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糖尿病腎病患者尿蛋白譜特征及其與中醫(yī)證候依存關(guān)系的研究

目前,中國(guó)糖尿病的高發(fā)病率已成為影響市場(chǎng)經(jīng)濟(jì)和社會(huì)發(fā)展的公共衛(wèi)生問(wèn)題,嚴(yán)重危害公民健康。其中,糖尿病腎病(diabeticnephropathy,DN)作為最為常見(jiàn)的并發(fā)癥,是導(dǎo)致DM患者進(jìn)展至尿毒癥的重要病因。臨床上,由于大多數(shù)早期DN患者都缺乏明顯的宏觀表現(xiàn),直到Ⅲ期(丹麥Mogensen分期),患者才開(kāi)始出現(xiàn)尿蛋白譜的潛在變化,即“不同分子量的各種尿蛋白”,與此相應(yīng),腎組織的微觀病理改變也進(jìn)一步加重,表現(xiàn)為腎小球硬化和腎小管損害,包括“腎小球肥大、基底膜(glomerularbasementmembrane,GBM)增厚、系膜細(xì)胞(mesangialcell,MC)增殖、細(xì)胞外基質(zhì)(extracellularmatrix,ECM)沉積以及腎小管上皮細(xì)胞損害和重吸收功能減退”等。研究表明,無(wú)論是腎小球硬化,還是腎小管損害,對(duì)于Ⅲ期DN患者而言,其早期的腎組織損傷不僅與尿蛋白譜的變化特征密切相關(guān),而且,可以被藥物所改善,這些藥物除外血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(angiotensinconvertingenzymeinhibitor,ACEI)、血管緊張素受體拮抗劑(angiotensinIIreceptorblocker,ARB)等,還有中藥復(fù)方和單味中藥制劑。因此,全面而深入地了解Ⅲ期DN患者尿蛋白譜變化特征及其與中醫(yī)證候的關(guān)系對(duì)于提高中醫(yī)藥治療DN的臨床療效具有重要意義。據(jù)報(bào)道,Ⅲ期DN患者腎小球損傷的臨床特征主要是出現(xiàn)中分子量尿蛋白———尿白蛋白(urinaryalbumin,UAlb);而腎小管功能損傷的臨床特征主要是出現(xiàn)低分子量尿蛋白和尿酶,包括尿視黃醇結(jié)合蛋白(urinaryretinalbindingprotein,URBP)、尿半胱氨酸蛋白酶抑制劑C(urinarycystatinC,UCysC)以及尿N-乙酰-β-D-氨基葡萄糖苷酶(urinaryN-acety1-β-D-glucosaminidase,UNAG)等。目前,盡管還沒(méi)有針對(duì)這些尿蛋白和Ⅲ期DN患者中醫(yī)證候相關(guān)性的報(bào)道,但是,國(guó)內(nèi)學(xué)者發(fā)現(xiàn),早期DN患者血漿同型半胱氨酸與其中醫(yī)證型有相關(guān)性,在屬陰陽(yáng)兩虛證和陰虛熱盛證DN患者之間,其差異有顯著性。筆者推測(cè),對(duì)于Ⅲ期DN患者,中、低分子量尿蛋白、尿酶及其中醫(yī)證候之間是否也會(huì)有一定的依存性?是否可以通過(guò)這些不同分子量的病理性尿蛋白的變化特征來(lái)客觀地反映Ⅲ期DN患者的中醫(yī)證候規(guī)律?筆者采用流行病學(xué)傳統(tǒng)的回顧性調(diào)查方法,試圖闡明Ⅲ期DN患者尿蛋白譜特征及其與中醫(yī)證候的依存性,從而,為闡明DN患者中醫(yī)證候辨證規(guī)律提供依據(jù)。1材料和方法1.1病例選擇及分期收集2009年5月—2012年12月在南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院(簡(jiǎn)稱“鼓樓醫(yī)院”)內(nèi)分泌科、中醫(yī)科以及江蘇省老年醫(yī)學(xué)研究所內(nèi)分泌科就診的108例患者,所有病例均符合Ⅲ期DN診斷及分期標(biāo)準(zhǔn)。其中,男性76例,女性32例;平均年齡(59.5±8.96)歲;合并有高血壓病或腦梗塞者共78例。1.3標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的包含1.4妊娠和乳狀纖維dn患者不符合Ⅲ期DN診斷和相應(yīng)中醫(yī)證候診斷標(biāo)準(zhǔn);合并有嚴(yán)重心血管、消化、血液系統(tǒng)并發(fā)癥或精神病的Ⅲ期DN患者;妊娠或哺乳期的女性Ⅲ期DN患者;因資料不全或不能配合研究的Ⅲ期DN患者。1.5中醫(yī)證候及檢測(cè)方法一般指標(biāo)包括性別、年齡、體重指數(shù)(bodymassindex,BMI)、血壓(bloodpressure,BP)、空腹血糖(fastingbloodglucose,FBG)、尿常規(guī)、血清肌酐(serumcreatinine,Scr)、血清尿素氮(bloodureanitrogen,BUN)以及舌苔、脈象等。中醫(yī)證候:DN患者常見(jiàn)的38項(xiàng)證候,包括“口干欲飲、渴不多飲、口黏、口有穢臭、易饑多食、惡心嘔吐、納呆、心悸怔忡、胸痹心痛、心煩失眠、心胸窒悶、氣短、痰多、面紅目赤、面色少華、面色晄白、頭暈?zāi)垦!㈩^重如裹、耳鳴、倦怠乏力、自汗盜汗、嗜睡、遺精早泄、小便頻數(shù)、小便清長(zhǎng)、便溏泄瀉、便秘、急躁易怒、腰膝酸軟、肢體重著、肢體浮腫、肢體酸痛、肢體麻木、體胖、中風(fēng)偏癱、脘腹脹滿、唇或手足紫暗、舌下青筋顯露或舌有瘀斑”等。尿蛋白及其檢測(cè)方法:尿蛋白包括24h尿蛋白定量(urinaryproteinration,Upro)(鄰苯三酚紅比色法)、UAlb(免疫比濁法)、URBP(顆粒增強(qiáng)透射免疫比濁法)、UCysC(顆粒增強(qiáng)透射免疫比濁法)以及UNAG(比色法)等。尿蛋白的檢測(cè)參照文獻(xiàn)記載方法在鼓樓醫(yī)院檢驗(yàn)科完成。1.6資料處理與分析計(jì)量資料均數(shù)用ue0af±s表示;計(jì)數(shù)資料用頻數(shù)表示;正態(tài)計(jì)量資料2組比較采用t檢驗(yàn);偏態(tài)計(jì)量資料、計(jì)數(shù)資料、等級(jí)資料采用非參數(shù)檢驗(yàn);將患者首次就診相關(guān)數(shù)據(jù)(Upro,UAlb,URBP,UCysC,UNAG)設(shè)定為因變量(y=0或1),與患者相關(guān)的38項(xiàng)中醫(yī)證候設(shè)定為自變量,采用常規(guī)代表數(shù)值法將相關(guān)指標(biāo)進(jìn)行數(shù)量轉(zhuǎn)化后,進(jìn)行Logistic回歸分析;建立數(shù)據(jù)庫(kù),使用SPSS17.0軟件完成統(tǒng)計(jì)分析。2結(jié)果2.1dn患者dn證證的證象在108例Ⅲ期DN患者中,發(fā)生概率在15%以上的中醫(yī)證候依次為:口干欲飲、腰膝酸軟、氣短、倦怠乏力、易饑多食、頭暈?zāi)垦?、自汗盜汗、面紅目赤、肢體麻木、便秘、體胖、耳鳴、面色少華、小便清長(zhǎng)、口黏、脘腹脹滿、小便頻數(shù)、痰多、心煩失眠、急躁易怒、肢體重著、肢體浮腫、心悸怔忡,見(jiàn)表1。在108例Ⅲ期DN患者中,本證屬氣陰兩虛證者49例,屬脾腎氣虛證者30例,屬陰虛燥熱證者29例;標(biāo)證屬痰瘀證者3例,屬瘀證者2例,屬濕熱證者1例。該結(jié)果說(shuō)明,對(duì)于108例Ⅲ期DN患者而言,其主要中醫(yī)證型是氣陰兩虛證。2.2指標(biāo)比較上的差異氣陰兩虛證患者與非氣陰兩虛證患者在BMI,BP,FBG,Scr以及BUN等指標(biāo)上的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,見(jiàn)表2。該結(jié)果說(shuō)明,2組患者的一般指標(biāo)具有可比性。2.3組患者urbp,ucysc,ulag2組患者URBP,UNAG都有不同程度的改變,但是,氣陰兩虛證患者與非氣陰兩虛證患者相比,URBP,UCysC,UNAG差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;而氣陰兩虛證患者UAlb明顯升高,2組之間其差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),見(jiàn)表3。該結(jié)果說(shuō)明,UAlb升高可能是Ⅲ期DN氣陰兩虛證患者的臨床特征。2.4不同證候的upro發(fā)生率比較Upro>150mg·d-1是Ⅲ期DN患者診斷的重要指標(biāo)。運(yùn)用Logistic分析,在上述38項(xiàng)證候中篩選出與Upro關(guān)系密切的中醫(yī)證候。在108例患者中,具有易饑多食、倦怠乏力、腰膝酸軟等證候者,其Upro升高(>150mg·d-1)的概率分別是沒(méi)有該證候者的5.547,6.676,2.709倍(P<0.05),見(jiàn)表4。該結(jié)果說(shuō)明,Upro升高與易饑多食、倦怠乏力、腰膝酸軟等證候有依存關(guān)系。2.5中醫(yī)證候篩選UAlb>20mg·L-1是Ⅲ期DN診斷的重要指標(biāo)。運(yùn)用Logistic分析,在上述38項(xiàng)證候中篩選出與UAlb關(guān)系密切的中醫(yī)證候。在108例患者中,具有口干欲飲等證候者,其UAlb升高(>20mg·L-1)的概率分別是沒(méi)有該證候者的5.571倍(P<0.05),見(jiàn)表5。該結(jié)果說(shuō)明,UAlb升高與口干欲飲等證候有依存關(guān)系。2.6urbp的篩選URBP>0.7mg·L-1是Ⅲ期DN腎小管損害的指標(biāo)。運(yùn)用Logistic分析,在上述38項(xiàng)證候中篩選出與URBP關(guān)系密切的中醫(yī)證候。在108例患者中,具有肢體麻木、氣短等證候者,其URBP升高(>0.7mg·L-1)的概率分別是沒(méi)有該證候者的2.593,2.179倍(P<0.05),見(jiàn)表6。該結(jié)果說(shuō)明,URBP升高與肢體麻木、氣短等證候有依存關(guān)系。2.7中醫(yī)證候篩選UCysC>0.05mg·L-1是Ⅲ期DN腎小管損害的指標(biāo)。運(yùn)用Logistic分析,在上述38項(xiàng)證候中篩選出與UCysC關(guān)系密切的中醫(yī)證候。在108例患者中,具有小便清長(zhǎng)等證候者,其UCysC升高(>0.05mg·L-1)的概率是沒(méi)有該證候者的2.059倍(P<0.05),見(jiàn)表7。該結(jié)果說(shuō)明,UCysC升高與小便清長(zhǎng)等證候有依存關(guān)系。2.8中醫(yī)證候篩選UNAG>25U·L-1是Ⅲ期DN腎小管損害的指標(biāo)。運(yùn)用Logistic分析,在上述38項(xiàng)證候中篩選出與UNAG關(guān)系密切的中醫(yī)證候。在108例DNⅢ期患者中,具有小便頻數(shù)等證候者,其UNAG升高(>25U·L-1)的概率分別是沒(méi)有該證候者的3.727倍(P<0.05),見(jiàn)表8。該結(jié)果說(shuō)明,UNAG升高與小便頻數(shù)等證候有依存關(guān)系。3dn患者的中醫(yī)證候國(guó)內(nèi)學(xué)者在珠江三角地區(qū)開(kāi)展292例DN患者中醫(yī)證候及證型特點(diǎn)研究,結(jié)果表明,在42例Ⅲ期DN患者中,腎虛證、陰虛證、血瘀證、濕熱證多見(jiàn);而在另一項(xiàng)213例DN患者中醫(yī)證候分布調(diào)查中,72例Ⅲ期DN患者多表現(xiàn)為氣陰兩虛證,兼夾血瘀證、熱盛證。在筆者收集的108例Ⅲ期DN患者的本證中,屬氣陰兩虛證者有49例,占45.37%;屬脾腎氣虛證者30例,占27.77%;屬陰虛燥熱證者29例,占26.85%。因此,對(duì)于108例Ⅲ期DN患者而言,其主要中醫(yī)證型是氣陰兩虛證。研究表明,Ⅲ期DN患者的臨床特征是出現(xiàn)相對(duì)分子質(zhì)量各異的尿蛋白。尿蛋白來(lái)源于血漿蛋白,是人體精微下注、精氣外泄的病理產(chǎn)物,屬中醫(yī)學(xué)“精(氣)”,“精微”范疇。腎主藏精,脾主運(yùn)化水谷精微,皆為調(diào)節(jié)機(jī)體“精(氣)”代謝的主要器官。腎主封藏、脾主升清功能失調(diào),則精微下注,精氣外泄,出現(xiàn)病理性尿蛋白。筆者分析了108例Ⅲ期DN患者的中醫(yī)證候特征。結(jié)果表明,作為尿蛋白獨(dú)立依存因素的中醫(yī)證候包括“易饑多食、倦怠乏力、腰膝酸軟、口干欲飲、肢體麻木、氣短、小便清長(zhǎng)、小便頻數(shù)”等,這些證候所涉及的臟腑主要就是腎、脾。因此,筆者認(rèn)為,對(duì)于Ⅲ期DN患者而言,尿蛋白的主要病位在“腎、脾”。腎、脾分別為先天、后天之本,生理上,五行相系,相互滋養(yǎng);病理上,功能虛損,互為因果。因此,對(duì)于以尿蛋白為臨床特征的Ⅲ期DN患者而言,其主要病機(jī)是“脾腎兩虛”。研究表明,尿蛋白本身就是糖尿病患者出現(xiàn)腎損害的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。包括UAlb,URBP,UCysC以及UNAG在內(nèi)的中、低分子量尿蛋白和尿酶對(duì)于在臨床上無(wú)創(chuàng)傷而動(dòng)態(tài)地評(píng)價(jià)DN病情進(jìn)展和預(yù)后具有重要意義。UAlb是反映DN患者腎小球損害的指標(biāo)之一,與早期的腎小球?yàn)V過(guò)功能障礙有直接的相關(guān)性。筆者的研究表明,在108例Ⅲ期DN患者中,UAlb升高(>20mg·L-1)與陰虛燥熱證素(證素是指辨證的基本要素)“口干欲飲”有依存關(guān)系;UAlb在各中醫(yī)本證之間也有明顯的變化,屬氣陰兩虛證者UAlb異常升高,與非氣陰兩虛證者相比,其差異有顯著性。這些結(jié)果說(shuō)明,UAlb與氣陰兩虛證有關(guān);對(duì)于Ⅲ期DN患者而言,氣陰兩虛證的客觀證素是UAlb。然而,國(guó)外的學(xué)者認(rèn)為,對(duì)于DN患者,UAlb往往出現(xiàn)在顯著的腎小球損傷之后;對(duì)于非DN而伴有心血管疾病的糖尿病患者,UAlb也會(huì)異常升高。的確,在108例Ⅲ期DN患者中,合并有高血壓病或腦梗塞者共78例,占72.22%。這些因素是否會(huì)影響氣陰兩虛證患者UAlb的變化特征,尚無(wú)可靠的結(jié)論。UNAG是人體內(nèi)重要的溶酶體水解酶,主要存在于近曲小管和泌尿道上皮細(xì)胞的溶酶體中。當(dāng)DN患者出現(xiàn)腎小管上皮細(xì)胞損害時(shí),NAG隨細(xì)胞破壞而釋放,進(jìn)入腎小管管腔,導(dǎo)致尿中NAG含量明顯增加。因此,UNAG是反映DN患者腎小管上皮細(xì)胞損傷的可靠指標(biāo)。研究表明,在DN早期UCysC顯著升高,UCysC可以作為糖尿病早期腎小管損傷的評(píng)價(jià)指標(biāo)。希臘學(xué)者觀察了179例2型糖尿病患者,其尿中CysC濃度和UAlb密切相關(guān)。韓國(guó)學(xué)者觀察了237例2型DN患者共29個(gè)月,作者發(fā)現(xiàn),尿中CysC/肌酐的比值(cystatinC/creatinineratio,CCR)與估算肌酐清除率(estimatedglomerularfiltrationrate,eGFR)密切相關(guān),而且,基于多因素回歸分析,Ⅲ期DN患者UCysC升高的概率更大。筆者的研究表明,在108例Ⅲ期DN患者中,氣陰兩虛證患者與非氣陰兩虛證患者相比,UCysC,UNAG的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。但是,與UNAG升高(>25U·L-1)、UCysC升高(>0.05mg·L-1)有明顯依存關(guān)系的中醫(yī)證候包括“小便頻數(shù)、小便清長(zhǎng)”等,這些證候正是腎氣虛證的主要證素。因此,筆者推測(cè),對(duì)于Ⅲ期DN患者而言,腎氣虛證的客觀證素可能是UNAG和UCysC。綜上所述,對(duì)于108例Ⅲ期DN患者而言,尿蛋白譜的特征是UAlb,URBP,

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