非小細胞肺癌腦轉(zhuǎn)移的綜合治療

非小細胞肺癌腦轉(zhuǎn)移的綜合治療2014-03-23晚期NSCLC患者的治療選擇越來越多2005年之前，雙藥聯(lián)合化療是晚期NSCLC標準治療方案2005年之后，隨著吉非替尼為代表的靶向藥物改變了晚期NSCLC治療格局199520052015順鉑*

1978卡鉑*

1989多西他賽1999紫杉醇吉西他濱1998長春瑞濱

1994培美曲塞2004吉非替尼2005厄洛替尼2007?？颂婺?011阿法替尼2015克唑替尼2013貝伐單抗*2015晚期NSCLC治療已經(jīng)進入到基因分型的個體化時代2010以致癌驅(qū)動基因為靶點**亞裔腺癌突變發(fā)生率腺癌鱗癌EGFR

野生型EGFR突變鱗癌MET+EGFR突變KRAS

突變ALK+其他野生型鱗癌NSCLC的治療演變2008今天1999-2006組織學驅(qū)動的選擇腺癌鱗癌大細胞癌WuJSMO2011Figure:MassachusettsGeneralHospital,dataonfile.HornL,PaoW.JClinOncol.2009;26:4232–4235.腫瘤腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生率肺癌腦轉(zhuǎn)移很常見腦轉(zhuǎn)移是肺癌常見的轉(zhuǎn)移部位，也是患者致死的主要原因之一。出現(xiàn)在新發(fā)病人；治療過程中；肺部病灶治療有效。發(fā)生率提高？診斷技術(shù)提高；綜合治療后生存率延長；腫瘤細胞的異質(zhì)性。

Men

Lungandbronchus

28%

Prostate11%

Colonandrectum 8%

Pancreas6%

Leukemia4%

Women

Lungandbronchus26%

Breast15%

Colonandrectum 9%

Pancreas 7%

Ovary 6%AmericanCancerSociety.CancerFacts&Figures2011.肺癌腦轉(zhuǎn)移的途徑與部位最常見的途徑-動脈循環(huán)的血源性轉(zhuǎn)移；腦內(nèi)灰白質(zhì)交界以下區(qū)域血管管徑變細，狹窄的血管內(nèi)血液變慢，易形成瘤栓，該處是發(fā)生腦轉(zhuǎn)移瘤的最常見部位；腦轉(zhuǎn)移瘤的分布與其重量（及血流量）有關(guān)，約80%的腦轉(zhuǎn)移位于大腦半球，15%在小腦，5%在腦干。毛細血管內(nèi)皮細胞無窗孔、內(nèi)皮細胞間為緊密連接，從而限制了許多藥物進入神經(jīng)組織中通常能溶于脂類、在正常PH值時不解離、分子量小的藥物易通過血腦屏障血腦屏障手術(shù)手術(shù)切除是單個腦轉(zhuǎn)移灶的重要治療手段；對腦轉(zhuǎn)移術(shù)后患者進行回顧分析(共3685例)，顯示住院患者病死率從4.6%(1988-1990)降低到2.3%(1997-2000)對于多發(fā)腦轉(zhuǎn)移患者，可行手術(shù)獲得活檢取材或減低瘤荷。也有回顧分析顯示，選擇預后好、病灶不超過3個的患者進行手術(shù)，生存得到獲益手術(shù)＋WBRT可降低死亡率，顯著改善患者生存NCCNCNSGuideline2012V1立體定向放射外科(SRS)SRS(包括γ刀)可控制腦轉(zhuǎn)移局部病變，對體積小、位置深的腫瘤治療尤為有效與手術(shù)相比，損傷小，避免手術(shù)相關(guān)死亡發(fā)生，晚期副作用如水腫、放射性壞死較少見SRS＋WBRT與單純WBRT治療相比，總體人群生存無差別，但可顯著提高單個腦轉(zhuǎn)移灶患者的生存期(6.5月vs4.9月)，降低1年復發(fā)率，減少解救治療的應用KawabeTetal.,ProgNeurolSurg.2012;25:148-55NCCN指南2012版推薦替莫唑胺為標準化療藥物：---復發(fā)的局限性（病灶數(shù)為1-3）---或多發(fā)性（病灶數(shù)＞3）衛(wèi)生部原發(fā)性肺癌診療規(guī)范（2011年版）孤立性腦轉(zhuǎn)移而肺部病變又為可切除的非小細胞肺癌，腦部病變可手術(shù)切除或采用立體定向放射治療，胸部原發(fā)病變則按分期治療原則進行。對于非小細胞肺癌單發(fā)腦轉(zhuǎn)移灶手術(shù)切除患者可以進行全腦放療。晚期肺癌患者的姑息放療主要目的是為了解決因原發(fā)灶或轉(zhuǎn)移灶導致的局部壓迫癥狀、骨轉(zhuǎn)移導致的疼痛、以及腦轉(zhuǎn)移導致的神經(jīng)癥狀等。預防性放療適用于全身治療有效的小細胞肺癌患者全腦放療；而非小細胞肺癌全腦預防照射的決定應當是醫(yī)患雙方充分討論，根據(jù)每個患者的情況權(quán)衡利弊后確定。未列出針對腦轉(zhuǎn)移的藥物治療。循證醫(yī)學證據(jù)：

NSCLC腦轉(zhuǎn)移的臨床治療選擇手術(shù)或立體定向放射外科(SRS)：主要適用于單發(fā)或1-3個轉(zhuǎn)移灶全腦放療（WBRT）：單發(fā)術(shù)后或多發(fā)顱腦轉(zhuǎn)移灶藥物治療：替莫唑胺5/28（不是針對肺癌腦轉(zhuǎn)移）局限性：1.完全假設(shè)在顱外病灶得到切除或控制的情況下！2.沒有考慮非小細胞肺癌基因突變狀態(tài)！NSCLC腦轉(zhuǎn)移的治療獲益時間未予治療者，中位生存時間（MST）僅約1個月。加用糖皮質(zhì)激素治療后，MST約有2到3個月。手術(shù)或立體定向放射外科（stereotaxicradiosurgery，SRS）：主要適用于1到3個轉(zhuǎn)移灶，完全切除腦轉(zhuǎn)移瘤和肺原發(fā)瘤MST為20個月。全腦放療（wholebrainradiationtherapy,WBRT）用于治療多發(fā)顱腦轉(zhuǎn)移灶，30Gy/10次，療程2周，多需4周后才能有神經(jīng)系統(tǒng)癥狀緩解，但MST也僅約6個月，遠期療效不理想。KellyK,LungCancer1998;20:85-91.HortonJ,TherNuclMed1971;111:334-6.PosnerJB.SeminOncol1977;4:81-91.WBRT：生存與RPA分級WBRT的不良反應急性不良反應：脫發(fā)、惡心、嘔吐、嗜睡、中耳炎、嚴重的腦水腫等多為一過性，但脫發(fā)、皮炎、中耳炎等可持續(xù)數(shù)月慢性不良反應：腦萎縮、腦白質(zhì)病、放射性壞死、神經(jīng)癥狀惡化、癡呆癡呆的發(fā)生率為11%(1年)至50%(2年)AndersonCancerCenter研究指出病人接受SRS和WBRT對于病人學習和記憶的損傷有較大的副作用和風險性IRSA-Metastaticbraintumors1.顱內(nèi)外均有未控制病灶的患者。2.多發(fā)性腦轉(zhuǎn)移的患者。與單獨WBRT相比，WBRT+化療可提高緩解率MehtaMP.,etal.JNeurooncol.

2010;96:71-83.

*P<0.05§患者為腦轉(zhuǎn)移瘤，包含部分其他腫瘤來源2009年回顧性分析:

二/三線力比泰單藥治療腦轉(zhuǎn)移療效力比泰500mg/m2Q3W×2周期39例IV期NSCLCCNS轉(zhuǎn)移患者(N=63)CNS的控制情況MST=10個月1.000.750.500.250.00051015202530ProbabilityBearzA,etal,LungCancer68(2010)264–268力比泰可能成為腦轉(zhuǎn)移NSCLC患者的一個有效治療選擇兩項力比泰III期臨床研究的腦轉(zhuǎn)移

情況分析對含力比泰的兩項隨機III期臨床研究進行回顧性分析JMDB：一線治療晚期NSCLC(ScagliottiJCO2008;N=1725)JMEI：二線治療晚期NSCLC(HannaJCO2004;N=571)分別根據(jù)治療組及組織學類型的不同，分析腦轉(zhuǎn)移為唯一轉(zhuǎn)移部位的發(fā)生率ASCO2010–W.F.Ortuzar,etal.,Abstract#e18047力比泰可降低非鱗癌晚期NSCLC患者癥狀性腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生率。雖然是回顧性研究，但仍反映出力比泰可有效抑制非鱗癌晚期NSCLC患者腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生。ASCO2010–W.F.Ortuzar,etal.,Abstract#e18047GFPC07-01：

一線力比泰/順鉑治療腦轉(zhuǎn)移患者的療效研究設(shè)計：伴有無法手術(shù)的無癥狀腦轉(zhuǎn)移的晚期NSCLC患者接受力比泰500mg/m2

、順鉑75mg/m2D1;共6個周期化療進展后或化療結(jié)束后接受全腦放療(WBRT)研究終點：首要終點：腦轉(zhuǎn)移病灶的ORR次要終點：腦外病灶的ORR，整體ORR，安全性和OSBarlesiF.etal.,AnnalsofOncology22:2466–2470,2011一線力比泰/順鉑治療后，

予以WBRT及二線治療BarlesiF.etal.,AnnalsofOncology22:2466–2470,2011GFPC07-01：患者基線特征BarlesiF.etal.,AnnalsofOncology22:2466–2470,2011GFPC07-01：療效BarlesiF.etal.,AnnalsofOncology22:2466–2470,2011GFPC07-01：安全性BarlesiF.etal.,AnnalsofOncology22:2466–2470,2011GFPC07-01：研究結(jié)論該研究主要終點腦轉(zhuǎn)移病灶的ORR為41.9%，DCR為83.7%

，1例病人CR；血液學毒性主要為中性粒細胞減少，非血液學毒性主要是肺炎，4級嚴重不良反應發(fā)生率很少；該研究證實，對不能手術(shù)的無癥狀腦轉(zhuǎn)移患者，力比泰/順鉑是一個療效卓越且耐受性良好的一線治療方案。BarlesiF.etal.,AnnalsofOncology22:2466–2470,2011一線力比泰/卡鉑治療NSCLC腦轉(zhuǎn)移的

觀察性研究研究設(shè)計：法國單中心(阿維森納醫(yī)院)自2009至2011年連續(xù)觀察30例新診斷的非鱗癌型NSCLC腦轉(zhuǎn)移，不適宜手術(shù)/放射切除的患者，予以力比泰/卡鉑一線化療力比泰500mg/m2

、卡鉑

AUC5，D1，21天為一周期，至疾病進展或不可耐受研究終點：腦內(nèi)病灶的ORREFS(無事件生存期)、OSBailonC.etal,NeuroOncol.

2012Apr;14(4):491-5患者基線特征BailonC.etal,NeuroOncol.

2012Apr;14(4):491-5治療后的緩解率10例患者達到PR，如左圖；患者總體的顱內(nèi)ORR為40%；顱外病灶的PR為17%；在12例緩解的病人中，激素用量從41±39mg減少到24±30mg；ITT人群中位EFS為31周，中位OS為39周。2-3個化療周期后的頭顱MRI顯象BailonC.etal,NeuroOncol.

2012Apr;14(4):491-5研究結(jié)論研究顯示一線力比泰/卡鉑方案獲得較高的顱內(nèi)反應率(40%)，證明力比泰可穿過血腦屏障發(fā)揮療效；相比之下顱外反應率低可能由于病灶較大，與骨轉(zhuǎn)移及胸膜轉(zhuǎn)移等相關(guān)；該研究為非鱗癌腦轉(zhuǎn)移患者提供了一線化療的可能，進而將WBRT推遲至后續(xù)使用，減少顱內(nèi)毒性和放療對認知的損傷。BailonC.etal,NeuroOncol.

2012Apr;14(4):491-5晚期NSCLC治療已經(jīng)進入到基因分型的個體化時代2010以致癌驅(qū)動基因為靶點**亞裔腺癌突變發(fā)生率腺癌鱗癌EGFR

野生型EGFR

突變鱗癌MET+EGFR突變KRAS

突變ALK+其他野生型鱗癌NSCLC的治療演變2008今天1999-2006組織學驅(qū)動的選擇腺癌鱗癌大細胞癌WuJSMO2011Figure:MassachusettsGeneralHospital,dataonfile.HornL,PaoW.JClinOncol.2009;26:4232–4235.PatientsWiththeSameDiagnosisandClinicalFeatures(StageIVNSCLC)InterpatientHeterogeneityintheMolecularCharacteristicsofNSCLCIn2012:MostoncologistswouldagreethatthesepatientshaveverydifferentmalignanciesMostoncologistswouldagreethatthesepatientsshouldreceivedifferenttherapyPatientsWiththeSameDiagnosisandClinicalFeatures(StageIVNSCLC)65-yr-oldmale

smoker,

squamousKRASMtInterpatientHeterogeneityintheMolecularCharacteristicsofNSCLCIn2012:MostoncologistswouldagreethatthesepatientshaveverydifferentmalignanciesMostoncologistswouldagreethatthesepatientsshouldreceivedifferenttherapyPatientsWiththeSameDiagnosisandClinicalFeatures(StageIVNSCLC)39-yr-old

female

never-smoker,

adenocaEGFRMtInterpatientHeterogeneityintheMolecularCharacteristicsofNSCLCIn2012:MostoncologistswouldagreethatthesepatientshaveverydifferentmalignanciesMostoncologistswouldagreethatthesepatientsshouldreceivedifferenttherapy65-yr-oldmale

smoker,

squamousKRASMtALKfusion54-yr-oldmalenever-smoker,adenocaInterpatientHeterogeneityintheMolecularCharacteristicsofNSCLCPatientsWiththeSameDiagnosisandClinicalFeatures(StageIVNSCLC)In2012:MostoncologistswouldagreethatthesepatientshaveverydifferentmalignanciesMostoncologistswouldagreethatthesepatientsshouldreceivedifferenttherapy39-yr-old

female

never-smoker,

adenocaEGFRMt65-yr-oldmale

smoker,

squamousKRASMt2013:First-lineTreatmentof

Advanced/MetastaticNSCLC75%25%Non-SCCaSCCaPlatinum+

paclitaxel,docetaxel,

gemcitabine,or

vinorelbine,

nab-paclitaxelNohemoptysisAnyhemoptysis90%10%Carboplatin+paclitaxel

+bevacizumabor

platinum+pemetrexedPlatinum+pemetrexed,paclitaxel,docetaxel,orgemcitabineEGFRmutation+15%KRASornoother“actionable”mutation:80%EGFR-TKIEML4/ALK

ROS1CrizotinibOrchemotherapyMutationalanalysisOther

mutations

5%to10%ModifiedfromGandaraD,etal.ClinLungCancer.2009;10:392-394.

35.5TKI給突變患者的生存帶來質(zhì)的飛躍1.SchillerJH,etal.NEnglJMed2002;346:92-98.2.ScagliottiGV,etal.JClinOncol2008;26:3543-3551.3.YangCH,etal.Presentedat2010ESMO.4.InoueA,etal.2011ASCOAbstract7519.5.MitsudomiT,etal.LancetOncol2009;DOI:10.1016/s1470-2045(09)70364-X.ECOG1594含鉑兩藥化療(N=1207)1JMDB順鉑/培美曲塞(N=618)2IPASS卡鉑/紫杉醇(N=608)3NEJ002易瑞沙EGFR基因敏感突變患者(N=114)4WJTOG3405易瑞沙EGFR基因敏感突變患者(N=86)5中位生存期(月)8.011.817.427.705101520253035未經(jīng)選擇人群選擇性人群突變?nèi)巳悍趋[癌患者腺癌、不吸煙患者首例Gefibinib治療NSCLC腦轉(zhuǎn)移VillanoJL,etal.AnnOncol,2003,14:656-8.HottaK,etal.LungCancer2004;46:255-261.PortaR,etal.EurRespirJ2011;37:624-631.ChiuCH,etal.LungCancer2005,47:129-138.YiHG,etal.LungCancer2009;65(1):80-84.ParkSJ,etal.LungCancer2012;77:556-560.KimJE,etal.LungCancer2009;65:351-354.

IuchiT,etal.LungCancer2013;82:282-287.EGFR-TKI在伴有腦轉(zhuǎn)移的NSCLC療效研究主要終點：PFS次要終點：ORR，6個月生存率，1年生存率，安全性數(shù)據(jù)WuYL2011WCLCWuYL2011ASCOabstract7605顱內(nèi)病灶PD或出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移癥狀厄洛替尼150mg/天一線含鉑雙藥治療2~6個周期后顱外病灶無進展伴有無癥狀腦轉(zhuǎn)移的NSCLC

腺癌或EGFR活性突變（n=48）CTONG0803