支直腸下段、肛管交通支前腹壁交通支腹膜后交通支臍旁V胃冠狀V胃短V腸系膜下V12Pathogenesis

肝性腦病是在嚴(yán)重肝臟病變的基礎(chǔ)上，由多種毒素引起的對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的綜合性中毒作用，以及因機(jī)體內(nèi)環(huán)境嚴(yán)重紊亂而導(dǎo)致的中樞神經(jīng)功能紊亂的綜合征。AmmoniaintoxicationFalseneurotransmissonAminoacidimbalance

GABA&HEIntegrativemechanism13嚴(yán)重肝臟疾病時(shí)，血氨升高的原因和機(jī)制

1）氨清除不足

2）產(chǎn)氨增加

氨對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的毒性作用

1）氨干擾腦細(xì)胞的能量代謝

2）影響腦內(nèi)正常神經(jīng)遞質(zhì)的生成和平衡

3）對(duì)神經(jīng)元細(xì)胞膜的直接抑制作用

氨中毒學(xué)說（Ammoniaintoxication）14尿素AANH3NH3NH3

鳥AA瓜AA精AA

尿素NH3

干擾能量代謝改變神經(jīng)遞質(zhì)抑制神經(jīng)細(xì)胞膜腎腦體循環(huán)肝腸側(cè)支循環(huán)其它組織產(chǎn)NH315谷氨酸谷氨酰胺

酮戊二酸

氨基丁酸檸檬酸草酰乙酸琥珀酸NH3ATPADPNADNADHNH3丙酮酸乙酰輔酶A乙酰膽堿膽堿

NADHNAD氨對(duì)腦組織的毒性作用

NH316當(dāng)肝功能障礙和門靜脈血繞肝臟分流時(shí)，腸道內(nèi)產(chǎn)生的某些胺類未經(jīng)肝臟解毒，便由血液進(jìn)入中樞及外周神經(jīng)系統(tǒng)的腎上腺素能神經(jīng)元內(nèi)，形成假性神經(jīng)遞質(zhì)（falseneurotransmitter），即羥苯乙醇胺和苯乙醇胺，取代了正常的神經(jīng)遞質(zhì)，使神經(jīng)突觸部位沖動(dòng)傳遞發(fā)生障礙，從而引起神經(jīng)系統(tǒng)的功能障礙并導(dǎo)致肝性腦病。

假性神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說（Falseneurotransmisson）17苯丙AA酪AA苯乙胺酪胺苯乙胺酪胺MAO

苯乙胺

酪胺

苯乙醇胺羥苯乙醇胺酪胺

苯乙胺

18CH2CHCOOHNH2CH2CHCOOHNH2HOCH2CHCOOHNH2HOHOCH2CH2NH2HOHOOHCH2CHCOOHNH2HOCH2CH2NH2HOHOCH2CH2NH2HOCH2CH2NH2HOOHCH2CH2NH2CH2CH2NH2OH假性神經(jīng)遞質(zhì)正常神經(jīng)遞質(zhì)羥化酶羥化酶

羥化酶

羥化酶脫羧酶脫羧酶脫羧酶羥苯乙醇胺苯乙醇胺多巴胺去甲腎酪氨酸多巴酪氨酸酪胺苯丙氨酸苯乙胺19肝性腦病患者血漿氨基酸失衡的原因和機(jī)制血漿氨基酸失衡與肝性腦病發(fā)病的關(guān)系血漿氨基酸失衡學(xué)說（Aminoacidimbalance）20芳香族AA芳香族AA芳香族AA

代謝

胰島素胰高血糖素支鏈AA

胰島素

胰高血糖素

芳香族AA苯丙AA酪AA色AA苯乙醇胺羥苯乙醇胺5羥色胺支鏈AA其它來源芳香族AA

BCAAAAA21

肝功能衰竭時(shí)，肝臟對(duì)來自腸道細(xì)菌產(chǎn)生的GABA攝取和滅活降低，使血液中GABA濃度升高；而且肝功能衰竭時(shí)，血腦屏障對(duì)GABA的通透性增加，因此血液中GABA可以進(jìn)入腦內(nèi)，與突觸后膜上的GABA受體結(jié)合，從而引起細(xì)胞外Cl

內(nèi)流，使神經(jīng)元呈超極化阻滯狀態(tài)，最終造成中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能抑制而引發(fā)肝性腦病。

GABA學(xué)說（Gamma-aminobutyricacidandencephalopathy）22谷AA

氨基丁酸代謝

氨基丁酸

氨基丁酸

氨基丁酸抑制腦功能23神經(jīng)毒物協(xié)同學(xué)說

（Integrativemechanism）綜合學(xué)說是對(duì)氨中毒學(xué)說的補(bǔ)充和發(fā)展，這一學(xué)說闡明了氨對(duì)腦組織氨基酸代謝的影響，也把氨中毒學(xué)說與氨基酸失衡、GABA學(xué)說及假性神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說聯(lián)系了起來。24決定和影響肝性腦病發(fā)生發(fā)展的因素

肝性腦病發(fā)生的決定性因素——

神經(jīng)毒質(zhì)氨苯乙醇胺、羥苯乙醇胺5-羥色胺硫醇（抑制神經(jīng)細(xì)胞膜Na+-

k+-

ATP酶，干擾線粒體的電子傳遞以及抑制腦內(nèi)氨的解毒）短鏈脂肪酸（干擾神經(jīng)后電位，即影響神經(jīng)興奮后的恢復(fù)過程）酚類（抑制多種酶的活性）其它25常見的誘發(fā)因素（precipitatingfactors）上消化道出血和不適當(dāng)?shù)牡鞍罪嬍忱騽┲雇础㈡?zhèn)靜、麻醉藥的使用不當(dāng)腎功能衰竭感染便秘其它26肝衰竭患者監(jiān)護(hù)要點(diǎn)（1）(1)臥床休息，減少體力消耗，減輕肝臟負(fù)擔(dān)；(2)加強(qiáng)病情監(jiān)護(hù)；(3)高碳水化合物、低脂、適量蛋白飲食；進(jìn)食不足者，每日靜脈補(bǔ)給足夠的液體和維生素，保證每日6272千焦耳(1500千卡)以上總熱量；27肝衰竭患者監(jiān)護(hù)要點(diǎn)（2）(4)積極糾正低蛋白血癥，補(bǔ)充白蛋白或新鮮血漿，并酌情補(bǔ)充凝血因子；(5)注意糾正水電解質(zhì)及酸堿平衡紊亂，特別要注意糾正低鈉、低氯、低鉀血癥和堿中毒；(6)注意消毒隔離，加強(qiáng)口腔護(hù)理，預(yù)防醫(yī)院內(nèi)感染發(fā)生。28

各種致肝損傷因素使肝細(xì)胞（包括肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞和枯否細(xì)胞）發(fā)生嚴(yán)重?fù)p害，使其代謝、分泌、合成、解毒與免疫功能發(fā)生嚴(yán)重障礙，機(jī)體往往出現(xiàn)黃疸、出血、繼發(fā)性感染、腎功能障礙、肝性腦病等一系列臨床綜合癥。肝功能不全（hepaticinsufficiency）肝功能衰竭（hepaticfailure）

一般是指肝功能不全的晚期階段。肝功能衰竭的臨床主要表現(xiàn)為肝昏迷與腎功能衰竭。29Onlyavailabletherapysofar:Livertransplantation供體短缺等待時(shí)間高額費(fèi)用并發(fā)癥免疫抑制治療移植的必要性?但是肝臟移植為目前唯一的最終解決方案肝移植30終末期肝病主要治療措施中華肝病學(xué)會(huì)主任委員賈繼東教授撰文指出：終末期肝病主要治療措施，人工肝治療、干細(xì)胞移植治療、肝臟移植術(shù)

——肝病快訊，2011.331人工肝的分型非生物型人工肝血液透析、血液（漿）灌流、血液濾過、MARS中間型人工肝血漿置換生物型人工肝混合型人工肝32人工肝治療的適應(yīng)證

各種病因引起的急慢性肝功能衰竭，內(nèi)科常規(guī)治療無效者；肝移植圍手術(shù)期治療；臨床醫(yī)師認(rèn)為適合人工肝支持系統(tǒng)治療的其他疾病33人工肝的相對(duì)禁忌癥1.疾病晚期，出現(xiàn)難以逆轉(zhuǎn)的呼吸衰竭、重度腦水腫伴有腦疝等瀕危癥狀者禁用。2.有嚴(yán)重全身循環(huán)功能衰竭者禁用。

3.伴有彌散性血管內(nèi)凝血狀態(tài)者禁用。

34人工肝的相對(duì)禁忌癥

4.有較重的活動(dòng)性出血者應(yīng)慎用。

5.對(duì)治療過程中所用藥品如血漿、肝素、魚精蛋白等高過敏者，應(yīng)慎用。

6.臨床醫(yī)師認(rèn)為不能耐受治療的其他情況患者。35關(guān)于HE的發(fā)病機(jī)制目前有多種假說。但是不管那一種都和肝衰竭時(shí)導(dǎo)致的某種水溶性或蛋白結(jié)合毒素有關(guān)。MARS可以有效清除前述有關(guān)HE的毒素。MARS治療對(duì)肝性腦病的作用HE發(fā)病機(jī)制的假說36重點(diǎn)是穩(wěn)定改善病情，使病人度過危險(xiǎn)期使肝臟細(xì)胞功能有機(jī)會(huì)再生恢復(fù)或是過渡到肝移植。人工肝臟支持治療的目的WilliamsR,WendonJ,King′sCollegeLondonHepatology1994,20:S5-S1037MARS是一個(gè)針對(duì)治療肝功能衰竭的人工肝系統(tǒng)該支持系統(tǒng)的縮略名稱

MolecularAdsorbentRecirculatingSystem一種全新的治療手段危重病人的一線生機(jī)38支持的目標(biāo)

“只有既清除了水溶性（氨、乳酸鹽、肌酐和尿素等）.又清除了脂溶性（膽酸、芳香氨基酸、膽紅素、短及中鏈脂肪酸等）毒性物質(zhì)才能得到合理有效的臨床治療”(1)R.Williams,BloodPurification2002;20(2)VicentArroyo,LiverTransplantationVol6,No3(May),2000(3)MitznerSR,JAmSocNephrol2001;1239水溶性毒素非水溶性毒素(游離)

(蛋白結(jié)合)人體組織彌散毒素清除濾過(非選擇性)血漿置換(非選擇性)透析白蛋白透析管理水溶性物質(zhì)管理蛋白結(jié)合類物質(zhì)MARS?

治療

配體結(jié)合位點(diǎn)依賴分布40肝細(xì)胞對(duì)蛋白結(jié)合代謝產(chǎn)物的生物轉(zhuǎn)化血漿白蛋白細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白生物轉(zhuǎn)化毒素膽酸等41

MARS?

透析膜MARS-Flux中空纖維狀截面

“正是由于這種新型膜和連續(xù)在線仿生解毒程序，使得清除比如膽紅素、膽酸以及其它各種分布容積大的蛋白結(jié)合毒素變得高效合理”JournalofHepatology31,1999TransplantationProceedings31,1999ArtificialOrgans,Vol23,No4,1999ASAIOJ.1999Jan-Feb;45(1)ASAIOJ.1997Sept.-Oct.4342MARS?

治療流程圖43MARS可以有效清除的代謝物質(zhì)

膽紅素

膽酸

中短鏈脂肪酸/毒性脂肪酸

芳香族氨基酸（提升Fischer指數(shù)）NO/硫醇及苯乙醇胺等假性神經(jīng)遞質(zhì)

血氨

色氨酸以及吲哚/酚類代謝產(chǎn)物

肌酐

尿素氮

白介素-6

TNF-α

苯二氮卓類

銅及其它MARS(1)Sorkine.CritCareMed2001;29(2)Awad.Surgery2001;130(3)Novelli.TransplProc2001;33(4)Mitzner.JAmSocNephr2001;12(5)Stange.LiverTranspl2000;6(6)Sorkine.TransplProc2001;33(7)Schmidt.Livertranspl2001;744MARS主要適應(yīng)證??????肝功能障礙肝細(xì)胞功能衰竭慢性肝病代償急性肝衰竭慢性肝病急性失代償慢性膽汁淤積綜合征肝移植后肝衰竭肝膽手術(shù)后肝衰竭M(jìn)ARS?

治療–適應(yīng)證45MARS治療的優(yōu)勢(shì)模擬肝細(xì)胞的生物解毒過程，符合生理有效清除蛋白結(jié)合毒素和水溶性毒素，調(diào)節(jié)水、電解質(zhì)、酸堿平衡高度生物相容性、高選擇性，有效防止病人血液有形成份和蛋白質(zhì)以及有益物質(zhì)的丟失，可以避免繼發(fā)性并發(fā)癥（激活補(bǔ)體、吸附生長因子或凝血因子等）保護(hù)病人的安全膜屏障，和無醫(yī)源性感染風(fēng)險(xiǎn)46白蛋白透析液在一個(gè)閉合循環(huán)回路中，通過聯(lián)合再生系統(tǒng)在線再生，循環(huán)使用，治療經(jīng)濟(jì)設(shè)備與常規(guī)透析設(shè)備整合適配，使用的靈活性增加，節(jié)約人工無細(xì)胞操作(生物反應(yīng)器制備、凍存、復(fù)蘇檢測(cè)等)，生物安全性好，維護(hù)保障簡(jiǎn)易47MARS?

治療臨床作用MARS是否對(duì)以下各項(xiàng)有作用:生存率?血流動(dòng)力學(xué)?腎功能?黃疸/膽汁淤積?肝性腦病?顱內(nèi)壓?肝功能?4853%42%5%死亡成功過渡到肝移植

存活國際MARS治療登記AoCLF病例(n=95)的預(yù)后4940%30%17%9%4%MELD20-29MELD10-19MELD

40MELD30-39MELD

9經(jīng)治AoCLF病例的病情分類國際MARS治療登記(終末期肝病模型(Modelforend-stageliverdisease，MELD)50生存率!血流動(dòng)力學(xué)?腎功能?黃疸/膽汁淤積?肝性腦病?顱內(nèi)壓?肝功能?MARS?

治療臨床作用MARS是否對(duì)以下各項(xiàng)有作用:51MAP(mmHg)治療前

治療中治療后5060708090100110MARS治療對(duì)血流動(dòng)力學(xué)的影響Sorkineetal.CritCareMed2001單次MARS治療中MAP的變化52500SVRI(dyn.s/cm5/m2)治療前治療后600700800900100011001200使SVRI從757(580-948)上升為884(595-1086)dyns/cm3/m2;p<0,05Schmidtetal.LiverTranspl2001MARS治療對(duì)血流動(dòng)力學(xué)的影響53MARS

治療后MARS

治療前HDF

治療前HDF

治療后020406080100120MAPMAP(mmHg)p<0,05Mitzneretal.LiverTranspl20006(3);277-86MARS治療對(duì)血液動(dòng)力學(xué)的影響MARS治療對(duì)血流動(dòng)力學(xué)的影響54MAP變化(mmHg)-40-30-20-10010203085.5±14(基礎(chǔ)值)17142128觀察天數(shù)77.6±11MARS治療中MAP的變化Stangeetal.JHepatology2001;34S1:45A1289MARS治療對(duì)血流動(dòng)力學(xué)的影響55

Pre 12hr 24hrMAP(mmHg) 71 79 84

(55-78) (67-84) (69-91)CardiacOutput

9.7 7.8 7.6(L/min) (7.2-11.4) (6.1-9.4) (6.0-8.9)SVR

914 1178 1098dyn.sec/cm5 (774-918) (1010-1211) (989-1189)LiverBloodFlow 354 456 443(ml/min) (213-567) (319-672) 289(256-611)RenalBloodFlow 102 179 202(ml/min) (78-178) (145-321) (156-388)Jalanetal.PilottrialondecompensatedALD-patientsMARS治療以及12hr后血液動(dòng)力學(xué)的變化MARS治療對(duì)血流動(dòng)力學(xué)的影響56對(duì)NO的直接作用(Nitrosothiol)通過影響炎性細(xì)胞因子從而減少NO的產(chǎn)生

?MARS治療對(duì)血流動(dòng)力學(xué)的影響57生存率!血流動(dòng)力學(xué)!腎功能?黃疸/膽汁淤積?肝性腦病?顱內(nèi)壓?肝功能?MARS?

治療臨床作用MARS是否對(duì)以下各項(xiàng)有作用:58151015202530354005001000150020002500E.K.,36yofml天數(shù)

每天血透

尿量6xMARSMARS治療HRS增加尿量MARS治療對(duì)腎功能的影響59020040060080010001200尿量(ml/day)MARS

治療前MARS

治療后HDF

治療前HDF

治療后Mitzneretal.LiverTranspl20006(3);277-86MARS治療對(duì)腎功能的影響60012345678910

肌酐(mg/dl)p<0,01p<0,05MARS

治療前MARS

治療后HDF

治療前HDF

治療后Mitzneretal.LiverTranspl20006(3);277-86MARS治療對(duì)腎功能的影響61清除了水溶性腎毒物質(zhì)清除了蛋白結(jié)合腎毒物質(zhì)改善了腎血灌注(通過改善血流動(dòng)力學(xué)?)MARS治療對(duì)腎功能的影響62生存率!血流動(dòng)力學(xué)!腎功能!黃疸/膽汁淤積?肝性腦病?顱內(nèi)壓?肝功能?MARS?

治療臨床作用MARS是否對(duì)以下各項(xiàng)有作用:63BeforeAfter100200300400500600700800900膽紅素水平從537(324-877)下降為351(228-512)umol/l;p<0,05膽紅素(μmol/l)清除蛋白結(jié)合毒素Schmidtetal.LiverTranspl2001:7(8):709-1264常規(guī)內(nèi)科治療MARS+常規(guī)內(nèi)科治療膽紅素/mg/dl010203040506017142128(基礎(chǔ)值) 住院天數(shù)MARStherapyp<0,05*p<0,05*

p<0,05*n.s.MARS治療對(duì)黃疸/膽汁淤滯的作用MARS治療時(shí)血清膽紅素的變化Stangeetal.JHepatology2001;34S1:45A128965清除累計(jì)在體內(nèi)的毒素由于減少肝細(xì)胞毒性毒素水平改善肝細(xì)胞功能MARS治療對(duì)黃疸/膽汁淤滯的作用66生存率!血流動(dòng)力學(xué)!腎功能!黃疸/膽汁淤滯!肝性腦病?顱內(nèi)壓?肝功能?MARS?

治療臨床作用MARS是否對(duì)以下各項(xiàng)有作用:67

HE-期01234MARS-治療后出院時(shí)

住院時(shí)MARS-開始時(shí)Stangeetal.Artiforgans1999HEMARS治療對(duì)肝性腦病的作用MARS治療時(shí)HE的變化68氨中毒假說+多種神經(jīng)毒素協(xié)同假說假性神經(jīng)遞質(zhì)/氨基酸不平衡假說色氨酸/復(fù)合胺假說γ-氨基丁酸/苯二氮卓復(fù)合受體假說興奮性神經(jīng)