急性心肌梗死的溶栓治療

急性心肌梗死的溶栓治療急性心肌梗死的溶栓治療急性冠狀動(dòng)脈綜合癥（ACS）發(fā)病機(jī)制

斑塊破裂＋血栓形成ST段抬高者：基礎(chǔ)病變常較輕，血栓持續(xù)閉塞，“紅血栓”ST段壓低者：基礎(chǔ)病變常較重，血栓斷續(xù)閉塞，“白血栓”AMI治療歷程1960s以前—保守治療，住院死亡率可高達(dá)30％1960s—CCU有效治療心律失常，住院死亡率約為15％1980s—冠脈內(nèi)及隨后的靜脈溶栓，住院死亡率<10%左右1990s—直接PTCA及/或支架置入，住院死亡率5％左右溶栓治療在STEMI再灌注治療中的地位轉(zhuǎn)運(yùn)時(shí)間及發(fā)作時(shí)間決定再灌注方式轉(zhuǎn)運(yùn)時(shí)間<30分鐘:PCI轉(zhuǎn)運(yùn)時(shí)間>60分鐘:溶栓轉(zhuǎn)運(yùn)時(shí)間30~60分鐘:若發(fā)作時(shí)間<3小時(shí):溶栓;若發(fā)作時(shí)間>3小時(shí):PCI就診時(shí)間至球囊時(shí)間>90分鐘者:

PCI優(yōu)勢(shì)盡失溶栓治療的理論基礎(chǔ)源于2個(gè)觀察：1.AMI早期閉塞性血栓的發(fā)生高；

Dewood

(1980)：AMI24小時(shí)內(nèi)冠造IRA閉塞者：<6h為86％；8～12h為68％；12～24h為64％2.及時(shí)進(jìn)行再灌注可中止心肌壞死的進(jìn)程。大多數(shù)AMI患者，冠脈閉塞是由血栓形成于破裂的斑塊上所致。應(yīng)用溶栓劑早期灌注可限制梗死面積，增加左室功能，并減低充血性心衰的發(fā)生，從而使急性期及長(zhǎng)期死亡率下降。凝血過(guò)程3個(gè)步驟：①因子Ⅹ激活成Ⅹa，②因子Ⅱ（凝血酶原）激活成Ⅱa（凝血酶），③因子Ⅰ（纖維蛋白原）激活成Ⅰa（纖維蛋白）。因子Ⅹ的激活通過(guò)：內(nèi)源性途徑（Ⅻ，Ⅺ，Ⅸ，Ⅷ）；外源性途徑（Ⅲ，Ⅶ）。血小板（提供磷脂表明）在兩途徑中起重要作用纖溶過(guò)程激活物（溶栓劑）↓

纖溶酶原→→→→→→纖溶酶←抑制劑↓纖維蛋白（纖維蛋白原）→→降解產(chǎn)物溶栓劑分類按對(duì)纖溶酶激活方式分為：直接：t-PA,UK,scu-PA,APSAC間接：SK,SAK按對(duì)纖維蛋白的選擇性分為：選擇性：t-PA,scu-PA,SAK非選擇性：SK，UK,APSAC溶栓劑分代第一代：UK，SK第二代：t-PA,scu-PA第三代：t-PA突變體等各種溶栓劑簡(jiǎn)介(第一代)鏈激酶（SK）①由C組β溶血性鏈球菌產(chǎn)生②半衰期10－33分鐘③需與纖溶酶原結(jié)合后才可激活纖溶酶原（間接激活作用）④用法：150萬(wàn)U，60分鐘靜滴⑤抗原性，過(guò)敏反應(yīng)，低血壓⑥FIB非特異性：血液循環(huán)（血漿）及血栓處纖溶酶原各種溶栓劑簡(jiǎn)介(第一代)尿激酶（UK）①腎臟產(chǎn)生，可從尿中提取②血管內(nèi)皮細(xì)胞可產(chǎn)生u－PA，因而無(wú)抗原性③非特異性纖溶激活劑④用法：2.2萬(wàn)U/kg，30分鐘靜滴第一代溶栓劑第一代溶栓劑是有效的溶栓藥，但其具有激活循環(huán)中纖溶酶原的特性(治療劑量時(shí))。由于血栓中纖溶酶原與血漿中者處于動(dòng)態(tài)平衡狀態(tài)，使血栓局部纖溶酶原逐漸耗竭，該現(xiàn)象稱為“纖溶酶原竊取(偷竊)”現(xiàn)象，特別在使用SK時(shí)易于發(fā)生，可消弱這些溶栓劑的治療效果。另外SK有抗原性(免疫原性)可導(dǎo)致耐藥及過(guò)敏反應(yīng)。SK非特異性激活補(bǔ)體及緩激肽系統(tǒng)可致低血壓。各種溶栓劑簡(jiǎn)介（第二代）茴香酰化纖溶酶原鏈激酶激活劑復(fù)合物（APSAC）①理論上有選擇性，臨床未證實(shí)②半衰期95分鐘，可靜推，30毫克一次性③有抗原性各種溶栓劑簡(jiǎn)介（第二代）組織型纖溶酶原激活劑(t-PA,rt-PA)①人血管內(nèi)皮合成②絲氨酸類蛋白酶③與纖維蛋白結(jié)合時(shí)活性加強(qiáng)（特異性）④半衰期短5分鐘⑤加速給藥法：100毫克67％頭30分鐘，33％后60分鐘⑥TUCC給藥法：8毫克沖擊，42毫克90分鐘各種溶栓劑簡(jiǎn)介（第二代）單鏈尿激酶纖溶酶原激活劑（scu－PA）①1979年人尿中發(fā)現(xiàn)，UK前體②在血漿中無(wú)活性③不被PAI－1抑制④選擇性受劑量影響，最適劑量40－70mg，60分鐘IV⑤劑量大時(shí)選擇性部分喪失⑥激活與FIB結(jié)合的纖溶酶原，同時(shí)于局部激活成UK⑦rt-PA被FIBD片斷激活，而scu-PA被E片斷激活⑧兩者有協(xié)同作用（小劑量各10mg）第二代溶栓劑t-PA及scu-PA是纖維蛋白的特異性(選擇性)溶栓劑，避免了體循環(huán)纖溶狀態(tài)，據(jù)認(rèn)為體循環(huán)纖溶狀態(tài)是導(dǎo)致出血的主要原因。但t-PA及scu-PA在治療劑量時(shí)仍可產(chǎn)生輕度體循環(huán)纖溶狀態(tài)。而且t-PA腦出血發(fā)生率仍輕度高于鏈激酶(0.7％對(duì)0.55%)第二代溶栓劑第二代溶栓劑有4個(gè)重要的缺點(diǎn)(limitations)：1．

90’TIMI3級(jí)只有50％，(15－40％不能早期再灌注)2．

獲此前向血流平均約需45’3．

10％左右的再堵率(5-25%)4．

顱內(nèi)出血并發(fā)率0.3-0.7%溶栓治療者的死亡率并不降低于未溶栓者的50％以上研發(fā)第三代溶栓劑第3代溶栓劑：研制目的：提高對(duì)FIB特異性；延長(zhǎng)半衰期；減少出血主要采用分子生物學(xué)及基因工程技術(shù)研發(fā)t-PA突變體，嵌合體（兩種PA有效成分融合）及抗體標(biāo)靶物各種溶栓劑簡(jiǎn)介（第三代）重組纖溶酶原激活劑（r－PA）①半衰期15分鐘②給藥法：靜推，1000萬(wàn)U兩次，間隔30分鐘③比t-PA更快恢復(fù)血流各種溶栓劑簡(jiǎn)介（第三代）n－PA野生型t-PA突變體抗PAI－1能力比t-PA強(qiáng)各種溶栓劑簡(jiǎn)介（第三代）TNK－tPA改變t-PA分子3個(gè)部位而產(chǎn)生的新分子半衰期是rt-PA的5倍，可靜推，30～50毫克一次纖維蛋白特異性較t-PA高各種溶栓劑簡(jiǎn)介（第三代）葡激酶（SAK）1908年MUCK發(fā)現(xiàn)于金黃色葡萄球菌（血塊溶解）SAK與纖溶酶原結(jié)合后遇FIB時(shí)才具纖溶活性（間接與特異性的基礎(chǔ)）血漿中SAK－纖溶酶原復(fù)合物被α2－抗纖溶酶抑制對(duì)富含血小板血栓亦有作用（與SK不同）亦有抗原性用法：20mg,30分鐘靜滴各種溶栓劑的特性區(qū)別指標(biāo)：纖維蛋白的選擇性抗原性副作用纖溶酶激活方式價(jià)格各種溶栓劑的特性區(qū)別纖維蛋白選擇性：＋＋＋：TNK－tPA、葡激酶、吸血蝠PA(vb-PA)＋＋：t-PA+：r－PA、scu-PA、n-PA－：SKUKAPSAC各種溶栓劑的特性區(qū)別抗原性：SK，葡激酶，APASC激活方式：直接：t-PA家族(rt-PA,TNK-tPA,rPA,nPA),APSAC,UK,scu-PA間接：SK，葡激酶，吸血蝠PA各種溶栓劑的特性PAI－1抗性：Yes:TNK-tPANo:rt-PA:

r-PA,scu-PA,nPA,葡激酶,vb-PA是否基因改造：是：rPA,TNK-tPA,nPA否：rt-PA(重組),葡激酶(重組),scu-PA(重組),vb-PA,SK,UK各種溶栓劑的特性副作用：共同點(diǎn)是出血。腦出血：

nPA>t-PA>TNK-tPA再堵再堵后是否可溶栓，劑量如何？溶栓劑給藥途徑冠脈內(nèi)給藥：早年應(yīng)用，適于SK或UK非選擇性溶栓藥，可減少劑量SK：2萬(wàn)U沖擊，2～4千U/分，再通后減半維持1小時(shí)，總量25～50萬(wàn)UUK：4萬(wàn)U沖擊，8千U/分，再通后減半維持1小時(shí)靜脈用藥適于所有纖溶劑非選擇性溶栓藥SK或UK引起體循環(huán)纖溶現(xiàn)象纖維蛋白原小于100毫克每分升易出血溶栓治療的適應(yīng)癥①AMI持續(xù)疼痛>30分鐘②心電圖：ST段相鄰兩導(dǎo)聯(lián)抬高≥0.1mv；新出現(xiàn)左束支阻滯③癥狀出現(xiàn)時(shí)間：最好<6小時(shí)，次之6－12小時(shí)?！?2小時(shí)依情況定晚期通暢的益處：①作為形成側(cè)枝的備用血管②電穩(wěn)定作用③左室應(yīng)力下降及降低室壁瘤形成④減輕左室重構(gòu)及擴(kuò)張當(dāng)然再灌注越早越好溶栓治療的適應(yīng)癥左傾今后有效的溶栓治療指癥應(yīng)為：①非常早期的AMI(<4h-6h)②年齡<70歲或75歲者右傾另外，對(duì)以下病人仍未得到充分的溶栓治療：1．>75歲者2．<12h者3．束支阻滯者(診斷AMI有疑問(wèn))4．高血壓或短暫心肺復(fù)蘇者目前認(rèn)為：大多數(shù)這類患者可進(jìn)行溶栓治療。溶栓治療絕對(duì)禁忌癥活動(dòng)性出血懷疑夾層A瘤最近有頭部外傷或顱內(nèi)腫瘤(3mos)出血性腦卒中史6個(gè)月內(nèi)的缺血性腦卒中<2周大手術(shù)或創(chuàng)傷凝血功能障礙一個(gè)月內(nèi)的胃腸出血.溶栓治療相對(duì)禁忌癥高血壓180/110mmHg?；顒?dòng)性消化性潰瘍＃腦血管意外史正用抗凝治療延長(zhǎng)CPRDM出血性視網(wǎng)膜病懷孕心原性休克？以往為絕對(duì)禁忌癥溶栓過(guò)程中注意事項(xiàng)爭(zhēng)分奪秒，越早越好迅速詢問(wèn)病史，有無(wú)禁忌癥查相關(guān)化驗(yàn)，凝血系統(tǒng)，血型溶栓過(guò)程中密切觀察癥狀和體征變化查心肌酶變化（10小時(shí)后2小時(shí)一次）溶栓治療的療效溶栓劑與安慰劑比較：1994Lancet，薈萃分析，9個(gè)大臨床試驗(yàn)GISSI－1，ISAN，AIMS，ISIS－2，

ASSET，USAM，ISIS-3，EMERAS，

andlatue方法：隨機(jī)納入溶栓及安慰劑組病例數(shù)：58600(總)溶栓治療的療效病例特點(diǎn)：68％有ST段抬高，4％新出現(xiàn)束支阻滯，其余為ST段壓低或其它ECG不正常者62％6小時(shí)內(nèi)來(lái)醫(yī)院，90％患者<75歲20％OMI病史，75％為男性，10％伴DM4％初始收縮期血壓<100mmHg

14%竇速(>100次/分)溶栓治療的療效結(jié)果1.從ECG來(lái)說(shuō)前壁ST抬高及束支阻滯者，死亡率降得最低，所有ST抬高者均從溶栓中獲益。ST壓低者，溶栓后死亡率上升。2．越早溶栓獲益越大，每延緩1小時(shí)，死亡率增加2％。>12h溶栓者幾乎不獲益3．年輕者獲益更大：按比例死亡率降低，獲益最大的為<55歲者，但絕對(duì)死亡率降低獲益最大者為55－74歲患者(病人比例大)。>75歲者按比例死亡率降低最少，但其絕對(duì)死亡率降低與<55歲者相似。溶栓治療的療效4．低血壓及心動(dòng)過(guò)速者顯著獲益(與傳統(tǒng)觀念不同)，因而溶栓治療實(shí)用于這些患者，特別在無(wú)急診PTCA之可能的情況下。5．有OMI史及DM患者，亦從溶栓中獲益。6．從絕對(duì)死亡率降低的角度看

4h內(nèi)溶栓者每1000人可多救活約30人。6h內(nèi)溶栓者,每1000人可多救活約20人7．溶栓組每1000人有3.9人發(fā)生額外腦卒中，多發(fā)生于0－1天，絕大多數(shù)為腦出血，在這4個(gè)人中，2例死亡，1例嚴(yán)重致殘，1例不殘。年齡大者易發(fā)生腦出血

<55歲者，腦出血的增加可以忽略不計(jì)溶栓治療的療效溶栓劑與溶栓劑之間的比較3個(gè)較早臨床試驗(yàn)直接對(duì)比了不同溶栓劑之間的療效GISSI－2研究方法：20000例患者隨機(jī)分為t-PA(100mg)組或SK(150萬(wàn)U)組，同時(shí)第2次隨機(jī)分為肝素組(12500U皮下Bid)或安慰劑組所有患者接受阿司匹林治療

36％接受β－阻滯劑結(jié)果：SK與t-PA組的死亡率分別為8.5%及8.9%.溶栓治療的療效ISIS－3研究：方法：46000例患者隨機(jī)分為SK，APSAC或t-PA組結(jié)果：5周的死亡率分別為10.5%、10.6%及10.3%出血性腦卒中的發(fā)生率t-PA及APSAC組略高于SK組(分別為0.7%

0.6%及0.3%)溶栓治療的療效GUSTO－1研究：唯一證實(shí)t-PA治療后死亡率低于SK者的試驗(yàn)41021例患者隨機(jī)分為4組：①SK組(150萬(wàn)U)＋皮下肝素②SK＋靜脈肝素③加速t-PA療法＋靜脈肝素④SK＋t-PA+靜脈肝素加速t-PA療法：100mg的2/3劑量在頭30分鐘內(nèi)給予，剩余1/3在后1小時(shí)給予溶栓治療的療效結(jié)果：1．t-PA死亡率(30天)為6.3%，而SK及聯(lián)合治療組分別為7.3%及7.0%2．腦卒中，聯(lián)合治療組為1.64%,SK組為1.3%，t-PA組1.55%3．亞組分析：年齡<75歲及前壁心梗者受益最大4．盡管t-PA組腦卒中的發(fā)生率在>75歲的患者中較高，但該組的死亡及非致命性致殘腦卒中聯(lián)合終點(diǎn)仍低于SK組溶栓治療的療效GUSTO造影亞組(2431例)研究顯示：1．t-PA組IRA通暢率(81%)高于SK組(57%,P=0.001)2．90’TIMI3級(jí)血流t-PA組亦明顯高于SK組(分別為54%及31％)溶栓治療的療效而IRA獲得早期正常血流率與死亡率有重要關(guān)系：閉塞組死亡率為8.9%TIMI－2級(jí)血流組為7.4%TIMI－3級(jí)血流組為4.4%，顯著低于前2組其它研究亦證實(shí)血流率與死亡率的關(guān)系，這就是目前滿意的溶栓治療的目的是追求正常的血流再灌注(TIMI3級(jí))的原因溶栓治療的療效第三代溶栓劑與第二代比較：總體來(lái)說(shuō)TIMI3級(jí)分別為60％和50％病死率相近TNK-tPA及r-PA可單劑或雙劑注射TNK-t-PA腦出血發(fā)生率及其它主要出血并發(fā)癥發(fā)生率更低(與t-PA比較)相反,n-PA(lanoteplase)，纖維蛋白特異性稍差(與t-PA比較)，腦出血發(fā)生率較加速輸注t-PA者高。溶栓再通臨床標(biāo)準(zhǔn)①ST段2小時(shí)內(nèi)或其間每半小時(shí)下降50％②胸痛2小時(shí)緩解70％以上③2小時(shí)內(nèi)出現(xiàn)再灌注心律失常伴低血壓④酶峰提前：CK－MB<14小時(shí)；CK<16小時(shí)溶栓再通標(biāo)準(zhǔn)再通冠造標(biāo)準(zhǔn)TIMI0級(jí)：無(wú)造影劑通過(guò)TIMI1級(jí)：有造影劑通過(guò)病變TIMI2級(jí)：可充盈整根血管，但血流慢TIMI3級(jí)：可充盈整根血管，血流正常。這才是治療的目標(biāo)心肌組織灌注的概念再灌注的益處①再灌注后疼痛消失②急、慢性心衰發(fā)生率下降③增加運(yùn)動(dòng)耐量④更重要的降低急性期及遠(yuǎn)期死亡率再灌注損傷的預(yù)防①抗自由基,動(dòng)物試驗(yàn)有效,臨床無(wú)效;②抗炎，正在研究之中。無(wú)再流(低再流)：微血栓及缺血－再灌注損傷再灌注的嚴(yán)格定義：開(kāi)始治療后90分鐘及癥狀開(kāi)始后12小時(shí)恢復(fù)正常的冠脈血流（TIMI3級(jí)）

4－6小時(shí)內(nèi)：溶栓效果好，栓子短而易碎(Fragile)8－12小時(shí)或更長(zhǎng)者：栓子變長(zhǎng)及“機(jī)化”(Organized),溶栓效果差

溶栓治療副作用溶栓的最大副作用(危險(xiǎn))是出血(約2%-5%)，但更大的危險(xiǎn)是溶栓失敗(約35%-55%)多個(gè)研究表明，越有效的溶栓劑，出血并發(fā)癥亦越多顱內(nèi)出血的發(fā)生率：SK：0.1-0.4%,tPA家族:0.6-1.2%，2－3倍于前者

易出血影響因素：年齡、劑型、女性、消瘦溶栓治療的輔助治療輔助治療的目的：加速溶栓，克服溶栓抵抗及防止再堵。特別是后者。再堵的原因：血管痙攣、血小板聚集、凝塊結(jié)合的凝血酶，部分溶解的凝塊，和破裂斑塊的致血栓活性，嚴(yán)重殘余狹窄，高剪切力，溶栓劑的促凝及激活血小板活性。溶栓后破裂斑塊暴露，露出的自由凝血酶產(chǎn)生更多的凝血酶刺激血小板聚集，分泌血管收縮物及PAI－1對(duì)抗溶栓溶栓劑激活上述過(guò)程→再堵溶栓治療的輔助治療因此，溶栓過(guò)程中，抗血小板和抗凝是必要的輔助手段①阿司匹林已證明有效②而肝素效果尚有爭(zhēng)議—增加出血并發(fā)癥③凝血酶直接抑制劑并不比普通肝素有效(可能再通率增加，但出血率亦增加)④低分子肝素正在研究當(dāng)中,亦有爭(zhēng)議，II期臨床證實(shí)其比普通肝素再通率高，再堵率低，正待III期證實(shí)，溶栓治療的輔助治療GPb/IIIa受體抑制劑：再通率高，但出血并發(fā)癥高以前臨床證據(jù)表明，GPIIb/IIIa拮抗劑(Reopro)＋半量溶栓劑(rt-PA,rPA)不僅增加再通率而且改善組織灌注，并且易化介入治療。2個(gè)大型臨床試驗(yàn)（3期）正在驗(yàn)證其有效性和安全性(GUSTO-IVAMIandASSENT-3)溶栓治療的局限性盡管溶栓治療已有較大進(jìn)展，但充分而滿意的再灌注率，即使用最好的藥物，90分鐘內(nèi)TIMI3級(jí)血流者不超過(guò)60％，而顱內(nèi)出血發(fā)生率在1％左右，嚴(yán)重出血并發(fā)癥在5％左右與溶栓有關(guān)的介入治療的概念直接PCI(PrimnryPCI)不進(jìn)行溶栓而直接PCI。有PCI條件醫(yī)院STEMI再灌注治療的最佳選擇。延