中藥注射劑生產(chǎn)過(guò)程的要求與措施

中藥注射劑生產(chǎn)過(guò)程的要求與措施中藥注射劑目前在生產(chǎn)工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、臨床療效、藥理等方面還存在不少問(wèn)題，有GMP中藥注射劑生產(chǎn)過(guò)程的要求和措施。GMP的主導(dǎo)思想是要控制藥品生產(chǎn)全過(guò)程中所有影響產(chǎn)品質(zhì)量的不良因素，即對(duì)有關(guān)人員、廠房設(shè)施、工藝方法、原輔材料、衛(wèi)生條件、質(zhì)量監(jiān)控等等各個(gè)環(huán)節(jié)做出最低要求的規(guī)定，最大限度地降低人為差錯(cuò)和消除操作人員的不良習(xí)慣，保證生產(chǎn)出符合質(zhì)量規(guī)定要求且不混雜，不污染的均勻一致的產(chǎn)品。目前有不少中藥注射劑產(chǎn)品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)還不夠完善，缺乏有效成分、定性、定量等標(biāo)準(zhǔn)和科學(xué)的檢測(cè)方法。因此，中藥注射劑生產(chǎn)決不能僅僅依賴于最終檢驗(yàn)，必須充分強(qiáng)調(diào)生產(chǎn)全過(guò)程的質(zhì)量監(jiān)控，確保其安全、有效和品質(zhì)優(yōu)良。一、中藥注射劑廠房的設(shè)置與要求中藥注射劑生產(chǎn)廠房必須遠(yuǎn)離發(fā)塵量大的道路、煙囪及其它污染源，并于主導(dǎo)風(fēng)向的上風(fēng)側(cè)。生產(chǎn)車間根據(jù)工藝流程和生產(chǎn)要求應(yīng)合理分區(qū)：能熱壓滅菌的中藥注射劑生產(chǎn)瓶子的精洗、烘干、貯存和藥液的配制、過(guò)濾、灌封以及中藥材提取物的精制等工序?yàn)榭諝鈨艋?0~1萬(wàn)級(jí)的潔凈區(qū)，能熱壓滅菌的中藥注射劑生產(chǎn)瓶子的精洗、烘干、貯存和原料的過(guò)篩、分裝、加塞、灌裝、凍干等工序?yàn)闈崈魠^(qū)，要求空氣凈化1萬(wàn)級(jí)、局部100級(jí)；滅菌、檢漏、燈檢、包裝等工序?yàn)橐话闵a(chǎn)區(qū)。中藥材提取物的精制應(yīng)參照潔凈區(qū)管理。10換氣次數(shù)≥15次/h1萬(wàn)級(jí)的潔凈區(qū)可采用初效、中效、高效三級(jí)潔凈空調(diào)，換氣次數(shù)≥25次/h，局部可用100級(jí)層流裝置。在有潔凈度要求的工序，門窗不能木制，以防受潮長(zhǎng)霉。進(jìn)入無(wú)菌室的門要與室內(nèi)墻面齊平，并向潔凈級(jí)別高的工序開(kāi)啟，或與自動(dòng)啟閉器緊密配合在一起。窗戶必須是固定的死窗，并與室內(nèi)墻面齊平。窗臺(tái)應(yīng)陡峭向下傾斜，以便清洗和減少積塵。地面應(yīng)平整光滑不積水，墻面接縫處應(yīng)當(dāng)呈圓弧型、并應(yīng)嵌入墻角。平頂和內(nèi)墻要選用硬質(zhì)、無(wú)孔、不脫落，無(wú)孔隙、無(wú)裂縫、易清洗和易消毒的材料。中藥注射劑生產(chǎn)工序應(yīng)按工藝流程合理布局，人流、物流要分開(kāi)。上下工序的聯(lián)系、交接要方便，盡量避免。根據(jù)工藝要求合理選用設(shè)備。設(shè)備及管道的材質(zhì)應(yīng)與藥品接觸不起化學(xué)反應(yīng)；與藥品直接接觸的設(shè)備內(nèi)壁應(yīng)光潔，平整，易用清洗、耐腐蝕。設(shè)備與管道應(yīng)排列整齊，便于清洗與維修。中藥注射劑生產(chǎn)廠房應(yīng)根據(jù)工藝要求和潔凈級(jí)別設(shè)置必要的人員衛(wèi)生通道和物流通道。進(jìn)入10萬(wàn)級(jí)潔凈區(qū)域的衛(wèi)生通道，可根據(jù)實(shí)際情況，可淋浴，也可不淋??；可風(fēng)淋，也可不風(fēng)淋。二、中藥注射劑的工藝用水中藥注射劑生產(chǎn)中需用大量的飲用水、純化水（去離子水或蒸餾水）和注射用水，保證各工序工藝用水的質(zhì)量要求。純化水的制備必須以飲用水為水源，注射用水的制備以純化水為水源。為保證蒸餾水和注射用水的質(zhì)量，宜采用多效蒸餾水器或汽壓式蒸餾水器制取。目前，國(guó)內(nèi)有不少中藥注射劑生產(chǎn)廠仍用塔式蒸餾水機(jī)制取蒸餾水或注射用水，這無(wú)論從節(jié)能或是保證水質(zhì)都是不合適的。但鑒于國(guó)內(nèi)現(xiàn)狀，如用塔式蒸餾水機(jī)制取蒸餾水或注射用水時(shí)，必須強(qiáng)調(diào)要以純化水為水源，切不可以鍋爐蒸汽為水源。制備的蒸餾水或注射用水必須符合我國(guó)藥典標(biāo)準(zhǔn)。純化水的電阻率應(yīng)大于0.5MΩ·cm（導(dǎo)電率≤2μs·cm注意，防止污染。注射用水宜用優(yōu)質(zhì)不銹鋼容器密閉貯存，排氣口應(yīng)裝無(wú)菌過(guò)濾器。微生物最宜在滯留水中孳長(zhǎng)，故注射用水從制備到使用超過(guò)12h者，必須采用80℃以上保溫，65℃以上循環(huán)等無(wú)菌貯存方法。純水和注射用水必須用玻璃管或不銹鋼管道輸送分配，并三、中藥提取、精制、配液與洗灌封由于中藥化學(xué)成份的復(fù)雜性，配伍雙方或諸方的主要有效成分有可能互相結(jié)合成不溶性的新化合物等，導(dǎo)致中藥注射劑的無(wú)效或減效。為此，在制備中藥注射劑時(shí)首先必須注意合理組方，然后設(shè)計(jì)合理的生產(chǎn)制作工藝。中藥材的提取與精制是關(guān)鍵步驟，必須十分重視。復(fù)方中藥注射劑應(yīng)考慮處方中各藥物所含成分不同，必須選擇有效合理的提取方法和精制方法，這是保證中藥注射劑質(zhì)量的先決條件。中藥注射劑藥液配制必須嚴(yán)格按照處方及工藝要求，并嚴(yán)密防止變質(zhì)、污染微生物及熱原等。美國(guó)現(xiàn)行藥典規(guī)定藥液配制用的注射用水必須用精制水再經(jīng)蒸餾法或反滲透法制得，無(wú)熱源。我國(guó)對(duì)藥液配制用的注射用水要求是新鮮制備的，其貯存時(shí)間不超過(guò)12h。配制過(guò)程中，凡接觸藥液的一切器具，使用前后都必須用注射用水洗凈。過(guò)濾用的砂棒按品種專用，同一品種連續(xù)生產(chǎn)時(shí)每天清洗和煮沸消毒。藥液終端必須用微孔濾膜過(guò)濾，可熱壓滅菌的產(chǎn)品選用孔徑0.45～0.8μm濾膜過(guò)濾；不可熱壓滅菌的產(chǎn)品選用孔徑0.2～0.3μm濾膜過(guò)濾。微孔濾膜使用前后應(yīng)做氣泡點(diǎn)等嚴(yán)密性試驗(yàn)。中藥注射劑精濾品應(yīng)密閉貯存在清潔容器中。安瓿必須用純水沖洗干凈，最后用微孔濾膜濾過(guò)的注射用水洗凈；經(jīng)干燥、滅菌、冷卻后清潔貯存不超過(guò)2d。中藥注射劑灌封的生產(chǎn)環(huán)境必須符合凈化級(jí)別。國(guó)外GMP要求注射劑灌封線及操作區(qū)工件上面的空氣中粒徑≥0.5μm的粒子不得超過(guò)3500個(gè)/m（即潔凈度應(yīng)達(dá)到1003中藥注射劑可根據(jù)生產(chǎn)品種最后能否受熱壓滅菌來(lái)選擇灌封生產(chǎn)環(huán)境的潔凈級(jí)別。灌封機(jī)使用前后需用注射用水洗凈或煮沸滅菌，必要時(shí)生產(chǎn)中凡使用與藥液直接接觸的惰性氣體或壓縮空氣必須經(jīng)洗滌和過(guò)濾。在盛裝藥液的密閉容器中，被置換入的空氣宜經(jīng)過(guò)濾。為了保證安瓿封口質(zhì)量，宜采用拉絲灌封機(jī)代替熔封機(jī)。中藥注射劑自藥液配制結(jié)束至消毒滅菌宜在12h不可熱壓的注射劑瓶子的精洗。干燥、微孔濾膜裝置及灌裝、分裝等應(yīng)嚴(yán)格無(wú)菌操作要求。四、滅菌的要求及驗(yàn)證對(duì)可熱壓滅菌的中藥注射劑，常用熱壓滅菌或流通蒸汽滅菌的方法。熱壓滅菌法是在密蓋的滅菌器內(nèi)進(jìn)行，容器內(nèi)的壓力與溫度隨汽量的增加而不斷上升，此法有很強(qiáng)的殺菌作用，如表壓98kPa的熱壓蒸汽經(jīng)15～20min，幾乎能殺滅所有的細(xì)菌繁殖體及芽胞。英國(guó)藥典1980年版規(guī)定注射劑熱壓滅菌所要求的溫度與時(shí)間，見(jiàn)表。3015103134～138美國(guó)二十版藥典就規(guī)定了熱壓滅菌F值大于或等于8。我國(guó)《藥品生產(chǎn)管理規(guī)范實(shí)施0指南》也要求滅菌效果F大于或等于8。0流通蒸汽滅菌一般是在100℃，需30～60min，有些不耐熱的品種需15min。此法不能保證殺滅所有細(xì)菌芽胞，因此在注射劑制備過(guò)程中除盡可能避菌外，有些品種還應(yīng)加適量的抑菌劑。Validation）要十分重視。目前我國(guó)大多數(shù)中成藥廠使用定型的臥式滅菌柜，設(shè)備比較落后。因此要特別重視對(duì)滅菌柜內(nèi)熱分布均。每臺(tái)滅菌柜最好安裝溫度、時(shí)間等的自動(dòng)記錄儀器，并與崗位操作人咒的記錄相對(duì)照。不同品種、不同規(guī)格的中藥注射劑的滅菌條件也要加以驗(yàn)證，確認(rèn)在此條件下產(chǎn)品可達(dá)到無(wú)菌。美國(guó)FDA對(duì)可熱壓滅菌的注射劑驗(yàn)證滅菌效果要求是10（即100萬(wàn)支中只允許1支-610。驗(yàn)證后的滅菌條件不得任意更改，柜內(nèi)放置數(shù)量不得超載。-9中藥注射劑滅菌后應(yīng)采用減壓等方法進(jìn)行容器檢漏。真空檢漏的真空度應(yīng)在80kPa（表壓）以上。對(duì)于不能熱壓滅菌的中藥注射劑，根據(jù)不同的特性和工藝要求，可使用過(guò)濾、微波或FDA對(duì)不能熱壓滅菌的注射劑無(wú)菌驗(yàn)證要求是10（即100