病理生理學：缺血－再灌注損傷

第十章缺血－再灌注損傷

心臟介入手術經(jīng)皮冠狀動脈腔內成形術（PTCA）放置支架PTCA結合支架治療冠心病患者，成功率較高，長期生存率較高

冠脈支架置入前后1967年，Bulkley

和Hutchins發(fā)現(xiàn)冠脈血管再通后的病人發(fā)生心肌細胞反常性壞死。

1234h損傷程度加重單純缺血缺血再灌實驗與臨床資料證明冠脈重新恢復血流后，有可能造成更嚴重的心肌損傷

缺血-再灌注損傷概念缺血-再灌注損傷（ischemia-reperfusioninjury,IRI）：組織缺血一段時間，當血流重新恢復后，組織的損傷程度較缺血時進一步加重，器官功能進一步惡化的綜合癥。

鈣反常（calciumparadox）：以無鈣溶液灌流離體大鼠心臟2分鐘后再以含鈣溶液灌注時，心肌電信號異常、心臟功能、代謝及形態(tài)結構發(fā)生異常變化，這種現(xiàn)象稱為鈣反常。氧反常（oxygenparadox）：預先用低氧溶液灌注組織器官或在缺氧條件下培養(yǎng)細胞一定時間后，再恢復正常氧供應，組織及細胞的損傷不僅未能恢復，反而更趨嚴重，稱為氧反常。pH反常（pHparadox）：再灌注時迅速糾正缺血組織的酸中毒，反而加重細胞損傷，稱為pH反常。

第一節(jié)IRI原因和影響因素原因引起血流重新恢復的因素影響因素

1.缺血時間

2.側支循環(huán)

3.對氧的需求程度

4.再灌注條件

第二節(jié)IRI的發(fā)生機制缺血期：

ATP合成減少嘌呤堿、細胞內酸性分解代謝產(chǎn)物增多再灌期：恢復供氧產(chǎn)生自由基

Ca2+超載炎癥反應

一、自由基產(chǎn)生增多及其損害作用[自由基]指外層軌道上有未配對電子的原子、原子團或分子的總稱?；瘜W性質非常活潑，極易與其生成部位的其它物質發(fā)生連鎖反應。

氧自由基O2線粒體98~99%ATP1~2%NADPH氧化酶黃嘌呤氧化酶P450細胞色素單加氧酶超氧陰離子O2-羥自由基·OH單線態(tài)氧1O2SODH2O2谷胱甘肽過氧化物酶（GSH-PX）過氧化氫酶（CAT）髓過氧化物酶（MPO）清除

O2eO2-.e-2H+H2O2e-H+OH.

e-H+H2O H2O活性氧：包括氧自由基、及單線態(tài)氧（1O2）和H2O2。

一氧化氮和脂性自由基精氨酸NOSNO氧自由基過氧亞硝酸根ONOO-多聚不飽和脂肪酸氧自由基烷氧自由基LO·烷過氧自由基LOO·活性氧：化學性質活潑的含氧物質。

IRI誘導自由基產(chǎn)生機制

XO作用

中性粒細胞

線粒體

兒茶酚胺增加和氧化自由基清除能力降低

黃嘌呤氧化酶（XO）在氧自由基生成增多中的作用

ATP→ADP→AMP腺嘌呤核苷次黃嘌呤核苷次黃嘌呤黃嘌呤氧化酶黃嘌呤脫氫酶（XD，90%）黃嘌呤＋O2?

＋H2O2

尿酸＋O2?

＋H2O2

OH?

Ca2+

O2

缺血期再灌注期

IRI誘導自由基產(chǎn)生機制XO作用

中性粒細胞呼吸爆發(fā)和氧爆發(fā)，產(chǎn)生自由基

線粒體兒茶酚胺增加和氧化

自由基清除能力降低

IRI誘導自由基產(chǎn)生機制

XO作用

中性粒細胞

線粒體鈣沉積引起功能損傷，細胞色素氧化酶系統(tǒng)功能失調，氧自由基生成增多兒茶酚胺增加和氧化自由基清除能力降低

IRI誘導自由基產(chǎn)生機制

XO作用

中性粒細胞

線粒體

兒茶酚胺增加和氧化產(chǎn)生自由基自由基清除能力降低

IRI誘導自由基產(chǎn)生機制

XO作用

中性粒細胞

線粒體

自由基清除能力降低

VitE、A、CGSH-PXCATSOD

自由基的損傷作用1.膜脂質過氧化增強

自由基的損傷作用(1)膜脂質過氧化(lipidperoxidation)增強：自由基與膜內多價不飽和脂肪酸作用，形成脂質自由基和過氧化物，造成多種損害：

A。破壞膜的正常結構，膜的液態(tài)性、流動性降低，通透性增加，細胞外鈣離子內流增加；

B。間接抑制膜蛋白功能，各種泵如鈉泵、鈣泵功能及膜受體功能異常

C。促進自由基及其它生物活性物質生成；膜脂質過氧化激活磷脂酶C

及磷脂酶D，分解膜磷脂，多種生物活性物質生成

D。減少ATP生成，線粒體膜脂質過氧化導致。

自由基通過改變細胞功能引起損傷；脂質過氧化過程中生成丙二醛；交聯(lián)劑

自由基的損傷作用2.蛋白功能異常

抑制酶活性、蛋白質變性、受體構型改變3.破壞核酸及染色體

OH·毒性作用，堿基羥化、DNA斷裂

二、鈣超載[鈣超載]

是指Ca2+在細胞內大量聚集，引起細胞受損，組織器官功能障礙。

Na+-Ca2+載體Ca2+BPr線粒體肌漿網(wǎng)Ca2+

Ca2+

Ca2+泵Ca2+Ca2+[Ca2+]e：10-3M[Ca2+]i：10-7MVOCROC細胞內Ca2+的穩(wěn)態(tài)調節(jié)

IRI引起鈣超載的機制1Na+/Ca2+交換異常胞內高Na+的影響3Na+/Ca2+Na+↑Na+/H+胞內高H+的影響

IRI引起鈣超載的機制1

Na+/Ca2+交換異常蛋白激酶C（PKC）活化的影響PIP2PKCGqIP3DAGPLCβNEα1受體

Ca2＋Ca2＋H+Na+3Na+Ca2+

2生物膜損傷

細胞膜通透性增加線粒體和肌漿網(wǎng)膜損傷

IRI引起鈣超載的機制

鈣超載引起再灌注損傷的機制促進氧自由基生成加重酸中毒破壞細胞（器）膜線粒體功能障礙激活多種酶

鈣超載引起再灌注損傷的機制線粒體肌漿網(wǎng)損傷刺激肌漿Ca2+↑ATP酶ATP↓磷脂酶磷脂分解蛋白酶膜和骨架蛋白破壞核酶染色體損傷

三、白細胞的作用局部組織在缺血一段時間后，重新恢復血流，不能再通，缺血區(qū)得不到充分的灌注，稱此為無復流現(xiàn)象。

1.再灌注時白細胞激活A.趨化因子引起白細胞聚集；B.激活的中性粒細胞釋放有趨化作用的炎癥介質引起白細胞聚集激活；C.中性粒細胞與內皮細胞黏附分子增加

細胞損傷中性粒細胞介導的再灌注損傷微血管損傷微血管內血液流變學改變:中性粒細胞黏附在血管內皮細胞上微血管口徑改變:血管內皮細胞腫脹、縮血管物質的作用微血管通透性增加:自由基和粒細胞黏附是主要原因再灌注損傷

IRI的主要發(fā)病機制再灌注中性粒細胞無復流致炎因子↑氧自由基↑鈣超載細胞損傷缺血O2Ca2+細胞壞死缺血損傷恢復

第三節(jié)IRI時機體的功能及代謝變化

一、IRI對心功能的影響

再灌注性心律失常

心功能變化

心肌舒縮功能降低心肌頓抑鈣超載自由基爆發(fā)性生成室性心律失常

心肌代謝變化

ATP含量降低磷酸肌酸降低細胞膜破壞肌原纖維結構破壞線粒體損傷心肌超微結構變化IRI對心功能的影響

1968年由Ames率先報道腦缺血-再灌注損傷。有人提出細胞質內鈣聚積及氧自由基導致的脂質過氧化在遲發(fā)性神經(jīng)元死亡中起重要作用。二、腦IRI損傷的變化

腦組織富含磷脂，脂質過氧化是腦損傷的主要特征腦IRI損傷的變化腦能量代謝變化

腦IRI損傷的變化腦氨基酸代謝變化腦組織學變化興奮性氨基酸降低（谷氨酸、天門冬氨酸）抑制性氨基酸增多（丙氨酸、γ-氨基丁酸）腦水腫腦細胞壞死

三、小腸的IRI粘膜損傷為主要特征:上皮細胞損傷、炎性細胞浸潤