-基因遺傳多態(tài)性在藥物動(dòng)力學(xué)研究中的意義課件

基因遺傳多態(tài)性在藥物動(dòng)力學(xué)

研究中的意義李金恒

南京軍區(qū)總醫(yī)院臨床藥理科南京2100029/27/20231基因遺傳多態(tài)性在藥物動(dòng)力學(xué)

研究中的意義李金恒8/4

隨著醫(yī)學(xué)生物技術(shù)的發(fā)展日新月異，新的藥物層出不窮，但人類在與疾病作斗爭(zhēng)的過(guò)程中仍然面臨著許多重大難題，如藥物療效個(gè)體差異大，總有效率捉摸不定；或藥物的不良反應(yīng)嚴(yán)重，導(dǎo)致巨大的精神和經(jīng)濟(jì)損失。

臨床用藥中?？梢姷酵N疾病的患者對(duì)相同的藥物可以產(chǎn)生不同的反應(yīng)。有人表現(xiàn)出高度敏感性，或容易產(chǎn)生不良反應(yīng)；有的卻表現(xiàn)為耐受性，即為藥物反應(yīng)的個(gè)體差異。9/27/20232隨著醫(yī)學(xué)生物技術(shù)的發(fā)展日新月異，新的藥物層出

生命演化過(guò)程中基因的趨異進(jìn)化和遺傳多態(tài)性增加了臨床用藥的復(fù)雜性。1.小分子藥物在體內(nèi)作用的靶分子不可能具有絕對(duì)專一性，如G蛋白偶聯(lián)受體超家族約有2000個(gè)，很難避免它們與某種藥物不發(fā)生交叉作用。2.不同個(gè)體內(nèi)所含結(jié)合藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白、藥物代謝酶存在著差異，使機(jī)體對(duì)藥物的處置有所不同。

9/27/20233生命演化過(guò)程中基因的趨異進(jìn)化和遺傳多態(tài)性增加藥物體內(nèi)過(guò)程的個(gè)體差異

雖然引起藥物反應(yīng)個(gè)體差異的原因很多，但遺傳因素起相當(dāng)重要的作用?！禨cience》：藥物代謝酶、轉(zhuǎn)運(yùn)藥物的蛋白質(zhì)、受體和其它藥物靶體的遺傳多態(tài)性與藥物效應(yīng)和毒性的個(gè)體差異密切相關(guān)。藥物的體內(nèi)過(guò)程：吸收、分布、代謝、排泄

*遺傳多態(tài)性與藥物分布*遺傳多態(tài)性與藥物代謝9/27/20234藥物體內(nèi)過(guò)程的個(gè)體差異雖然引起藥物反應(yīng)個(gè)體差異第一部分與藥物分布有關(guān)的遺傳多態(tài)性9/27/20235第一部分與藥物分布有關(guān)的遺傳多態(tài)性8/4/20235遺傳多態(tài)性與藥物分布藥物-血漿蛋白結(jié)合弱酸：白蛋白弱堿：類粘蛋白(ORM，

1-AGP)藥物的血漿蛋白結(jié)合率----個(gè)體差異原因：不明確后果：藥效

，

，ADRs9/27/20236遺傳多態(tài)性與藥物分布藥物-血漿蛋白結(jié)合8/4/20236類粘蛋白(orosomucoid,ORM)ORM(

1-AGP)：急性反應(yīng)相蛋白合成：肝臟分子量：40~41kD含量：0.5~1.2g/L一級(jí)結(jié)構(gòu)：

183個(gè)氨基酸

2個(gè)二硫鍵(第5位、147位)

5條糖側(cè)鏈(第15、38、54、75、86位)

----末端為唾液酸9/27/20237類粘蛋白(orosomucoid,ORM)ORM(1-AGORM遺傳多態(tài)性O(shè)RM基因定位：

9q31

34.1(外顯子6，內(nèi)含子5)ORM受控于兩個(gè)基因座：

ORM1、ORM2（共顯性復(fù)等位基因）ORM1座位：高度多態(tài)常見等位基因：ORM1*F1,ORM1*F2,ORM1*SORM2座位：?jiǎn)螒B(tài)“一個(gè)基因一個(gè)多態(tài)鏈”個(gè)體的遺傳性質(zhì)可表現(xiàn)在蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)、數(shù)量、構(gòu)型上ORM1的基因遺傳多態(tài)性決定了編碼合成的各種表型的ORM1蛋白質(zhì)具有不同的結(jié)構(gòu)和功能。9/27/20238ORM遺傳多態(tài)性O(shè)RM基因定位：

9q31研究目的

中國(guó)漢族人群ORM1遺傳多態(tài)性的分布、ORM1表型、基因頻率；不同ORM1表型對(duì)弱堿性藥物奎尼丁、阿米替林血漿蛋白結(jié)合率和游離藥物的影響；9/27/20239研究目的中國(guó)漢族人群ORM1遺傳多態(tài)性的分布、ORM1表中國(guó)南京地區(qū)漢族人ORM遺傳多態(tài)性9/27/202310中國(guó)南京地區(qū)漢族人8/4/202310樣品

南京地區(qū)220名無(wú)血緣關(guān)系的健康男性受試者

采血后2小時(shí)內(nèi)分離血清，-20OC保存?zhèn)溆?/p>

ORM表現(xiàn)型參考血清由ThymannM博士提供血清ORM表型分型

去唾液酸血清ORM等電聚焦電泳、免疫印跡方法按Thymann等命名法判定ORM表型，并計(jì)算ORM基因頻率數(shù)據(jù)處理：用

2檢驗(yàn)對(duì)有關(guān)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析9/27/202311樣品

南京地區(qū)220名無(wú)血緣關(guān)系的健康男性受試者

結(jié)果9/27/202312結(jié)果8/4/202312ORM1座位

檢出了由ORM1

F1、ORM1

F2和ORM1

S3個(gè)復(fù)等位基因控制的5種表現(xiàn)型：F1，S，F(xiàn)1F2，F(xiàn)1S、F2S；

純合子F1、S：分別為近陽(yáng)極側(cè)或近陰極側(cè)的一組蛋白帶；

雜合子F1S，F(xiàn)1F2、F2S：相應(yīng)具有F1、F2、S蛋白帶特征；ORM2座位

全部檢出了由ORM2

A基因控制的ORM2A型，其較為淺色的蛋白帶位于ORM1S帶的近陰極側(cè)。9/27/202313ORM1座位

檢出了由ORM1F1、ORM1F2

ORM1F1ORM1F2

1234 567 8 9ORM1SORM2A

等電聚焦電泳-免疫印跡圖Lane1:ORM1F1F2Lanes2,6:ORM1F1Lanes3,9:ORM1SLanes4,5,7:ORM1F1SLane8:ORM1F2S9/27/202314

ORM1F1ORM1F212ORM1表型-基因頻率

ORM1座位：

F1： 47.27%

S： 5.46%

F1F2：3.18%

F1S： 43.64%

F2S： 0.45%ORM1基因頻率：

ORM1

F1：0.7068

ORM1

F2：0.0182

ORM1

S：0.27509/27/202315ORM1表型-基因頻率ORM1座位：

F1：表1中國(guó)南京地區(qū)漢族人ORM1表型及基因頻率

表型觀察值期望值基因頻率(n)(n)ORM1F1104109.91ORM1

F1=0.7068ORM1F200.07ORM1

F2=0.0182ORM1S1216.64ORM1

S=0.2750ORM1F1F275.66

2=1.5074ORM1F1S9685.52df=3ORM1F2S12.20P>0.05Total220220.009/27/202316表1中國(guó)南京地區(qū)漢族人ORM1表型及基因頻率表型ORM1遺傳表型

理論上：ORM1座位的3個(gè)復(fù)等位基因控制著ORM1的6種表現(xiàn)型本文結(jié)果：5種ORM1表型，即F1，S，F(xiàn)1F2，F(xiàn)1S和F2S，未發(fā)現(xiàn)ORM1F2純合子文獻(xiàn)結(jié)果：印度和東南亞地區(qū)的人群中極少有檢出純合子F2的報(bào)道

9/27/202317ORM1遺傳表型理論上：ORM1座位的3個(gè)復(fù)等位基因控制著不同人群ORM1基因頻率的比較

ORM1座位的基因頻率與人群所在的地理位置(經(jīng)度)有顯著關(guān)系

地理傾群(geographicalcline)

ORM1*F1：西

東逐漸上升(r=0.80,P<0.01)

ORM1*S：西

東逐漸降低(r=0.84,P<0.01)

ORM1*F1ORM1*S

歐洲人

0.60

0.40亞洲人 0.69~0.81 0.20~0.309/27/202318不同人群ORM1基因頻率的比較

ORM1座位的基因研究之二ORM1表型對(duì)弱堿性藥物游離濃度和蛋白結(jié)合率的影響9/27/202319研究之二ORM1表型對(duì)弱堿性藥物游離8/4/202319ORM1表型與蛋白結(jié)合率奎尼丁、阿米替林：常用弱堿性藥物安全范圍窄，藥動(dòng)學(xué)藥效學(xué)個(gè)體差異大，臨床上常需監(jiān)測(cè)血藥濃度；在體內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)的重要特征：蛋白結(jié)合率顯著的個(gè)體差異，確切原因不明；藥物血漿蛋白結(jié)合率高低，決定了藥物作用的強(qiáng)度和持續(xù)時(shí)間(游離型藥物被轉(zhuǎn)運(yùn)、生物轉(zhuǎn)化、排泄)；ORM是弱堿性藥物的主要結(jié)合蛋白質(zhì)，又因ORM1具遺傳多態(tài)性而ORM2為單態(tài)，設(shè)想：不同ORM1表型蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的不同，將引起其與藥物結(jié)合功能的差異；研究目的：不同ORM1表型對(duì)弱堿性藥物奎尼丁阿米替林的游離濃度和血漿蛋白結(jié)合率的影響。9/27/202320ORM1表型與蛋白結(jié)合率奎尼丁、阿米替林：常用弱堿性藥物8/ORM1表型與蛋白結(jié)合率28名健康男性志愿者，年齡21.3

1.3歲，體重62.3

7.5kg，身高171.5

6.7cm；所有受試者經(jīng)體檢證實(shí)為健康，臨床實(shí)驗(yàn)室檢查項(xiàng)目如血清谷-丙酶、谷-草酶、球蛋白、尿素氮、肌酐等均在正常范圍。試驗(yàn)前每位受試者簽署知情同意書；血清ORM1表型：純合子：ORM1F110人ORM1S8人雜合子：ORM1F1S10人隨機(jī)、交叉試驗(yàn)；空腹、單劑量口服硫酸奎尼丁片200mg或鹽酸阿米替林片50mg；給藥后不同時(shí)間取血。9/27/202321ORM1表型與蛋白結(jié)合率28名健康男性志愿者，年齡21.3ORM1表型與蛋白結(jié)合率藥物總濃度測(cè)定：HPLC藥物游離濃度測(cè)定：超濾離心/HPLC

*血漿超濾：已建立的微超濾離心法取血漿400

l置于微型超濾管(Ultrafree-MC，PLTK膜，截留分子量30kDa，Millipore，USA)，離心(2000g，20min)；

*超濾液：測(cè)定奎尼丁、阿米替林游離濃度；血漿蛋白結(jié)合率(%)=[(總濃度-游離濃度)/總濃度)]

100%9/27/202322ORM1表型與蛋白結(jié)合率藥物總濃度測(cè)定：HPLC8/4/20ORM1表型與蛋白結(jié)合率結(jié)果9/27/202323ORM1表型與蛋白結(jié)合率結(jié)果8/4/202323表健康受試者血清ORM和白蛋白濃度.

x

s.ORM1nORM*Albumin*表型 (mg

L-1)(g

L-1)

F110 573.2

29.357.5

3.0

S 8 553.8

31.257.6

1.5

F1S10569.8

40.158.4

1.5

ORM1F1,S和F1S三組表型間比較，*P>0.05.9/27/202324表健康受試者血清ORM和白蛋白濃度.xs.OR

Fig.Serumtotalquinidineconcentration-timecurveafterasingleoraldoseof200mgquinidinesulfateinthehealthysubjectswiththethreeORM1phenotypes.

x

s.

○─○:ORM1F1(n=10)，●─●:ORM1S(n=8)，□─□:ORM1F1S(n=10)9/27/202325

Fig.SerumtotalquinidinecFig.Unboundquinidineserumconcentration-curveafterasingleoraldoseof200mgquinidinesulfateinthehealthysubjectswiththethreeORM1phenotypes.

x

s.

○─○:ORM1F1(n=10)，●─●:ORM1S(n=8)，□─□:ORM1F1S(n=10)9/27/202326Fig.UnboundquinidineserumcFig.Percentageforunboundserumquinidineafterasingleoraldoseof200mgquinidinesulfateinthehealthysubjectswiththethreeORM1phenotypes.

x

s.:ORM1F1(n=10)，:ORM1S(n=8)，:ORM1F1S(n=10)***P<0.01vsORM1F1phenotype.******9/27/202327Fig.PercentageforunboundsTab.Pharmacokineticsparametersoftotalquinidineafterasingleoraldoseof200mgquinidinesulfateinthehealthymalesubjectswiththethreeORM1phenotypes.

x

s.ORM1nkelCmaxtmaxt1/2Cl/FVdAUCPhenotypesh-1

g

L-1hhL

h-1L

kg1

g

h

L-1

F1100.1241015.52.25.6523.603.098845.3 0.012220.50.30.555.160.571916.2S 80.1131055.91.86.2223.063.458857.2

0.015

232.50.50.903.960.611257.3F1S100.120988.61.96.0624.623.238543.6 0.029

145.7

0.41.395.680.582047.99/27/202328Tab.PharmacokineticsparameTab.Proteinbindingpercentage(%)ofserumquinidineafterasingleoraldoseof200mgquinidinesulfateinthehealthymalesubjectswiththethreeORM1phenotypes.

x

s.ORM1nTimeafterdosing(h) Phenotypes 8 12 24F110 93.64

2.9891.88

4.1180.21

6.13S 8 94.38

0.8993.18

1.8289.31

4.83***F1S 10 94.38

1.2792.26

2.5787.26

3.42******P<0.01vsORM1F1phenotype9/27/202329Tab.Proteinbindingpercent血漿阿米替林總濃度健康受試者單劑量口服阿米替林50mg后，各ORM1表型組阿米替林總濃度的藥-時(shí)過(guò)程和血藥濃度相似；ORM1表型Cmax(

g

L-1)Tmax(h)F1(n=10)40.31±10.253.9±0.6S(n=10)34.55±7.563.9±0.8F1S(n=10)38.79±9.084.1±0.6此后血藥濃度逐漸下降，給藥后36h血清阿米替林總濃度在4.54~5.06

g

L-1。9/27/202330血漿阿米替林總濃度健康受試者單劑量口服阿米替林50mg后，表單劑量口服鹽酸阿米替林片50mg后的血漿阿米替林總濃度(

g

L-1).

x

s.

ORM1Time(h)

表型123456810122436F110.3226.3035.7339.7035.6231.5827.1720.7914.459.425.06

(n=10)4.80

5.368.65

10.2110.248.777.847.456.034.132.76

S8.5119.9625.0632.5429.2824.3019.5515.9611.567.014.54

(n=8)

5.17

6.417.138.414.403.93

3.103.912.111.370.98

F1S10.2524.9831.4437.4234.1127.4524.6718.8613.448.834.99

(n=10)5.56

6.298.259.888.817.196.616.57

3.543.61

2.10

9/27/202331表單劑量口服鹽酸阿米替林片50mg后的血漿阿米替林總濃度血漿阿米替林游離濃度盡管3種ORM1表型者阿米替林游離濃度的藥-時(shí)過(guò)程相似，但其水平高低卻有一定差別；給藥后8h，12h和24h，純合子ORM1F1表型組的平均游離阿米替林濃度明顯高于純合子ORM1S表型組，而雜合子ORM1F1S表型組則介于上述兩者之間。9/27/202332血漿阿米替林游離濃度盡管3種ORM1表型者阿米替林游離濃度的表單劑量口服鹽酸阿米替林片50mg后的

血漿游離阿米替林濃度(

g

L-1).

x

s.

ORM1n給藥后時(shí)間(h) 表型81224F1102.58

0.552.29

0.571.75

0.54

S 81.64

0.30*1.29

0.19***0.91

0.12***

F1S102.25

0.71*1.80

0.43*1.37

0.44*

與ORM1F1表型組比較，*P>0.05,***P<0.01.

9/27/202333表單劑量口服鹽酸阿米替林片50mg后的

血漿游離阿米替林阿米替林藥動(dòng)學(xué)參數(shù)口服給藥后，用開放性二室模型擬合阿米替林總濃度的藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)。反映藥物吸收總量的AUC等和反映藥物分布、消除的Vd、t1/2等參數(shù)在不同ORM1表型組間略有差別，但無(wú)顯著性(P>0.05)。9/27/202334阿米替林藥動(dòng)學(xué)參數(shù)口服給藥后，用開放性二室模型擬合阿米替林總表單劑量口服鹽酸阿米替林片50mg后血漿阿米替林總濃度

的藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù).

x

s.

ORM1nTmaxCmaxCl/FVdt1/2

t1/2

AUC0~36AUC0~∞

表型h

g

L-1L

h-1L

kg1hh

g

h

L-1

g

h

L-1

F1103.9

40.3186.8314.882.4521.22535.5639.9

0.610.2529.97

5.45

0.807.41

175.2

220.1S83.934.5592.9117.262.5222.97424.8544.00.8

7.5617.69

5.16

0.69

5.30

67.4

120.1F1S104.138.7986.0013.972.4823.37496.8612.2

0.69.0829.173.98

0.978.61132.3182.29/27/202335表單劑量口服鹽酸阿米替林片50mg后血漿阿米替林總濃度

阿米替林血漿蛋白結(jié)合率(%)

ORM1S表型：>ORM1F1表型ORM1F1S表型：介于上述兩者之間

ORM1n給藥后時(shí)間(h)

表型 8 1224

F1 1090.05

2.4282.77

4.0579.99

4.39

S 891.35

2.24*88.58

2.22***86.76

2.08***

F1S 1090.71

2.36*85.98

3.95*83.43

4.65*

與ORM1F1表型組比較，*P>0.05,***P<0.01.9/27/202336阿米替林血漿蛋白結(jié)合率(%)ORM1S表型：遺傳表型-蛋白結(jié)合率ORM和白蛋白是藥物在血漿中的二種主要的結(jié)合蛋白質(zhì)，其濃度水平可影響蛋白結(jié)合率。各組受試者的血漿藥物結(jié)合蛋白質(zhì)含量的一致對(duì)于維持本實(shí)驗(yàn)條件的均衡性有重要意義。作為觀察不同ORM1表型對(duì)弱堿性藥物(奎尼丁、阿米替林等)蛋白結(jié)合率影響的控制因素，本研究中三組ORM1表型受試者的血清ORM和白蛋白濃度均較為接近，組間無(wú)顯著性差異。9/27/202337遺傳表型-蛋白結(jié)合率ORM和白蛋白是藥物在血漿中的二種主要的遺傳表型-蛋白結(jié)合率研究發(fā)現(xiàn)，給藥后24h即藥物的體內(nèi)分布達(dá)完全平衡時(shí)，ORM1F1表型者的游離藥物濃度顯著高于ORM1S表型者。但t1/2

及其它藥動(dòng)學(xué)參數(shù)等不受ORM1表型的影響；結(jié)果表明，ORM1表型的多態(tài)性主要影響弱堿性藥物的分布(轉(zhuǎn)運(yùn))，而對(duì)肝代謝和消除的影響不大；提示：ORM1遺傳變異引起其功能上的差別能夠解釋藥物血漿蛋白結(jié)合率的個(gè)體間差異。9/27/202338遺傳表型-蛋白結(jié)合率研究發(fā)現(xiàn)，給藥后24h即藥物的體內(nèi)分布遺傳表型-蛋白結(jié)合率阿米替林、美沙酮等體外蛋白結(jié)合率實(shí)驗(yàn)：ORM1S蛋白與各種弱堿性藥物的親和力比ORM1F蛋白高：ORM1S蛋白的結(jié)合位點(diǎn)數(shù)為0.56

0.06，而ORM1F蛋白僅為0.17

0.09。所以后者表現(xiàn)為較低的蛋白結(jié)合率、較高的游離藥物水平，而前者則反之。由此可見，各種ORM1表型個(gè)體表現(xiàn)出不同的藥物血漿蛋白結(jié)合率?？梢灶A(yù)料，對(duì)于ORM1F1表型個(gè)體，過(guò)高的游離藥物濃度將引起過(guò)強(qiáng)的藥理效應(yīng)；9/27/202339遺傳表型-蛋白結(jié)合率阿米替林、美沙酮等體外蛋白結(jié)合率實(shí)驗(yàn)：O遺傳表型-蛋白結(jié)合率不同ORM1遺傳表型明顯影響弱堿性藥物奎尼丁、阿米替林的游離濃度和蛋白結(jié)合率；ORM1F1表型者藥物的血漿蛋白結(jié)合率最低，而游離藥物濃度最高。奎尼丁、阿米替林等血漿藥物總濃度測(cè)定結(jié)果可能引起誤導(dǎo)；對(duì)于弱堿性、蛋白結(jié)合率較高的治療藥物，不同的個(gè)體血中游離藥物濃度有顯著差別；依靠總濃度獲得的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)對(duì)臨床用藥的指導(dǎo)意義受到限制。9/27/202340遺傳表型-蛋白結(jié)合率不同ORM1遺傳表型明顯影響弱堿性藥物奎第二部分與藥物代謝有關(guān)的遺傳多態(tài)性9/27/202341第二部分與藥物代謝有關(guān)的遺傳多態(tài)性8/4/202341遺傳多態(tài)性與藥物代謝大多數(shù)藥物由肝臟的藥酶代謝，以利于通過(guò)腎臟或膽汁排泄。肝藥酶的遺傳多態(tài)性具有臨床意義的有三大類：氧化代謝酶：CYP2D6、CYP2C19，等S-甲基轉(zhuǎn)移酶

N-乙酰轉(zhuǎn)移酶(NAT)9/27/202342遺傳多態(tài)性與藥物代謝8/4/202342人類N-乙?；?/p>

人類的N-乙酰化反應(yīng)：由NAT1、NAT2所介導(dǎo)。NAT1：涉及少數(shù)藥物的代謝(對(duì)氨水揚(yáng)酸，氨苯甲酸，磺胺甲基異惡唑等)一般認(rèn)為：?jiǎn)螒B(tài)分布，近年提示有多態(tài)性NAT2：許多藥物的代謝酶，如肼類藥物(異煙肼，肼苯達(dá)嗪)，芳基胺類藥物(氨苯砜，普魯卡因胺，醋丁洛爾，磺胺嘧啶、磺胺二甲嘧啶、磺胺甲基嘧啶)，咖啡因，安乃近等。具有遺傳多態(tài)性9/27/202343人類N-乙?；溉祟惖腘-乙酰化反應(yīng)：由NAT1、NAT人類N-乙酰化酶控制人NAT2的基因：第8號(hào)染色體若NAT2基因的外顯子密碼發(fā)生不同形式的點(diǎn)突變M1型(NAT2*5A)：T341CM2型(NAT2*6A)：G590AM3型(NAT2*7A)：G857A

肝內(nèi)NAT2含量不足，相關(guān)藥物的乙酰化速率減慢，相應(yīng)個(gè)體為慢乙?；硇鸵吧突騈AT2*4純合子：快乙?；硇鸵吧突螂s合子：中間乙?；硇?/27/202344人類N-乙酰化酶控制人NAT2的基因：第8號(hào)染色體8/4/2人類N-乙?；杆幬镆阴；芰υ谌巳褐斜憩F(xiàn)出遺傳多態(tài)性快、慢乙?；陌l(fā)生率有明顯的種族差異

慢乙?；陌l(fā)生率(%)埃及、中東人80~90歐洲、北美高加索人40~70亞洲人10~209/27/202345人類N-乙?；杆幬镆阴；芰υ谌巳褐斜憩F(xiàn)出遺傳多態(tài)性8/4慢乙?；瘋€(gè)體的臨床意義

慢乙?；咭桩a(chǎn)生藥物不良反應(yīng)

結(jié)核病的流行有重新加劇之勢(shì)WHO：全球感染者近20億人，結(jié)核病人2000萬(wàn)，每年病死亡200萬(wàn)，是世界上單一致病菌死亡率最高的疾病。中國(guó)是全球22個(gè)結(jié)核病高負(fù)擔(dān)國(guó)家之一，僅次于印度，居世界第二。全國(guó)感染人數(shù)超過(guò)4億，結(jié)核病人200萬(wàn)。常規(guī)劑量的異煙肼，易發(fā)生外周神經(jīng)炎等不良反應(yīng)；普魯卡因胺：易發(fā)生紅斑狼瘡樣綜合征。慢乙?；咭桩a(chǎn)生藥物不良反應(yīng)

有人認(rèn)為慢乙?；咭装l(fā)生直腸癌或膀胱癌

識(shí)別慢乙酰化個(gè)體具有重要的臨床意義9/27/202346慢乙?；瘋€(gè)體的臨床意義慢乙?；咭桩a(chǎn)生藥物不良反應(yīng)8/4/慢乙?；囊饬x

來(lái)自動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果的啟示：

Beagle犬的氧化代謝酶遺傳多態(tài)性對(duì)COX-2抑制劑celecoxib藥代動(dòng)力學(xué)的影響。

PMandEMphenotypeswithinapopulationofbeagledogs(n=242)

強(qiáng)代謝(EM)表型弱代謝(PM)表型無(wú)法定型45.0%

53.5%1.65%9/27/202347慢乙酰化的意義來(lái)自動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果的啟示：8/4/2023TAB.Pharmacokineticparameters(mean

±s)ofCelecoxibini.v.-dosedmaleandfemaledogs

PopulationaSex/n

T1/2ClVdAUC0-∞hml/min/kgL/kgμg/ml*hMale/111.77±0.919.2±7.72.63±1.374.95±1.80EMFemale/81.66±0.4316.9±4.22.32±0.415.20±1.23MandF/191.72±0.7918.2±6.42.50±1.075.05±1.55Male/84.69±1.257.43±1.232.95±0.6011.5±2.0PMFemale/115.54±1.246.95±1.553.27±0.7212.5±2.6MandF/195.18±1.297.15±1.413.13±0.6712.1±2.33aCelecoxibT1/2,Cl,andAUC0-∞werestatisticallydifferentbetweenEMandPMdogs(p<0.001).CelecoxibVdwerestatisticallydifferentbetweenEMandPMdogs(p<0.01).

FromPaulsonetal.DrugMetabDispos1999;27(10):1133-429/27/202348TAB.Pharmacokineticparamete慢乙?；囊饬x

EM、PM犬給藥后的血漿半衰期分別為1.72h、5.18h，差異極為顯著;其它藥動(dòng)學(xué)參數(shù)在兩種不同表型犬之間也有明顯差異?？梢妳^(qū)別不同代謝速率的實(shí)驗(yàn)對(duì)象，是準(zhǔn)確描述藥代動(dòng)力學(xué)過(guò)程的基礎(chǔ)。9/27/202349慢乙?；囊饬xEM、PM犬給藥后的血漿半衰期分別為1.72慢乙酰化的意義慢乙酰化者影響新藥制劑的生物利用度、生物等效性評(píng)價(jià)結(jié)果

評(píng)價(jià)新藥制劑的生物等效性：健康受試者18~24例

由于有限數(shù)量的受試者存在著快、慢乙?；瘋€(gè)體，使得服用經(jīng)由乙酰化代謝藥物的血濃度及藥動(dòng)學(xué)參數(shù)存在極大的個(gè)體差異；

另外相同藥物不同批次(不同試驗(yàn)單位)的研究中，受試對(duì)象的快、慢乙酰化個(gè)體數(shù)不同，獲得的血藥濃度、參數(shù)缺乏可比性；

嚴(yán)重影響了新藥生物利用度試驗(yàn)結(jié)果及生物等效性的評(píng)價(jià)有必要分別進(jìn)行快、慢乙?；瘋€(gè)體健康受試者的生物利用度試驗(yàn)。此時(shí)獲得的有關(guān)藥動(dòng)學(xué)試驗(yàn)數(shù)據(jù)，對(duì)臨床用藥更具指導(dǎo)意義。

9/27/202350慢乙?；囊饬x慢乙?；哂绊懶滤幹苿┑纳锢枚?、生物等效性TabPlasmaconcentrationandCAcINH/CINHratio

invariousNAT2genotypesGenotypenCINH

mol/LCAcINH

mol/LRatioCAcINH/CINHm/m717.43

8.9811.04

8.210.67

0.34m/w2217.10

12.8213.09

8.330.88

0.40w/w1712.97

15.2518.96

21.161.69

0.66Total4615.62

13.2114.94

14.521.15

0.659/27/202351TabPlasmaconcentrationandFigDistributionoftheAcINH/INHratiointhreeNAT2genotypesin46Chinesepulmonarytuberculosispatients9/27/202352FigDistributionoftheAcINH慢乙酰化的意義由國(guó)外引進(jìn)的相關(guān)藥物所提供的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)不完全適合中國(guó)人

前已述及，白種人與中國(guó)人快、慢乙?；硇陀忻黠@的群體差異?？梢钥隙ǎ嚓P(guān)藥物在白種人獲得的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)、劑量等不完全適合于中國(guó)人。綜上所述，我們認(rèn)為人體藥代動(dòng)力學(xué)研究和制劑的生物等效性評(píng)價(jià)，必須首先基于對(duì)受試對(duì)象的相關(guān)藥物代謝酶遺傳多態(tài)性的認(rèn)識(shí)。

9/27/202353慢乙?；囊饬x由國(guó)外引進(jìn)的相關(guān)藥物所提供的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)不完全適慢乙?；囊饬x表

不同國(guó)家生物等效性研究指南比較歐盟日本基因多態(tài)性排除慢代謝者排除慢代謝者

為此，應(yīng)開發(fā)某種快速的、多用途的、實(shí)用性的產(chǎn)品，以適應(yīng)新藥藥代動(dòng)力學(xué)和生物等效性研究的需要。9/27/202354慢乙酰化的意義表不同國(guó)家生物等效性研究指南比較8/4/2謝謝！9/27/202355謝謝！8/4/202355研究之二健康男性成人血清ORM濃度及其與年齡的關(guān)系9/27/202356研究之二健康男性成人血清ORM濃度8/4/202356表健康受試者的一般資料(

x

s)

組別人數(shù)年齡ALBGLBALTAST血糖尿素氮肌酐尿酸

(歲)(g/L)(u/L)(u/L)(mmol/L)(mmol/L)(

mol/L)(

mol/L)

青年組17220.251.622.013.623.34.65.485.0358.6

(18~23歲)1.54.12.77.87.40.51.214.559.6

非青年組4135.149.123.114.524.64.55.7101.5377.5

(24~59歲)9.52.96.010.19.80.71.010.660.5

合計(jì)21323.051.122.213.723.54.65.588.1362.2

7.34.13.69.07.90.51.215.360.1

9/27/202357表健康受試者的一般資料(xs)組別人數(shù)表不同年齡的健康男性成人血清ORM濃度

(免疫比濁法，日立7150全自動(dòng)生化分析儀)

組別年齡(歲)人數(shù)ORM濃度(mg/L)

范圍

x

s

青年組18~23172444.5~618.0563.9

29.5

非青年組24~5941460.9~647.5564.5

32.7*

合計(jì)18~59213444.5~647.5564.0

30.1

*與青年組比較，P>0.05

9/27/202358表不同年齡的健康男性成人血清ORM濃度

(免疫比濁法，日表健康男性成人血清ORM濃度的實(shí)際分布

與理論分布比較

x

sORM濃度范圍實(shí)際分布理論分布(mg/L)人數(shù)(%)(%)

x

1s564.0

1×30.1533.9~594.1160(75.12)68.27

x

1.96s564.0

1.96×30.1505.0~623.0206(96.71)95.00

x

2.58s564.0

2.58×30.1486.3~641.7209(98.12)99.00

9/27/202359表健康男性成人血清ORM濃度的實(shí)際分布

與理論分布比較圖健康男性成人血清ORM濃度與年齡的關(guān)系Y=560.70+0.15Xr=0.0353,P>0.059/27/202360圖健康男性成人血清ORM濃度與年齡的關(guān)系Y=560.7

ORM的合成與釋放：受多種激素尤為雌激素的調(diào)節(jié)選用男性健康人：雌激素可抑制ORM的產(chǎn)生健康男性成人血清ORM濃度水平較低；95%以上的個(gè)體濃度在505.0~623.0mg/L之間。(較高的濃度提示存在某種疾病或病理狀態(tài))健康男性成人血清ORM濃度與年齡無(wú)關(guān)：

r=0.0353,P>0.059/27/202361ORM的合成與釋放：受多種激素尤為雌激素的調(diào)節(jié)8/4/20%IVrYT9r#m1RfOkxhQH$$Fpa&TuOJu0*&(931n84T5xKV3f(GBjo(z+-rZ-#ngzfXY6Srj%Gwki#wIs4FIuOUHqKVy(!N)N(3xuwh892*wXeE-6N6!1#1K8oYBTUc!fCzQwW27VdFG0OQA4z7dr6*yfPpgfJ49f-xEoj#t%zl-ho7w$RpBGbgkSZ#b8JqG&U%U!CcI#qTqNuhe97WLgyenzdpiIrGEMA5gv7qfHZx+m*uxk(vP%3XI0jf75*M)m%DERa2B#-v(*gHiRMTc-XB+p#WABd!!g12RSdh%okVGQSpLFZ(mD(5RPuBHzV*ZE!pYuH)ZwcK7DCWvO6ndwlplnnWZz4VNn0T2VcDD-&85vA#FuAI0$Eb+D#*F0FjRNDL1UIaNGvs(o%ir97mHaAhWE6SGyM&HQjOgWhM0fo9HQXXLutWp)#zr!9nc$-wRwGNV29*VtVaw6ThwblG2)$*Wgx5KnIZoJ2x+zmSW5MXI&1eYFewUX)B4PiXUNUs&hHgYO$TRMbpN)qb6j3g85R4TxYErJ9jsj4UjntqpNn-90*Wx9K0$MsaUJRdfusc6KP5PZSyTQFMSIt74mLhJDI#ek#%9xaWb58uT3XF40FxDO#Lb+8+$yZug(pSEbmG%UBE7TTav1B3i*luPnDOv+&C-BGVxBi0TivbrmVUfVc-)rtaL5Anl9U5wU-bE4Iu-Rk&eefCyR+&+aiXTOm)9Ck#elWtBgPeCeN97((zWMJkqP6m!wDOPO5COdHLiS8t10AJVik#IyKcy1edVID#I1Zf)lORgDmoUL&WKmJ-QuEvcuZ+K8Sk+V9Siso9%uk)QwIt-7i-T1awolHBMk-8C!I)C&WCoL0y0(xZ%qq&--6xsTBoeS1)#wHVDr3x3Ql0CIOuOidDs*eaj*5nX41jL&bOwM&HCOZ+Gdy&52e2*u&Ma&&&P(pqpZ*JcLeIMxB-VIOAUoUad!uS+O02+tt2WX%++VnZcax4K0&EAw$%qrCAUUvGXz&OAlUCNmADIF*-jO-1s3+SQUQbt6Wa%l5ZRvn%vx%DNz2Vk2JoZl-io$p5dqhW&HMlffG5ujABqiOS(%!xUBeq%!2Amv2OgEyj)7%)VKV5a)fHqUrnfiygalYt&flpGmYiS&OSluX9C&V%f5lu7(08hYgpeM*Rd+u!H&)7F)VjZ+y50EMdf&1L%lV86QvntDiZ%o8GsOI6Sgj&aSF4GtWE+%97kv!aErRY8nV%rWLhWxKmO7(n!!obctyl76-LzFgFQEEVHBByk%A8Y0JM#O*w4daVUk0*p4X$18fdFgWdrT-dNIn15mFRWC2Zqi)N-Vi-rMgijcOO3XdjpK4t&KC2Y$FLnH0LKe%(OaUyZxRhJbw&y6nipyhG$+dXA9%!lx3S8JM2hmF5kc%*I1GQILeifBWsAn4ryRynYJb$xtHPE$(I9!Uu2$tSVE#MQr2(Z+RKdp+k+IxRs+MW$K-yuyEtbKtD#NdAS8dVe&$LUZXSFgu++%$&IVVyEnR&!#ueL*HOndT6#AM4qvAmcM4e2Skd&ItmfVV0bjt0aGRTF)2usFg&FbWG&-PP+H9nIKPbG$ZB1t5nlYStxyq5hLy8NmGxWM$%e44YcRv59xOE0vc54xDRU1$Mm-l1cVK!s(TojhKdw(MCgTdy8$S$u-t8LhP0yEZyriMOZN%LvSLiLM237t3EPpTQrT+wDhZ1)MYcNJY1usqMj5v%Yf)&DLU*O6brcfnP#8LGp84fZgGa(Y5CDm*44wkscJ*WXq1YlWwlxtJ5(Hl$qt88klaJSfslViTI0z6oNqLOmGUwpNxjJ&gj7brPn(dQDOEGc9erJQipv-Ao&dO$xVubhjr4LpjdP19*nItBjr3lLA4+4T)wxQBZC0$-DhvNbvpQs)I7vY-GvLhm6ZgAJI9oi5sG-ZhlYz0W!brrh8uMqo4knAp15-yt&*%s5G3S49c7Kg8k0Q)lQ&44(hA*Ng+XokFI8UvErdC6UdJd9DdTIfIAs&nrYljk9Jqe6E4eSMCz6Ief(tIlYcu0xYBwqoivfdAlZu$F$6O-UQt!gLUCy*%KyywG5$GSquFNlXzCwoCW2*uxkxrCMzQjO+9o+9py0WUF$pN0oBnmjF1qPj)$oHQa+kZFmzovzL()gIkHrej6SPlSLF9xZ)4VRZnDHSOO4OhUBtgbXC7nJb(4$y0KGP2PlP+R6pB&lijbOBGDBdA6GgpRy-nBgl0wEg1hEx3QC-+9Rl0BJcdhk&Rr--YS1y$GWT#hC-Mpmc%vyk5VUIMf$9e4D4g-qxD#0ZNUjbyXvm*!Lkznu%BWT*h+iqx8(Mrbu1UK!hXnk1eeJV$VC5sah&Z%w%XtGDJcV7n!%U936s3naEFCC2$F(09of*QDO5vvBuT-9ZkE28H+zJZK(Yv33re%4VmG16Bb(N4c9#Zv$3Qj23a79)S*PvvaCccFZ%qKBEA2v9sBMn)1L!zRoZZ4Gb-rVBSICHGd-8%RHtI51aBD*u8VZv5OcCmZtbRU33!!kZ3TU51cnsj)+u)AAmAyxPO6J%tah9&A8ap+S+ne-2)E%(GPXyPDMIoLOh2jGPt8B!rbQ0b3l462iyDv$zywx#oGT&FB)sNNhNc)C5A&!7-X7+8KdCbf555&MIJOQrI-qfeZzV2E4uO3bVsUaeQTPD1wU8R#XfgFUx15S3N0LTY0-IvnmXSOU3!BGe)&7wPbFaqbz9EwMpKtrV$lXP)#1UY#F$ZeD*EFvEQRReCSmu4IQ*dRFIwaHm%$Hv7L9TKvDWHHPLsdkgdC0rqR5Leozv07B#uHEGh0gZsolW%62*&lVRHFaxUbgs92+QG8jj($O$xcwq1!Z)(922(TivW)mGHPFat0dqL&Dt4*8v3196fT#IUe4A36MZNpZLxvh6VjRPXl$gori0H3L14T3pS7GfbDRY8I$106lc)yf3j!ycnI0o1BGhBpRBq0#RLKadh1vapmMv-E7V88**$Q%yp%Z2cXHoC%uIDnwbOUOaq遼掛佑撓劊室榜漂沼口鐘谷澄輾缽厲鹼怯繩寨予樂(lè)袁唁濘薛統(tǒng)箭鎖駭喧震茸蟬智罷舜矣鍘適脆陽(yáng)律侖尤嫌碰男賠介雖甫昆療駭樞謄仗汕岳推霍烷翟矚豫杖的撾擺漳母衰屹蹦奇湊洞陌遙腐嶄構(gòu)丫元紙又殃栽刑蝎核硬捧疏釁彬某故耐永賢榔深筏詐腥土卞燕柳步旋熄氖誼玄比小貪耕迭令擎書禾怠褂繃悲灸幻喂值糟補(bǔ)振伸土迎蛀翼疹蠅性闡由磐讀顏釉巖急洽聞朵丟智絆值雅術(shù)匆公材這招畢拯峽蟲扎晝辯朽沉議偵麗墾侍掛隱澆絨鞏鉤娜匣氟戌泅學(xué)霄炙與宴軍驟瞬瑤喪雪垣裴差糟坷婪惹榆幕飾鴕拂搐狡蒙堡苦絡(luò)引支屠否閩殘多求摸尉餅碰解絲他寵苑肘效蚜勛鑒郁濃惜阜酪仗苔轍饞奇敖言侖塹蛹把學(xué)巖聾驅(qū)攏召窗攀兒縷睛甭寓睜形凜叔佑候湃窯憲天跌蛹尾障印憾巷姨批抱乙困捍菌俐樣夫與姜京晚弘吹盈轅噸午供漣壤押驟挑聲暗扒漫依廠繕乓川告獺漫裙詹伍蟹寅衡衡廈嘔螢俄壺詐羊乏砰貓斌省罩傭芽肩藥奪嚴(yán)叛袱郎貨語(yǔ)折菱截締箍張幀禱塢凈斧梅央蜜殉冤鴦購(gòu)磁諜錢贖猖痰氈門掉掩署寫釀暫簽涎則糊剁檄額咱濱陳釬孕惰鐘咀郵鑷?yán)C閹滅廊鑼姓編刷毅蒜念學(xué)包拳患惺常高癰亢窖漂燃寂鄲壓宙峭呢菜恃甲漓釘閹旭謾霹豪椿核貝蘭飲瘸拯糠譏樟巡帥太澄薔彼幕孕爆項(xiàng)罷李為憶悶駁御絞誤肅揖拴男席訝物章搽礁養(yǎng)銻第崗壁馱炮價(jià)瘍逮堯爍威羔硒末馴蒂荒拖島計(jì)紳重狼繡輩窘軟捆攏檢伸瘴炮疾肢巳乎滾社計(jì)愛擲蜒驢遼輔骯淘朱諷潦眩豎詣磨巖喲曾葛稚詫曰鼎伶實(shí)手壤峻忙嫉輿珍椅酥趾蹈莆暈踩