GB/Z 43193-2023納米技術納米材料毒物代謝動力學研究要素

ICS07030

CCSC.04

中華人民共和國國家標準化指導性技術文件

GB/Z43193—2023/ISO/TR220192019

:

納米技術納米材料毒物代謝動力學

研究要素

Nanotechnologies—Considerationsforperformingtoxicokineticstudies

withnanomaterials

ISO/TR220192019IDT

(:,)

2023-09-07發(fā)布2024-04-01實施

國家市場監(jiān)督管理總局發(fā)布

國家標準化管理委員會

GB/Z43193—2023/ISO/TR220192019

:

目次

前言

…………………………Ⅰ

引言

…………………………Ⅱ

范圍

1………………………1

規(guī)范性引用文件

2…………………………1

術語和定義

3………………1

縮略語

4……………………3

毒物代謝動力學對納米材料風險評估的重要性

5………3

概述

5.1…………………3

毒物代謝動力學信息的可能用途

5.2…………………3

納米材料的關鍵毒物代謝動力學問題

5.3……………4

影響納米材料毒物代謝動力學的因素

6…………………4

溶出速率

6.1……………4

決定毒物代謝動力學行為的納米材料理化性質(zhì)

6.2…………………5

分析方法的挑戰(zhàn)

7…………………………8

概述

7.1…………………8

元素分析

7.2……………8

元素放射性標記或熒光標記的分析

7.3………………9

顆粒的測定

7.4…………………………10

檢出限

7.5………………10

給藥相關問題

8……………11

概述

8.1…………………11

劑量

8.2…………………12

納米材料的吸收

9…………………………12

概述

9.1…………………12

皮膚

9.2…………………13

胃腸道

9.3………………13

呼吸道

9.4………………15

分布

10……………………18

概述

10.1………………18

器官分布

10.2…………………………18

通過胎盤血腦屏障和生殖器官的轉(zhuǎn)運

10.3、…………19

代謝降解

11/………………20

排泄

12……………………20

結(jié)論

13……………………21

附錄資料性中使用的定義

A()OECDTG417:2010…………………25

附錄資料性納米材料的定量方法的優(yōu)勢和挑戰(zhàn)

B()…………………28

參考文獻

……………………33

GB/Z43193—2023/ISO/TR220192019

:

前言

本文件按照標準化工作導則第部分標準化文件的結(jié)構(gòu)和起草規(guī)則的規(guī)定

GB/T1.1—2020《1:》

起草

。

本文件等同采用納米技術納米材料毒物代謝動力學研究要素文件類型

ISO/TR22019:2019《》,

由的技術報告調(diào)整為我國的標準化指導性技術文件

ISO。

本文件做了下列最小限度的編輯性改動

:

將中的注刪除

———ISO/TR22019:20193.52;

將中的更正為

———ISO/TR22019:20193.9“ISO/TS80004-2:2017”“ISO/TS80004-2:2015”;

將中的更正為

———ISO/TR22019:2019“3.12,3.13”“3.10,3.11”。

請注意本文件的某些內(nèi)容可能涉及專利本文件的發(fā)布機構(gòu)不承擔識別專利的責任

。。

本文件由中國科學院提出

。

本文件由全國納米技術標準化技術委員會歸口

(SAC/TC279)。

本文件起草單位中國醫(yī)學科學院基礎醫(yī)學研究所國家納米科學中心

:、。

本文件主要起草人溫濤許海燕孟潔許仕琳王濤劉健高潔

:、、、、、、。

Ⅰ

GB/Z43193—2023/ISO/TR220192019

:

引言

納米材料是一類與其他化學物質(zhì)一樣可能產(chǎn)生一系列毒性的化學物質(zhì)開展毒物代謝動

(NMs)。

力學也稱毒代動力學研究對于評價納米材料的安全性識別納米材料在不同器官中的持久性包括細

()、(

胞攝取和分布以及評估納米材料與相同化學成分粉體材料的異同如屏障穿透等具有重要意義在

),()。

所有的納米材料毒物代謝動力學研究中對使用的納米材料分散液或氣溶膠進行適當?shù)谋碚魇侵陵P重

,

要的

。

毒物代謝動力學信息在納米材料風險評估中的重要性

。

毒物代謝動力學描述了外來化合物在體內(nèi)的吸收分布代謝和排泄隨時間的變化情

、、(ADME)

況它將暴露劑量與體內(nèi)劑量聯(lián)系起來是毒性評價的一個關鍵方面一方面納米材料能通過多種途

,,。,

徑口腔呼吸皮膚被人體吸收進入血液或淋巴循環(huán)隨后在內(nèi)臟中的分布將決定其潛在的靶組織和

(、、),,

毒性另一方面納米材料能通過靜脈途徑如作為納米藥物直接進入血液循環(huán)導致組織內(nèi)廣泛分

。,(),

布毒物代謝動力學有助于針對性地設計毒性研究并識別潛在的靶器官也可以為合理開展或及時終

。,

止毒性研究提供相關信息此外毒物代謝動力學信息可為納米材料分組和交叉比對提供基礎依據(jù)

。,。

由于納米顆粒具有特定的組織分布和蓄積特性因此利用毒物代謝動力學信息對基于內(nèi)部濃度進行的

,

風險評估可能比基于暴露劑量的風險評估更有現(xiàn)實意義毒物代謝動力學研究結(jié)果可以用來建立毒物

。

代謝動力學模型特別是基于生理學的藥代動力學模型可以用來推測其他物種組織暴露途

,(PBPK)、、

徑時間和劑量的毒性實驗數(shù)據(jù)由于一些納米顆?？稍隗w內(nèi)蓄積推測其長時間暴露的影響對于納米

、。,

材料來說特別重要

。

為什么需要針對納米材料建立毒物代謝代動力學技術標準

?

已有包括許多國家指南和國際指南在內(nèi)的大量文獻利用毒物代謝動力學方法研究了化學物質(zhì)在體

內(nèi)的最終去向經(jīng)濟合作與發(fā)展組織的毒物代謝動力學測試指南最新更新日期為

。(OECD)TG417《》(

年對化學品毒物代謝動力學的評價做了詳細的描述但其中沒有包括納米材料

2010),。ISO10993-16:2017

醫(yī)療器械生物學評價第部分降解產(chǎn)物與可瀝濾物毒代動力學研究設計概述了醫(yī)療器械浸提物

《16:》

的毒物代謝動力學研究此外歐洲藥品管理局的毒代動力學指導原則毒性研究中全身暴

。,ICHS3A《:

露的評估和藥代動力學重復給藥的組織分布研究指導原則對毒物代謝動力學研究設計

》ICHS3B《:》

和實施提供了指導意見可以幫助新藥的開發(fā)

,。

這些指南中也介紹了毒物代謝動力學建模特別是模型的開發(fā)和應用例如美國食品和

,PBPK。,

藥物管理局的分析格式與內(nèi)容的行業(yè)指導原則草案中提供了研究報告的標準內(nèi)容和

《PBPK》PBPK

格式美國環(huán)保署的模型和支持數(shù)據(jù)在風險評估中的應用方法中主要涉及用于風險評估的

;《PBPK》

模型的應用與評價歐洲藥品管理局年發(fā)布了建模和模擬限定條件和報告指導文

PBPK。2016《PBPK

件[1]世界衛(wèi)生組織發(fā)布了風險評估中基于生理的藥代動力學模型的表征和應用[2]

》?！丁贰?/p>

如上所述現(xiàn)有明確指出納米材料與溶解的離子分子和大顆粒不同其毒物代謝

,OECDTG417,、,

動力學也不同因此該指南并不適用于測試納米材料[3]這一點在的測試指南中對適用性的初

,。OECD

步判斷中也得到了證實[4]此外納米顆粒的生物分布過程與指導文件[5]中所涉及的可溶性物質(zhì)分子

。,(

或離子不同因此文件中所描述的模型也不適用于納米材料

),PBPK。

基于此有必要針對納米材料的特性制定新的指南或?qū)ΜF(xiàn)有指南做具體的補充對納米材料毒物

,。

代謝動力學特征及當前已有的認知進行回顧總結(jié)是充分理解納米材料毒物代謝動力學測試必要性的

基礎

。

Ⅱ

GB/Z43193—2023/ISO/TR220192019

:

納米材料與溶解的離子分子和大顆粒有什么不同

、?

納米材料是一類具有獨特性質(zhì)的物質(zhì)由于顆粒性和小尺寸性納米材料具有與其對應的塊體或

。,

可溶性組分所不同的理化性質(zhì)使得納米材料可能存在許多報道中討論的特定毒性[6-10]

,。

納米顆粒的毒物代謝動力學分析具有重要意義通常情況下與大尺寸顆粒相比較小尺寸的納米

。,,

顆粒會更快速進入淋巴液和血液循環(huán)并可能到達所有臟器[11]此外與較大尺寸的顆粒相比較小尺

,。,,

寸的納米顆粒具有更廣泛的器官分布[12]還可能發(fā)生跨血腦屏障和胎盤等屏障的輸運[13-14]

,。

可溶的分子或離子與納米材料的毒物代謝動力學行為之間還具有其他顯著差異包括物質(zhì)的吸收

,、

分布代謝排泄對于溶解的分子或離子物質(zhì)其毒物代謝動力學由被動轉(zhuǎn)運包括簡單

、、(ADME)。,1)(

的擴散和過濾和特殊轉(zhuǎn)運包括主動轉(zhuǎn)運載體介導的轉(zhuǎn)運系統(tǒng)促進通過細胞膜的擴散酶代謝

)2)(、、、、

被動和主動排泄驅(qū)動對于納米材料毒物代謝動力學涉及了聚集凝聚蛋白冠的形成細胞攝取由

)。,、、、、

巨噬細胞吞噬而導致的生物分布以及部分納米材料的降解和排泄[15]此外納米顆粒的表面化學及組

。,

成也稱為蛋白冠可影響生物分子在其表面的結(jié)合繼而影響納米顆粒的毒物代謝動力學納米顆粒

(),。

的排泄通常十分有限可能與其他代謝不良的分子一樣會產(chǎn)生生物蓄積因此納米顆粒毒物代謝動力

,。,

學的測試和建模與可溶性物質(zhì)顯著不同在這方面尤其是在重復暴露和長期毒代動力學研究中需要

。,,

對納米材料在器官中的蓄積和持久存在風險進行評估

。

Ⅲ

GB/Z43193—2023/ISO/TR220192019

:

納米技術納米材料毒物代謝動力學

研究要素

1范圍

本文件描述了與納米材料相關的毒物代謝動力學研究的背景和原則

。

附錄包含了中使用的與毒物代謝動力學相關的術語和定義

AOECDTG417:2010。

2規(guī)范性引用文件

下列文件中的內(nèi)容通過文中的規(guī)范性引用而構(gòu)成本文件必不可少的條款其中注日期的引用文

。,

件僅該日期對應的版本適用于本文件不注日期的引用文件其最新版本包括所有的修改單適用于

,;,()

本文件

。

納米科技術語第部分核心術語

ISO/TS80004-1:20151:(Nanotechnologies—Vocabulary—

Part1:Coreterms)

注納米科技術語第部分核心術語

:GB/T30544.1—20141:(ISO/TS80004-1:2010)

納米科技術語第部分納米物體

ISO/TS80004-2:20152:(Nanotechnologies—Vocabulary—

Part2:Nano-objects)

3術語和定義

和界定的以及下列術語和定義適用于本文件

ISO/TS80004-1:2015