乙型肝炎治療藥物進(jìn)展

乙型肝炎治療藥物進(jìn)展

傳染病是中國的最大感染類型。目前,我國約有1.2億人是乙型肝炎病毒(簡稱乙肝HBV)攜帶者,慢性乙肝患者約有3000萬。乙型肝炎如果得不到有效控制,進(jìn)一步發(fā)展,將會演變成為肝硬化和肝癌,使患者的生活質(zhì)量明顯下降,壽命縮短。目前對于乙型肝炎的治療目標(biāo),國內(nèi)外廣泛的共識是通過藥物治療長期或持久地抑制乙肝病毒復(fù)制,控制疾病的進(jìn)展,減少肝硬化和肝癌的發(fā)生。本資料就近年來抗乙肝藥物的研究進(jìn)展和臨床評價作一綜述,以期增進(jìn)乙肝藥物治療的效果。1肝藥的類型和主要作用1.1治療肝臟疾病的中性毒性干擾素是一類具有廣譜抗病毒活性的蛋白質(zhì),其作用機(jī)制是通過與肝細(xì)胞膜受體結(jié)合,激活靶細(xì)胞抗病毒蛋白基因,切斷病毒mRNA,抑制病毒蛋白的翻譯。臨床上用于乙肝治療的干擾素主要是IFN-α。IFN-α可通過激活細(xì)胞內(nèi)2′-5′寡核苷酸合成酶催化寡核苷酸合成,激活內(nèi)源性核酸內(nèi)切酶,來抑制病毒mRNA信息的傳遞,從而阻止病毒在宿主細(xì)胞內(nèi)繁殖。同時,IFN-α還增強(qiáng)細(xì)胞表面人白細(xì)胞抗原Ⅰ類和Ⅱ類分子的表達(dá),并通過細(xì)胞網(wǎng)絡(luò)調(diào)節(jié)白細(xì)胞介素IL-1、IL-2、腫瘤壞死因子等水平,促進(jìn)細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞增殖,激活自然殺傷細(xì)胞和巨噬細(xì)胞,攻擊靶細(xì)胞消除病毒。1.2免疫調(diào)節(jié)作用Tα1為一種人工合成的含28個氨基酸的多肽,具有較強(qiáng)的免疫調(diào)節(jié)作用,可增加T細(xì)胞前體和IL-2高親和力受體的數(shù)量,促進(jìn)IL-2生成,利于機(jī)體清除HBV,減輕腫瘤壞死因子(TNF-α)的細(xì)胞毒作用。1.3a聚合酶原螯蝦酶活性體系核苷類藥物作用靶點(diǎn)是RNA病毒的逆轉(zhuǎn)錄酶或DNA病毒的DNA聚合酶。它們模擬天然核苷的結(jié)構(gòu),競爭性作用于酶活性中心,嵌入正在合成的病毒DNA鏈中,終止DNA鏈的延長,從而抑制病毒復(fù)制。此類藥物包括拉米夫定、阿德福韋和恩替卡韋等。1.4膜atp酶活性的研究此類藥物包括硫普羅寧和還原型谷胱甘肽。硫普羅寧為甘氨酸衍生物,能有效對抗HBV造成的肝損害,降低肝細(xì)胞線粒體膜ATP酶的活性,升高肝細(xì)胞內(nèi)ATP含量,改善肝細(xì)胞線粒體形態(tài)和功能,活化肝細(xì)胞物質(zhì)及能量代謝成為近年治療各種急、慢性肝炎和酒精及其他化學(xué)物質(zhì)所致中毒性肝損害的有效藥物。還原型谷胱甘肽作為人體的一種內(nèi)源性解毒物質(zhì),具有抗自由基、清除體內(nèi)超氧陰離子、保肝、改善能量代謝等作用,有助于恢復(fù)肝細(xì)胞膜流動性,維護(hù)肝臟的合成和解毒功能。1.5疫應(yīng)者為免疫應(yīng)答治療性疫苗是指能打破慢性感染者體內(nèi)免疫耐受、重建或增強(qiáng)免疫應(yīng)答的新型疫苗,以誘導(dǎo)細(xì)胞免疫應(yīng)答為主,是抗病毒、抗腫瘤新的治療手段。乙肝治療性疫苗為治療慢性乙肝提供了新的手段,主要包括蛋白或多肽疫苗,DNA疫苗,免疫佐劑等。1.6化學(xué)合成藥物與藥物中藥治療肝炎注重整體調(diào)整,在改善癥狀方面明顯優(yōu)于西藥,并有著與化學(xué)合成藥物不可替代的優(yōu)勢。代表藥物有苦參素、聯(lián)苯雙酯、齊墩果酸、水飛薊賓等。2肝藥的臨床評價2.1多種途徑治療hbeag在血漿治療1985年,FDA批準(zhǔn)IFN-α上市,是最早運(yùn)用于抗HBV感染的藥物,是具有抗病毒和免疫調(diào)節(jié)功能的細(xì)胞因子,具有雙重治療功效。IFN-α的抗病毒作用比較廣泛,對于HBeAg陽性和陰性的患者均有一定的治療效果,尤其對HBeAg陽性的慢性乙肝療效明顯。雖然,IFN-α在臨床上已經(jīng)廣泛應(yīng)用,但它存在著穩(wěn)定性差、半衰期短及其免疫原性等特點(diǎn)。臨床應(yīng)用中IFN-α每周至少需注射3次才能達(dá)到有效的血漿治療濃度,導(dǎo)致每次注射后血藥濃度波動較大。當(dāng)藥物達(dá)峰濃度時,常常會出現(xiàn)發(fā)熱、寒戰(zhàn)、頭痛、肌痛和頭暈等不良反應(yīng)。當(dāng)藥物處于谷濃度時,會出現(xiàn)病毒水平的反跳的現(xiàn)象。為了克服普通干擾素的諸多不良反應(yīng),羅氏公司開發(fā)了聚乙二醇化干擾素α-2a(peginterferonα-2a,商品名:派羅欣),2002年獲得美國FDA批準(zhǔn),2003年在中國獲得上市批文,這種干擾素是利用聚乙二醇(PEG)和干擾素相結(jié)合,使得其進(jìn)入人體后,干擾素緩慢得到釋放,從而增加了干擾素的半衰期,這樣患者就可以每周使用1次,避免1周多次。CooksleyWG等對194名患者分別給予派羅欣90,180,270μg(每周1次)和用干擾素α-2a450萬單位(每周3次)治療,連續(xù)24周,對病毒蛋白的減少、HBVDNA的抑制和肝功能的正?；M(jìn)行評估發(fā)現(xiàn),4組的HBeAg轉(zhuǎn)陰率分別為37%,35%,29%,25%?；颊邔ε闪_欣單藥治療的耐受性良好,并且治療期間無嚴(yán)重的不良反應(yīng),表明派羅欣與干擾素α-2a相比,患者依從性更強(qiáng)。2.2t1聯(lián)合乙肝疫苗治療慢性麻黃薛紅安等觀察了Tα1對慢性重型乙型肝炎患者的存活率及肝功能的影響。將30例慢性重型乙型肝炎患者分為Tα1治療組和對照組,觀察患者治療前、治療中及隨訪時每周的肝功能及凝血酶原活動度。結(jié)果證明,Tα1能顯著提高慢性重型乙型肝炎患者存活率,并能顯著改善患者的肝功能。張國順等觀察Tα1聯(lián)合乙肝疫苗治療慢性乙型肝炎的療效。將慢性乙型肝炎患者隨機(jī)分成治療組和對照組,每組40例。對照組給予一般保肝藥物治療,治療組在此基礎(chǔ)上加用Tα1聯(lián)合乙肝疫苗治療。結(jié)果發(fā)現(xiàn),治療組HbsAg、HbeAg及HBVDNA轉(zhuǎn)陰率分別為27.5%,35.0%,32.5%,對照組分別為5.0%,7.5%,7.5%,兩組差異具有顯著性(P<0.05)。表明Tα1聯(lián)合乙肝疫苗治療慢性乙型肝炎療效顯著。2.3格林威治2.3.1拉米夫定的耐藥性拉米夫定是一種有效的乙肝病毒DNA聚合酶和逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑,1999年獲得FDA正式批準(zhǔn)應(yīng)用于臨床。大量臨床試驗(yàn)證實(shí),拉米夫定臨床療效明顯,患者對藥物耐受性好。但由于長期用藥而導(dǎo)致的乙肝病毒突變株對拉米夫定的耐藥性,降低了拉米夫定的療效,并且拉米夫定口服吸收率低,停藥后極易產(chǎn)生“反跳”現(xiàn)象,是臨床上非常令人頭疼的問題。為此,臨床上往往采用拉米夫定與干擾素或其他乙肝治療藥物聯(lián)合應(yīng)用。2.3.2治療慢性私家車污染阿德福韋為腺嘌呤核苷類似物,它可與腺苷酸競爭性摻入病毒DNA鏈,作為DNA鏈的終止物抑制DNA聚合酶,終止DNA鏈的合成,而使病毒的復(fù)制受到抑制,具有較強(qiáng)的抗HBV病毒作用。Hadziyannis等采用隨機(jī)雙盲對照的方法觀察185例慢性乙型肝炎患者使用阿德福韋10mg·d-1或安慰劑治療48周的療效。治療組和對照組的病例數(shù)比例為2∶1,以肝臟組織異常的改善為治療的主要終點(diǎn)。結(jié)果顯示,肝臟組織異常較治療前有明顯改善的比率,治療組和安慰劑組分別為64%和33%;HBVDNA水平降至400copies·mL-1的比率分別為51%和0。丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)水平恢復(fù)正常的比率分別為72%和29%;未檢測出阿德福韋相關(guān)的HBV多聚酶變異株;治療組與安慰劑組的不良反應(yīng)相似;且患者對該藥有較好的耐受性。2.3.3患者慢性肝患臨床研究恩替卡韋為環(huán)戊基鳥嘌呤核苷類似物,是選擇性抗HBV的口服核苷類藥物。有極強(qiáng)的抑制HBVDNA的作用,能抑制拉米夫定耐藥株的復(fù)制,適用于病毒復(fù)制活躍、ALT持續(xù)升高或有肝臟組織學(xué)顯示活動性病變的成人慢性乙型肝炎患者。Lai等對恩替卡韋進(jìn)行Ⅱ期臨床研究,169名慢性乙肝患者參加了試驗(yàn)。試驗(yàn)將恩替卡韋3種劑量(0.01,0.1,0.5mg·d-1)與拉米夫定(100mg·d-1)的療效進(jìn)行比較,結(jié)果顯示,0.1mg·d-1和0.5mg·d-1組的患者血清HBVDNA下降數(shù)值分別高于拉米夫定組0.97log(10)copies·mL-1和1.28log(10)copies·mL-1,ALT復(fù)常率也高于拉米夫定組,且無明顯不良反應(yīng),各劑量組患者對恩替卡韋都有較好的耐受性。2.4多酚類2.4.1硫普羅寧的臨床療效硫普羅寧是國內(nèi)臨床常用的肝功能改善劑和代謝解毒劑,具有療效確切、安全、毒性小的特點(diǎn)。姜寧華對44例慢性乙型肝炎患者使用硫普羅寧治療2周后,臨床癥狀明顯改善,各項異常的肝功能指標(biāo)均降低(P<0.05),總有效率為80%,說明硫普羅寧具有確切的減輕肝細(xì)胞炎癥、促進(jìn)肝功能恢復(fù)的作用,且患者易于耐受,值得臨床應(yīng)用。2.4.2急性肝損傷和藥物性肝損害GSH商品名泰特,用法為1200~1800mg·d-1,加入液體中靜脈滴注,治療急性肝炎和藥物性肝損害,4周為一療程。ALT、血清膽紅素(SB)等指標(biāo)可較為迅速地恢復(fù)正常,對慢性乙型肝炎和酒精性肝病療程應(yīng)適當(dāng)延長。2.5慢性肝治療治療性疫苗具有費(fèi)用低、安全、療效好的特點(diǎn),是一種很有前途的慢性乙肝治療手段,使乙肝治療性疫苗研究成為當(dāng)前乙肝疫苗研究熱點(diǎn)。但其安全性和標(biāo)準(zhǔn)化問題尚待深入研究,目前仍處于探索階段,離研制真正能推廣使用的治療性疫苗尚有距離。2.6苦參素的使用目前治療乙肝的中藥品種很多,治療效果和安全性都很高,其作用機(jī)制主要有抗病毒作用,調(diào)節(jié)免疫作用以及保肝作用。從中藥苦豆子中提取的苦參素,有調(diào)控免疫、穩(wěn)定肝細(xì)胞膜、阻斷肝細(xì)胞凋亡、防止肝纖維化等作用。研究發(fā)現(xiàn),苦參素可以在DNA復(fù)制水平直接抑制HBV合成。水飛薊賓,具有抗肝細(xì)胞毒,降血糖等活性,臨床上用于治療肝炎,肝硬化。齊墩果酸為四環(huán)三萜化合物,以游離體和配糖體存在于多種植物中,已成為臨床上常用的保肝藥物,對四氯化碳引起的肝損傷具有明顯的保護(hù)作用,可防止肝硬化的發(fā)生,促進(jìn)肝細(xì)胞再生。3使用藥物不適宜乙型病毒性肝炎的抗病毒治療是醫(yī)學(xué)界的一個難題,對乙型肝炎的治療中,到目前為止,還