核醫(yī)學課件-放射性藥物

放射性標記化合物（radionuclidelabeledcompound）重慶醫(yī)科大學彭志平1、定義：分子中含放射性核素原子的化合物2、分類：放射性試劑放射性藥物（診斷用放射性藥物和治療用放射性藥物）（1）放射性試劑（radioactiveagent）（2）放射性藥物(radiopharmaceuticals)定義：凡引入體內(nèi)用作診斷和治療的放射性核素及其標記化合物。①診斷用放射性藥物(DiagnosticPharmaceutical)用于獲得體內(nèi)靶器官或病變組織的影像或功能參數(shù)，進行疾病診斷的一類體內(nèi)放射性藥物。也稱為顯像劑(imagingagent)或示蹤劑(tracer)。診斷用放射性藥物多采用發(fā)射γ光子的核素及其標記物。診斷用藥——顯像劑(示蹤劑)

要求：γ射線，能量100-300KevT1/2：10小時左右

組成：放射性核素與被標記物例:99mTc–MDP

放射性核素—非放射性載體(示蹤)(導(dǎo)向)②治療用放射性藥物(Therapeutic

Pharmaceutical)能夠高度選擇性濃集在病變組織產(chǎn)生局部電離輻射生物效應(yīng)，從而抑制或破壞病變組織發(fā)揮治療作用的一類體內(nèi)放射性藥物。治療用放射性藥物主要利用的是：放射性核素發(fā)出射線產(chǎn)生的生物效應(yīng)的機制達到治療目的。要求：β-射線T1/2較長如32P（1711keV，14天）

131I（336keV，8天）適宜的射線能量和在組織中的射程是選擇性集中照射病變組織而避免正常組織受損并獲得預(yù)期治療效果的基本保證。特點

放射性藥物的輻射作用有一定的范圍，即使不直接進入病變細胞內(nèi)，也可對鄰近的病變細胞產(chǎn)生致死殺傷作用。由于放射性藥物的選擇性靶向作用，在體內(nèi)可達到高的靶/非靶比值，明顯減少對正常組織的損傷。放射性藥物持續(xù)照射釋放超分割的劑量，可以更有效地殺傷腫瘤和減少正常組織的損傷。

核醫(yī)學診斷治療體外診斷體內(nèi)診斷體外治療體內(nèi)治療刀敷貼法：

90Sr,,表皮毛細血管瘤

60Co針：治療食道癌Na131I,，治療甲狀腺癌32P-Na3PO4,,白血病、淋巴瘤BNCT,10B(n,)7Li,腦神經(jīng)膠質(zhì)瘤放射免疫分析放射性自顯影功能測定eg.Na131I,測定甲狀腺功能功能顯像熱區(qū)：111In-McAb,直腸癌冷區(qū)：11C-棕櫚酸，心肌顯像照相，SPECT,PET免疫放射分析受體的放射配基結(jié)合分析3、應(yīng)用：顯像藥物：201TlCl心肌顯像劑異氰類：MIBI,TBI-99mTcTc

N類，NOET焦磷酸類：Tc-P53硝基咪唑類腦顯像劑18F-FDGHMPAO123I-多巴胺受體11C-螺旋哌啶酮腫瘤顯像劑99mTc/111In/186Re-McAb123I/99mTc-受體,Octra肽顯像劑治療藥物一、醫(yī)用放射性核素的來源臨床應(yīng)用的放射性核素可通過加速器生產(chǎn)、反應(yīng)堆生產(chǎn)、從裂變產(chǎn)物中提取和放射性核素發(fā)生器（generator）淋洗獲得。

1、加速器生產(chǎn)：11C13N15O18F67Ｇa201Tl18O(p,n)18F貧中子核素，無載體，價格高

RDSEclipse回旋加速器

醫(yī)用回旋加速器（cyclotron）和其它各種正電子顯像儀器的問世及推廣應(yīng)用，11C、13N、15O和18F等短半衰期放射性核素的應(yīng)用也逐年增多，在研究人體生理、生化、代謝、受體等方面顯示出獨特優(yōu)勢。常用的正電子放射性核素的制備2、反應(yīng)堆生產(chǎn)：99Mo125I131I32P14C98Mo(n,)

99Mo富中子核素，有載體，價格低3H89Sr133Xe186Re153Sm3、裂變產(chǎn)物提取99Mo131I133Xe4、放射性核素發(fā)生器：99Mo-99mTc發(fā)生器188W-188Re發(fā)生器

82Sr-82Rb發(fā)生器68Ge-68Ga發(fā)生器81Rb-81mKr發(fā)生器放射性核素發(fā)生器（radionuclidegenerator）

從放射性核素母子體系中周期性地分離出放射性子體的裝置。又稱“母?！?。99Mo-99mTc發(fā)生器：99Mo（T1/2=2.7d）→

99mTc(T1/2=6h)

→

99Tc裂變型發(fā)生器：Al2O3凝膠型發(fā)生器：ZrMoO399Mo-99mTc發(fā)生器洗脫液的質(zhì)量控制99Mo含量測定99Mo可增加對病人的輻射吸收劑量、影響顯像質(zhì)量，其含量應(yīng)低于0.1%。Al含量測定Al可影響放射性藥物的標記和體內(nèi)分布，如可使某些放射性藥物在肝脾中濃聚，Al含量應(yīng)低于10

g/ml。載體含量載體99Tc可由99Mo和99mTc衰變產(chǎn)生，其含量隨淋洗時間間隔和洗脫液放置時間增長而增高。放化純度用快速紙層析法測定，應(yīng)＞98%。99mTc核性能優(yōu)良，為純γ光子發(fā)射體，能量140keV，T1/2為6.02h、方便易得、幾乎可用于人體各重要臟器的形態(tài)和功能顯像。含帶有絡(luò)合基團的藥物、還原劑SnCl2、保證pH值的緩沖物質(zhì)、輔劑的凍干品。99Mo-99mTc發(fā)生器配套藥盒二、被標記化合物的合成被標記物是指由有機或無機化學合成和經(jīng)藥物檢測符合人體用藥要求的“凍干品”和/或藥盒，且經(jīng)各種化學和物理檢測方法（熔點測定、元素分析、紅外光譜、1H和13C核磁共振譜、化學或場解吸質(zhì)譜及X線晶體衍射分析等）對其進行印證。三、放射性核素標記技術(shù)(radionuclidelabelingtechnique)：就是將放射性核素以一定的化學形式引入到物質(zhì)的分子之中，使之成為物質(zhì)分子中的重要組成成分的一門技術(shù)。它包括放射性核素的標記、分離、純化和鑒定等步驟。（一）標記常用方法同位素交換法、化學合成法、生物化學合成法熱原子反沖標記法。利用不同化學狀態(tài)下，同一元素的兩種同位素之間的互相交換而制得所需標記化合物的方法。只有在特定條件下（例：加熱、加壓或加催化劑等pH值）獲得的放射性核素標記化合物，才能在常溫常壓下穩(wěn)定存在。1.同位素交換法特點：同位素交換法制備標記化合物不需要前體，方法簡便，易于操作，適宜于稀有、結(jié)構(gòu)復(fù)雜的有機化合物的標記。但總體來說，較難制得高比活度標記化合物，其穩(wěn)定性也較差。2.化學合成法定義：通過各種化學反應(yīng)，將放射性核素引入到待標記化合物特定位置上的標記方法。是制備標記化合物的主要方法。原則上凡能用化學合成法制備的各種化合物也可用相同的方法制備標記化合物，二者原理相近，但也有差別。不同之處在于：①合成的路線可能不同。②合成所需要的前體常需自行合成。③需要考慮放射性核素標記的位置。④為了提高放射性核素利用率，常在合成的最后一、二步引入放射性核素。特點：化學合成法能制備高比活度的標記化合物，標記位置明確，穩(wěn)定性佳，產(chǎn)品易于純化。3.生物合成法利用生物的生理代謝或離體酶的生物活性將簡單的放射性物質(zhì)在活體內(nèi)或試管中轉(zhuǎn)化成為具有生物活性的放射性核素標記化合物。生物合成法包括全生物合成法和酶促合成法兩類。前者是利用生物整體或某一器官的生理活動在活體內(nèi)進行的合成，后者則利用生物組織中某一種或幾種酶在試管中參加生化反應(yīng)來制備標記化合物。特點：生物合成法可以制備一般的化學合成法難于合成的生物活性物質(zhì)，例如特定的旋光異構(gòu)體等。以14C－CO2作為唯一的碳源在密閉的有光照的容器里培養(yǎng)植物（藻類等）合成碳水化合物和蛋白質(zhì)（可得到有活性的L型氨基酸光學異構(gòu)體）不能定位標記，比活度低。利用核反應(yīng)產(chǎn)生放射性核素的高動能作用與有機化合物分子發(fā)生反應(yīng)，生成放射性核素的標記化合物

例如：3He(n,p)3H;14N(n,p)14C等反應(yīng)中生成的放射性核素取代有機化合物分子中相應(yīng)的穩(wěn)定性原子。4、熱原子反沖標記法（二）幾個常用的概念放射化學純度(radiochemicalpurity)

是指以一定化學形式存在的放射性核素標記化合物的放射性活度占樣品的總放射性活度的百分比。2.放射核素純度(radionuclidepurity)

是指以某一放射性核素活度占標記化合物體系中的總放射性活度的百分比。3.放射性濃度（radioactiveconcentration）是指單位體積的溶液中含有的放射性活度，以Bq/L或Bq/ml表示。4.同位素標記與非同位素標記同位素標記（isotopiclabeling）利用與分子中原有原子相同元素的放射性同位素所進行的標記。同位素標記所產(chǎn)生的放射性標記化合物可保持原有化合物的性質(zhì)。非同位素標記(non-isotopiclabeling）向分子中引入的放射性核素不是物質(zhì)分子中固有核素的同位素的標記。四、蛋白質(zhì)/多肽的碘標記技術(shù)基本原理：將離子碘氧化成單質(zhì)碘，單質(zhì)碘與蛋白質(zhì)或多肽分子中的酪氨酸、組氨酸或色氨酸殘基上的苯環(huán)或咪唑環(huán)反應(yīng)，取代上面的氫，形成放射性碘標記化合物。環(huán)烴比直鏈烴易標記。根據(jù)氧化劑的不同，分成各種碘標記方法。常用125I碘標記容易，在一般的實驗室內(nèi)即可進行。125I半衰期60d，足夠標記生產(chǎn)，運輸，使用，有足夠的貨架期。125I放出X線和γ射線，測量容易。125I放出俄歇電子，可做病變組織局部內(nèi)放射治療。（一）直接標記法

1.氯胺-T法原理：氯胺-T（Chloramine-T），化學名叫：N-氯代對甲苯磺酰胺鈉鹽，是一種較溫和的氧化劑，在水溶液中水解產(chǎn)生次氯酸，次氯酸可使碘的陰離子氧化成碘分子（單質(zhì)碘），后者可與蛋白質(zhì)或多肽分子上的酪氨酸等殘基反應(yīng)得以進行碘標記。標記實例：放射性碘標記VIP蛋白質(zhì)方法：20℃條件下，在1.5ml錐形離心管內(nèi)依次加入以下試劑：（1）50mmol/L蛋白質(zhì)5μl(pH7.5)(含蛋白質(zhì)5μg）（2）0.3mol/L磷酸緩沖液(pH7.5)25μl，（3）Na125I溶液37MBq，（4）新鮮配制的氯胺T水溶液4μl(4μg)，充分混勻反應(yīng)40-50秒，終止反應(yīng)：加新鮮配制的偏重亞硫酸鈉水溶液4μl(8μg)，標記混合物立即進行分離純化:在硅膠薄板上層析,展開劑為氯仿:甲醇=7:3，計算碘標記率，根據(jù)直接法計算標記VIP的比活度。葡聚糖凝膠拄分離標記蛋白和未標記的游離放射性碘2.乳過氧化物酶法（LPO）原理：過氧化物酶法是以過氧化物酶作為催化劑和微量H2O2作用，放出新生態(tài)氧，從而將離子碘（I-）氧化成單質(zhì)碘，由此標記蛋白或多肽分子，這樣的標記也稱之為酶促標記。過氧化物酶有多種，常用的過氧化物酶是乳酸過氧化物酶，其次是葡萄糖氧化酶。乳酸過氧化物酶，它適應(yīng)的pH值較寬（4.0-8.5），用量較少，一般僅為蛋白用量的1%，H2O2的用量很微，常將H2O2配制成0.01mol/L的溶液，標記反應(yīng)時，取8-10μl即可。此類標記反應(yīng)的終止常采用巰基乙醇或稀釋的方法。3.固相氧化法原理：本法是將氧化物或過氧化物酶制成固體狀顆粒，以固體的形式進行液-固氧化反應(yīng)，使反應(yīng)產(chǎn)物易于分離。應(yīng)用較為廣泛的固相氧化法是Iodogen法。Iodogen是一種氧化劑，與氯胺-T同屬氯酰胺類，對I-離子的氧化反應(yīng)原理相同。標記實例：蛋白質(zhì)標記方法1：①蛋白質(zhì)2-5

g溶于磷酸緩沖液10-25

l中，加入Na125I1mCi(10

l)、乳過氧化物酶溶液25ng(10

l)、H2O2200ng(10

l)；②室溫反應(yīng)10-30min后，加入0.5ml10mmol/L巰基乙醇以停止反應(yīng)；③10min后，加入NaI載體溶液1ml，按常規(guī)方法分離純化。方法2：用二氯甲烷溶解Iodogen，涂布到反應(yīng)試管壁上，待二氯甲烷揮發(fā)后，管壁上留下一層Iodogen薄膜，可用于碘化標記反應(yīng)。標記時，加入反應(yīng)緩沖液約20μl（0.25mol/LpH7.4磷酸緩沖液），蛋白質(zhì)或多肽樣品液約10μl，混勻后加入約10μl的放射性碘化鈉溶液，反應(yīng)10分鐘后，將反應(yīng)液倒出或稀釋即可終止反應(yīng)。(二)間接標記法（聯(lián)接標記）碘可標記核