第十一章 激素

第十一章

激素類藥物Hormonedrugs激素激素是內(nèi)源性活性物質(zhì)由內(nèi)分泌腺上皮細(xì)胞直接分泌進(jìn)入血液或淋巴液的化學(xué)信使物質(zhì)，被血流帶到體內(nèi)特別部位－靶器官發(fā)揮作用一種激素只能作用于某一或某些特定的器官或組織的相應(yīng)受體，通過與受體結(jié)合而產(chǎn)生生理作用分泌激素的細(xì)胞受激素作用的細(xì)胞激素的作用生理作用：維持生命、調(diào)節(jié)性功能、控制生育和發(fā)育，調(diào)節(jié)免疫以及治療疾病具有高度的選擇性激素激素分泌過多或不足均使機(jī)體內(nèi)分泌活動(dòng)平衡失調(diào)而引起的疾病過多：巨人癥過少：侏儒癥生長激素甲狀腺素過多：心悸、多汗過少：肥胖、嗜睡胰島素過多：低血糖過少：糖尿病激素藥物主要用于調(diào)節(jié)由內(nèi)分泌失調(diào)引起的疾病前列腺素肽類激素甾體激素第一節(jié)前列腺素（ProstaglandinsPGs）基本結(jié)構(gòu)前列烷酸：20個(gè)碳的一元脂肪酸五元脂環(huán)結(jié)構(gòu)含有二個(gè)側(cè)鏈（上鏈含7個(gè)碳的酸；下鏈含8個(gè)碳）前列腺素的結(jié)構(gòu)與命名命名五元脂環(huán)上的取代基不同（羥基和氧）PG分為A、B、C、D、E、F等E、F下腳的數(shù)值表示側(cè)鏈雙鍵數(shù)α、β表示脂環(huán)上9位的立體情況前列腺素的結(jié)構(gòu)與命名PG的生理功能PG：可導(dǎo)致發(fā)熱和炎癥PGE和PGF：收縮子宮、用于終止妊娠和催產(chǎn)PGE1、PGE2、PGA：抑制胃酸分泌，保護(hù)胃壁細(xì)胞，治療胃潰瘍、出血性胃炎及腸炎等PGI2：抗血栓藥物研究的重要對(duì)象前列腺素的生物合成PGs由花生四烯酸（AA）氧化代謝產(chǎn)生的AA是人體一種必需脂肪酸，正常情況下，作為大多數(shù)細(xì)胞膜磷脂基質(zhì)共軛成分存在的，不能被代謝在一些創(chuàng)傷性事件中，刺激磷脂酶A2（PLA2），釋放的游離AA可能通過環(huán)氧化酶和脂氧合酶兩條途徑被代謝花生四烯酸的環(huán)氧化酶代謝途徑

組織損傷、毒素暴露或激素刺激花生四烯酸的環(huán)氧化酶代謝途徑

促進(jìn)血小板聚集形成血栓的原因，發(fā)現(xiàn)了阿司匹林預(yù)防血栓的新用途米索前列醇（Misoprostol)（±）-11α,16-二羥基-16-甲基-9-氧前列烷-13-（反式）烯酸甲酯19111316立體異構(gòu)米索前列醇是C-16位外消旋體藥效成分為11R，16S構(gòu)型

11R,16S-構(gòu)型11R,16R-構(gòu)型結(jié)構(gòu)特點(diǎn)Misoprostol是PGE1類似物C-15羥基移位至C-16增加C-16甲基PG通常的代謝方式

13-還原酶15-羥基前列腺素脫氫酶

-氧化酶

-氧化酶主要代謝：15-羥基氧化成酮而失活，天然PGE1的半衰期為1min米索前列醇的代謝活性形式米索前列醇優(yōu)點(diǎn)：不易被氧化，作用時(shí)間延長而且口服有效β氧化β氧化米索前列醇的臨床應(yīng)用抑制胃酸分泌，保護(hù)胃粘膜用于消化道潰瘍和妊娠早期流產(chǎn)第二節(jié)肽類激素類藥物

PeptideHormonedrugs肽類激素由氨基酸通過肽鍵聯(lián)接而成最小的肽類激素可由三個(gè)氨基酸組成如促甲狀腺激素釋放激素（TRH）多數(shù)肽類激素可由十個(gè)，幾十個(gè)或乃至上百及幾百個(gè)氨基酸組成分類(分子量)寡肽激素分子量＜1000多肽激素分子量＜5000蛋白質(zhì)激素分子量>5000生產(chǎn)用動(dòng)物臟器為原料提取蛋白質(zhì)激素，目前只能依靠天然來源全合成法制得20肽左右的多肽激素，如降鈣素基因工程的技術(shù)來生產(chǎn)天然來源很少，全合成又十分困難的多肽激素常用的多肽類藥物胰島素*降鈣素絨促性素釋放素縮宮素加壓素促皮質(zhì)素生長激素第三節(jié)*甾體激素SteroidHormones簡介在研究哺乳動(dòng)物內(nèi)分泌系統(tǒng)時(shí)發(fā)現(xiàn)的內(nèi)源性物質(zhì)作用：維持生命、調(diào)節(jié)性功能、對(duì)機(jī)體發(fā)育、免疫調(diào)節(jié)、皮膚疾病治療及生育控制等有重要的醫(yī)藥價(jià)值發(fā)展1930s起步甾體激素的分離提純，闡明結(jié)構(gòu)1931年：雄素酮1932年：雌酮1932年：雌二醇1934年：去氫表雄酮1935年：睪酮1939年：皮質(zhì)酮來源處理15000升尿，15mg雄素酮1000kg雄性仔牛睪丸，270mg睪丸素（睪酮）20000母豬卵巢，20mg黃體酮500kg小牛腎上腺，20mg醛固酮來源1946年，30步合成路線，加工了575kg膽汁酸，得到938mg可的松，時(shí)價(jià)$1200萬/kg1949年每克價(jià)值200多美元1951年每克10美元1955年每克3.5美元目前每克￥4.5元40年代：從薯芋皂甙元半合成，生產(chǎn)規(guī)模擴(kuò)大，成本降低替補(bǔ)治療

在5年的短時(shí)間內(nèi)，將孕酮的價(jià)格降低到原來的1%，從而使所有的病人都能用上它，這就是我的貢獻(xiàn)。

--杜塞爾.馬克爾幾乎所有的甾類激素都可以雙烯為原料合成得到雙烯薯芋皂甙元由雙烯合成甾體激素黃體酮1949年：腎上腺皮質(zhì)激素可的松治療內(nèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎應(yīng)用領(lǐng)域擴(kuò)大皮膚病、過敏性哮喘等變態(tài)反應(yīng)疾病、器官移植，進(jìn)而發(fā)現(xiàn)許多皮質(zhì)激素新藥甾體藥物成為醫(yī)院中不可缺少的藥物50～60年代：高速發(fā)展微生物轉(zhuǎn)化法化學(xué)合成（早期）：成本高，收率低微生物轉(zhuǎn)化法：收率提高，省去多步化學(xué)反應(yīng)甾體避孕藥人類生育控制的劃時(shí)代成就70年代全合成18-甲基炔諾酮第一個(gè)全合成實(shí)現(xiàn)工業(yè)生產(chǎn)的藥物擺脫了完全依靠天然來源的狀況80年代發(fā)展和研究趨于緩慢開發(fā)孕激素受體拮抗劑1984年發(fā)現(xiàn)孕激素受體拮抗劑－米非司酮目前的研究激素受體拮抗劑新用途抗腫瘤、骨質(zhì)疏松、心血管等雷洛昔芬：骨質(zhì)疏松基本結(jié)構(gòu)四環(huán)脂烴化合物母核：環(huán)戊烷并多氫菲（甾烷）

6個(gè)手性碳甾環(huán)構(gòu)型環(huán)平面以上的取代基稱為

位取代，環(huán)平面以下的取代基稱為

位取代分類（結(jié)構(gòu)）分類（藥理）性激素腎上腺皮質(zhì)激素雌激素

雄激素

孕激素糖皮質(zhì)激素（抗炎）鹽皮質(zhì)激素（保鈉排水）甾類化合物的命名

編號(hào)：

確定母核母核取代基官能團(tuán)雙鍵：用阿拉伯?dāng)?shù)字表示，也可以△表示取代基位次、構(gòu)型及名稱構(gòu)型:α,β,ξ例：雌二醇雌甾-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇例：睪酮17β-羥基-雄甾-4-烯-3-酮例：黃體酮孕甾-4-烯-3,20-二酮一、雌激素藥物主要內(nèi)容1、甾體雌激素藥物2、非甾體雌激素藥物3、抗雌激素藥物1、天然雌激素最早發(fā)現(xiàn)的甾體激素雌二醇（Estradiol）雌酮（Estrone）雌三醇（Estriol）結(jié)構(gòu)特點(diǎn)雌甾烷，A環(huán)芳構(gòu)化重點(diǎn)藥物：雌二醇estradiol雌甾-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇Estra-1,3,5(10)-triene-3,17β-diol雌二醇的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)1、A環(huán)芳構(gòu)化：3-酚羥基具有弱酸性2、3位羥基與17位羥基共平面，距離0.855nm活性比：雌二醇:雌酮:雌三醇=1:0.3:0.1在酶的作用下三者互相可轉(zhuǎn)化雌二醇的代謝雌二醇的吸收口服無效口服后在胃腸道（受微生物降解）和肝中迅速失活口服以外的途徑給藥經(jīng)皮、粘膜(霜?jiǎng)?、栓劑、透皮貼劑)雌二醇的特點(diǎn)生物活性極強(qiáng)，治療劑量極小10-10～10-8mol/L顯生理作用胃腸道受微生物降解易代謝口服無效雌二醇的結(jié)構(gòu)修飾目的：口服，或長效，或其他的專一用途炔基化成醚成酯結(jié)構(gòu)修飾得到的藥物炔基化成醚成酯炔雌醇口服避孕藥中最常用的雌激素口服有效，口服活性是雌二醇的10~20倍1、因17α位引入乙炔基后，在肝臟中17β羥基的硫酸酯化代謝受阻2、在腸胃道中可抵御微生物的降解作用炔雌醚:乙炔雌二醇-3-環(huán)戊醚口服及注射長效雌激素醚化產(chǎn)物的脂溶性增大能在體內(nèi)脂肪小球中貯存，慢慢降解后離解出3-羥基化合物而起作用尼爾雌醇雌激素活性小于炔雌醚口服一片5mg可延效一個(gè)月藥物進(jìn)入體內(nèi)后緩慢地進(jìn)行脫烷基，產(chǎn)生3-羥基后發(fā)揮作用雌二醇酯類前藥能在植物油中溶解制成長效制劑2、非甾體雌激素早期雌激素來源很困難，成本高天然資源中未發(fā)現(xiàn)A環(huán)芳構(gòu)化的甾體來源△4-3-酮芳構(gòu)化合成困難結(jié)構(gòu)簡化、制備方便的合成代用品主要是二苯乙烯類化合物

雌激素結(jié)構(gòu)活性的基本要求Schueler規(guī)律（1946年）剛性甾體母核兩端的富電子基團(tuán)（-OH、=O、-NH等）之間的距離應(yīng)在0.855nm分子寬度應(yīng)為0.388nm非甾體雌激素的結(jié)構(gòu)類型重點(diǎn)藥物：己烯雌酚(E)-4,4’-(1,2-二乙基-1,2-亞乙烯基)雙苯酚結(jié)構(gòu)特點(diǎn)酚羥基：酸性，與FeCl3能呈色反應(yīng)順反異構(gòu)反式己烯雌酚有效順式無效己烯雌酚的衍生物己烯雌酚丙酸酯長效油劑使用注射一次可延效2～3天；己烯雌酚的衍生物己烯雌酚磷酸酯主要用于前列腺癌癌細(xì)胞磷酸酯酶活性高，提高藥物的選擇性鈉鹽，水溶性增加，可制成靜脈注射劑3、抗雌激素三苯乙烯類衍生物氯米芬他莫昔芬三苯乙烯的剛性類似物雷洛昔芬氯米芬適應(yīng)癥：不孕癥靶器官：生殖器官(卵巢)選擇性的對(duì)卵巢雌激素受體競爭性的結(jié)合他莫昔芬適應(yīng)癥：乳腺癌靶器官：乳腺對(duì)乳腺雌激素受體親和力較大，與雌二醇競爭結(jié)合雌激素受體，從而抑制腫瘤生長雷洛昔芬拮抗卵巢、乳腺雌激素的受體激動(dòng)骨雌激素受體用于治療骨質(zhì)疏松選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑在乳腺或子宮阻斷雌激素的作用，又作為雌激素樣分子保持骨密度，降低血漿膽固醇水平呈現(xiàn)組織特異性的活化雌激素受體和抑制雌激素受體的雙重活性抗雌激素藥物靶器官的選擇性

抗雌激素藥物靶器官作用氯米芬生殖器官不孕癥他莫昔芬乳腺乳腺癌雷洛昔芬骨骼骨質(zhì)疏松小結(jié)激素的概念前列腺素的結(jié)構(gòu)花生四烯酸的環(huán)氧化酶代謝途徑米索前列醇肽類激素：胰島素甾體的基本結(jié)構(gòu)與命名雌激素復(fù)習(xí)題雌甾烷與雄甾烷在化學(xué)結(jié)構(gòu)上的區(qū)別是（）甾體的基本骨架（）天然甾體激素的構(gòu)型（）復(fù)習(xí)題甾體藥物按其結(jié)構(gòu)特點(diǎn)可分為哪幾類A.腎上腺皮質(zhì)激素類 B.孕甾烷類C.雌甾烷類 D.雄甾烷類E.性激素類復(fù)習(xí)題可以口服的雌激素類藥物是A.雌三醇 B.炔雌醇C.雌酚酮 D.雌二醇E.炔諾酮復(fù)習(xí)題雌甾烷的化學(xué)結(jié)構(gòu)特征是A.10位角甲基 B.13位角甲基C.A環(huán)芳構(gòu)化 D.17α-OH復(fù)習(xí)題甾類藥物如何命名？非甾體雌激素活性對(duì)結(jié)構(gòu)的要求?甾體雌激素類化合物的結(jié)構(gòu)修飾的目的及途徑與方法？知識(shí)回顧甾體的基本結(jié)構(gòu)與命名雌激素天然雌激素結(jié)構(gòu)修飾和改造二、雄性激素和蛋白同化激素和抗雄激素藥物素雄性激素：能促進(jìn)雄性性器官及第二性征發(fā)育、成熟，能對(duì)抗雌激素的功能的一類物質(zhì)；具有蛋白同化作用促使蛋白質(zhì)的合成，使肌肉發(fā)達(dá)，體重增加。雄性激素：替代療法蛋白同化激素：病后虛弱、營養(yǎng)不良的治療雄性與蛋白同化活性互為副作用,至今不能完全分開。1、雄性激素睪酮：天然雄性激素1935年從雄仔牛睪丸中提取制得純品睪酮17β-羥基-雄甾-4-烯-3-酮結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：△4-3-酮17β-羥基活性比體內(nèi)活性形式體內(nèi)貯存形式二氫睪酮:睪酮:△4-雄烯二酮=150:100:10結(jié)構(gòu)修飾

睪酮口服不吸收目的：使用方便和長效酯類前藥17α-甲基酯類前藥：丙酸睪酮17β-羥基-雄甾-4-烯-3-酮丙酸酯17位羥基成酯：戊酸酯和十一烯酸酯為長效藥物--每月一次。丙酸睪酮雄性激素替補(bǔ)治療藥物制成油溶液肌肉注射，有長效作用17α-甲基衍生物：甲睪酮口服吸收快，生物利用度好，不易在肝臟內(nèi)被破壞口服雄激素的主要藥物2、蛋白同化激素作用：促進(jìn)蛋白質(zhì)合成和骨質(zhì)形成，刺激骨髓造血功能，以及蛋白質(zhì)代謝，從而使肌肉增長，體重增加雄激素結(jié)構(gòu)修飾的主要目的降低雄性活性，增強(qiáng)蛋白同化活性蛋白同化激素雄性活性的結(jié)構(gòu)專一性很強(qiáng)結(jié)構(gòu)變動(dòng)19去甲基A環(huán)取代A環(huán)駢環(huán)......未能得到無雄性活性的藥物主要副作用：雄性活性，男性化睪酮蛋白同化激素常見的蛋白同化激素化合物名稱MAM/A劑量，mg甲基睪丸素11110~20/天苯丙酸諾龍1.50.151010～25/天羥甲烯龍4.090.3910.55～10/天司坦唑醇300.251204～6/天乙雌烯醇30.2152～16/天M＝蛋白同化活性，A＝雄性活性臨床應(yīng)用臨床主要用于蛋白質(zhì)吸收不足，或分解亢進(jìn)，如慢性消耗性疾?。籂I養(yǎng)不良、嚴(yán)重?zé)齻?、手術(shù)前后，骨折不易愈合和老年骨質(zhì)疏松、兒童生長發(fā)育不良、惡性腫瘤晚期等3、抗雄激素類藥物5α-還原酶抑制雄激素受體拮抗劑藥理作用臨床上用于治療：痤瘡女子男性化前列腺增生前列腺腫瘤5α-還原酶抑制雙氫睪酮能引起前列腺增生，引起良性前列腺增生和前列腺癌雄激素源性脫發(fā)、痤瘡等疾病5α-還原酶抑制劑非那雄胺4-氮雜甾類化合物5α-還原酶底物睪酮的類似物第一個(gè)用于治療良性前列腺增生的5α-還原酶抑制劑非那雄胺的應(yīng)用

治療良性前列腺增生可競爭性抑制5

-還原酶，使血清雙氫睪酮的濃度降低60％-70%，前列腺中雙氫睪酮的濃度降低85％-90%，從而導(dǎo)致前列腺上皮細(xì)胞凋亡、腺體縮小小劑量（1mg/d）能促進(jìn)頭發(fā)生長，臨床上用于治療雄激素源性脫發(fā)雄激素受體拮抗劑競爭性地拮抗雙氫睪酮與受體的利用，阻斷或減弱雄激素在敏感組織的效應(yīng)臨床上用于治療痤瘡、女子男性化、前列腺增生和前列腺癌雄激素受體拮抗劑無激素樣活性能與二氫睪酮競爭受體，阻斷或減弱雄性激素在其敏感組織的效應(yīng)氟他胺尼魯米特三、孕激素藥物孕激素是由黃體合成和分泌生理作用：與雌激素共同維持女性生殖周期及女性生理特征。臨床用途保護(hù)妊娠避孕－與雌激素配伍用做口服避孕藥雌激素替補(bǔ)治療中，抵消副作用天然的孕激素黃體酮

17α-羥基黃體酮結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：具有△4-3-酮的C-21-甾體黃體酮最早發(fā)現(xiàn)的天然孕激素孕甾-4-烯-3,20-二酮結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：△4-3-酮、乙酰基黃體酮結(jié)構(gòu)改造黃體酮口服無效結(jié)構(gòu)改造目的：口服、長效睪酮類孕酮類1、睪酮類雄性激素活性是睪酮的1/10，孕激素活性是黃體酮的15倍孕激素活性是炔孕酮的5倍，雄性激素活性是睪酮的1/20治療劑量作用下很少顯示出男性化副作用左炔諾孕酮18甲基取代的炔諾酮孕激素活性比炔諾酮增加，其他激素活性減弱左炔諾孕酮C13的乙基使化合物構(gòu)型發(fā)生變化，產(chǎn)生光學(xué)異構(gòu)體左旋為藥用右旋無效左炔諾孕酮第一個(gè)全合成實(shí)現(xiàn)工業(yè)生產(chǎn)的甾體藥物2、孕酮類口服無活性乙?；罂诜钚栽鰪?qiáng)，但僅有炔諾酮的1/100長效孕激素：油劑注射一次延效1月黃體酮體內(nèi)代謝黃體酮失活的途徑是6位羥基化，16位和17位氧化，3,20二酮還原孕酮結(jié)構(gòu)修飾6位引入甲基，鹵素，雙鍵17α位引入乙酰氧基17α-乙酰氧基黃體酮6位取代基對(duì)活性的影響取代基相對(duì)孕激素活性取代基相對(duì)孕激素活性6α-Br15△63006α-F50△6-6-CH35006α-Cl60△6-6-F9006α-CH3260△6-6-Cl3500代表藥：醋酸甲羥孕酮6a-甲基-17a-羥基孕甾-4-烯-3，20-二酮醋酸酯

作用與用途先兆流產(chǎn)，習(xí)慣性流產(chǎn)、痛經(jīng)、閉經(jīng)等；晚期乳腺癌，子宮內(nèi)膜癌，前列腺癌和腎癌，與化療藥合用，可增加療效。孕激素拮抗劑抗孕激素與孕激素競爭受體并拮抗其活性的化合物主要用于抗早孕，以及乳腺癌的治療抗孕激素1982年法國Roussel-Uclaf公司推出米非司酮（Mifepristone）作為抗早孕藥物甾體藥物研究歷史上的一個(gè)里程碑米非司酮孕激素轉(zhuǎn)變?yōu)榭乖屑に乇３挚诜钚院头€(wěn)定甾體母核共軛性增加四、腎上腺皮質(zhì)激素從腎上腺皮質(zhì)中分離出50多種皮質(zhì)激素（髓質(zhì)分泌兒茶酚胺）按生理作用特點(diǎn)分類糖皮質(zhì)激素鹽皮質(zhì)激素結(jié)構(gòu)特點(diǎn)孕甾烷基本母核含有△4-3，20-二酮、21-羥基鹽皮質(zhì)激素鹽皮質(zhì)激素主要調(diào)節(jié)肌體水、鹽代謝和維持電解質(zhì)平衡本身的臨床用途不確切代謝拮抗物作為利尿劑糖皮質(zhì)激素糖皮質(zhì)激素：11和17位均有含氧基團(tuán)取代鹽