EMEA發(fā)布的《非劣效性界值選擇的指導原則》行業(yè)資料金屬學與金屬工藝

驗數(shù)據(jù)解釋中常用的方法，作為評價非劣效性試驗數(shù)據(jù)的最低要求的是好的做法。這種方法將導致我們對產(chǎn)品療效有信心的錯誤印象。決討論。對于大多數(shù)非劣效性試驗，必須證明界值可以滿足第3節(jié)和第驗數(shù)據(jù)解釋中常用的方法，作為評價非劣效性試驗數(shù)據(jù)的最低要求的是好的做法。這種方法將導致我們對產(chǎn)品療效有信心的錯誤印象。決討論。對于大多數(shù)非劣效性試驗，必須證明界值可以滿足第3節(jié)和第的條件下參照治療和安慰劑進行比較相關(guān)的研究。這些研究可用于估EMEA發(fā)布的《非劣效性界值選擇的指導原則》部門正文內(nèi)容審評四部審評八室黃欽審校索引：EMEA/CPMP/EWP/2158/99人用藥品委員會（CHMP）生效日期20XX1月前言23.1三個組的試驗：試驗產(chǎn)品、參照品和安慰劑54.確定與活性對照藥相比可接受的療效85.難以證明有合理大小的非劣效性界值的情況9。如果預期試驗產(chǎn)品的安全性優(yōu)于參照產(chǎn)品，這種情況下有理由選擇。試驗產(chǎn)品的表現(xiàn)有許多方面需要考慮。這些大致與療效和安全性有對參照產(chǎn)品和安慰劑進行比較（r減。如果預期試驗產(chǎn)品的安全性優(yōu)于參照產(chǎn)品，這種情況下有理由選擇。試驗產(chǎn)品的表現(xiàn)有許多方面需要考慮。這些大致與療效和安全性有對參照產(chǎn)品和安慰劑進行比較（r減p）。計劃中的試驗產(chǎn)品與參照不能接受。這些數(shù)據(jù)在第3類產(chǎn)品比在第2類更常見。這里將非劣效許多將一種試驗產(chǎn)品與一種活性對照藥物進行比較的臨床試驗被設(shè)計為非劣效性試驗。效性試驗的目的往往聲明為了證實試驗產(chǎn)品不亞于對照藥物。但只有優(yōu)效性試驗才能證實這外再做劣效性試驗。這些情況包括：在某些情況下不可能進行生物等效性研究時（例如緩釋產(chǎn)品或局部用制劑），根據(jù)基本上相似的情況提出的申請；與標準治療相比安全性方面可能有優(yōu)勢的產(chǎn)品需要與標準治療進行療效比較，以便需要直接與活性對照進行比較以協(xié)助風險受益評價的情況；與活性對照相比療效沒有顯著降低可以接受的情況；不能用安慰劑組，要用活性對照試驗以證實試驗產(chǎn)品療效的某些疾病。在以上最后4種情況下，如果能顯示優(yōu)于參照產(chǎn)品則不一定要做非劣效性試驗。計算出兩種藥物真正差異的雙側(cè)95%可信區(qū)間（或單側(cè)97.5%可信區(qū)間）。這一區(qū)間應當完些原則可作為一般指導。以下法規(guī)性的指南可供參考用于選擇非劣效性或等效性界值。這些指南要與本指南結(jié)合起來看。這些文件中，有關(guān)如何選擇非劣效性界值的討論有限。但它們確實就非劣效性研究的設(shè)97.5%區(qū)間）必須大于0。解釋優(yōu)效性試驗的下一步是考慮與安性研究而不是設(shè)計優(yōu)于參照品的優(yōu)效性試驗，有97.5%區(qū)間）必須大于0。解釋優(yōu)效性試驗的下一步是考慮與安性研究而不是設(shè)計優(yōu)于參照品的優(yōu)效性試驗，有3個主要原因。..慰劑相比較的試驗而得出。以活性對照品與安慰劑之間預期差異的百由于臨床實踐可能發(fā)生了變化，或者測量參照產(chǎn)品效果的標準或方法么Δ的選擇就毫無意義。驗，即試驗產(chǎn)品、活性對照藥和安慰劑。一項都可以針對每個產(chǎn)品細分為許多關(guān)注點。一項臨床試驗或臨床計劃可能是為了顯示某些變量的非劣效性，而其他一些變量可能需要證明優(yōu)效性。這份文件中“非劣效性”和“優(yōu)效性”用于指單個終點而不是整個產(chǎn)品的特點。文件中多數(shù)使用不同治療之間的絕對差值作為例子來描述這一概念。這些討論也適用于值為1反映治療之間無差異，估計值為0則表示有差異。盡管安全性參數(shù)也可定義非劣效性界值，但本文件中提到的方法均使用療效參數(shù)進行描述，因此，對療效終點的許多討論不適用于安全性試驗，特別是整個第3節(jié)。非劣效性試驗的結(jié)果通常以雙側(cè)95%可信區(qū)間進行評價，這個區(qū)間顯示的是試驗產(chǎn)品個是可信區(qū)間的下限。點估計值表示真正差異的最佳估計值，因此如果它是正數(shù)，并且這是下限表示較低的限度，其含義通常是根據(jù)所列數(shù)據(jù)可以排除的試驗品不如參照產(chǎn)品的程度。提示的差異更不好的機率在一定認可水平非常小。如果T和R效果相等，那么無論樣本量大小，差異的點估計值應當有50%的機率為正數(shù)，差異的可信區(qū)間的下限隨樣本量的增加會逐漸接近于0，因此理論上可以通過足夠大的樣本要記住雖然95%可信區(qū)間和5%顯著性水平是普遍接受的標準，但要記住雖然95%可信區(qū)間和5%顯著性水平是普遍接受的標準，但驗的結(jié)果通常以雙側(cè)95%可信區(qū)間進行評價，這個區(qū)間顯示的是試這讓我們得出結(jié)論，在這些重要的領(lǐng)域，0點錯誤一側(cè)的點估計幾乎性試驗的一些目的以與選擇Δ的一些方法。要點是試驗的目的必須精藥療效相等的產(chǎn)品。非劣效性界值的選擇要根據(jù)統(tǒng)計學推理和臨床判斷綜合考慮。試驗藥、參照藥和安慰劑的三組試驗可以在本試驗內(nèi)部對非劣效性界值進行一定程度的驗證，因此這是推薦的試驗設(shè)計；應當盡可能采用。正確選擇界值應當確保試驗藥物臨床上有意義的作用大于0。選擇界值的這個方面通常非劣效性試驗的主要焦點是試驗產(chǎn)品和參照產(chǎn)品的相對療效，而不單純是要證中必須說明非劣效性界值選擇的合理性，合理性解釋中應當解決這兩節(jié)所考慮的問題。把非劣效性界值定義為活性對照和安慰劑之間差異的比例是不恰當?shù)摹Ｐ纬蛇@種想明參照產(chǎn)品非常有效。使用效果大小（治療差異除以標準差）作為選擇非劣效性界值的依據(jù)是不恰當?shù)?。這個統(tǒng)計量是提供檢出有差異的難度方面的信息，但無助于證明差異所具有的臨床界值的選擇應當不考慮把握度。應當根據(jù)本文后面章節(jié)提到的臨床和統(tǒng)計學原理，而不是根據(jù)樣本量的問題，因為有臨床意義的差異的大小不因研究規(guī)模的大小而發(fā)生變化。不能因為研究的規(guī)模小就采用比較寬的非劣效性界值。不可能在所有情況下進行非劣效性試驗。根據(jù)治療領(lǐng)域和參照產(chǎn)品的特點考慮進行考慮相對效果的試驗中，點估計值為1反映治療之間無差異，估計值非劣效性界值的選擇進行一定的驗證，因此困難較少。這是推薦的設(shè)ointstoConsideronSwitchingBetw考慮相對效果的試驗中，點估計值為1反映治療之間無差異，估計值非劣效性界值的選擇進行一定的驗證，因此困難較少。這是推薦的設(shè)ointstoConsideronSwitchingBetw要記住雖然95%可信區(qū)間和5%顯著性水平是普遍接受的標準，但非劣效性試驗的決定應當合情合理。許多情況下療效已經(jīng)確定的藥物在安慰劑對照的試驗中并不能始終如一地證明其優(yōu)越性（例如抑郁癥或過敏性鼻炎）。有這種缺乏靈敏度的情況下，不包括安慰劑組的非劣效性試驗是不恰當?shù)?。見ICHE10有關(guān)靈敏度的更詳細的討論。如果試驗中參照產(chǎn)品的表現(xiàn)與確定非劣效性界值時所假定的表現(xiàn)有很大不同，那么所選的非劣效性界值可能不再合適。這個問題牽涉的情況應當在制定計劃的階段做非劣效性試驗數(shù)據(jù)解釋中所涉與的決策過程的最低要求是：如果開展安慰劑對照試驗，價非劣效性試驗數(shù)據(jù)的最低要求的模型。如果一個試驗的目的是證明試驗產(chǎn)品優(yōu)于安慰劑，現(xiàn)在來解釋這樣一個試驗中的數(shù)據(jù)，應當采用非正式的兩階段方法，同時考慮到統(tǒng)計學意義和臨床意義。同樣的兩階段方法也可種方法是活性藥物與安慰劑之間差異的雙側(cè)95%可信區(qū)間的下限（或單側(cè)97.5%區(qū)間）必須要確定試驗產(chǎn)品與安慰劑相比其受益有臨床意義，應當同時考慮試驗產(chǎn)品與安慰劑之間據(jù)安全性情況通過受益/風險評價而做出的。產(chǎn)品與安慰劑差異的95%可信區(qū)間的下限必須大于0。同治療組間有統(tǒng)計學意義上的顯著差異，否則差異的可信區(qū)間不僅說討論不適用于安全性試驗，特別是整個第3節(jié)。1.同治療組間有統(tǒng)計學意義上的顯著差異，否則差異的可信區(qū)間不僅說討論不適用于安全性試驗，特別是整個第3節(jié)。1.背景非劣效性試，試驗藥的任何陽性結(jié)果都是單方面的。要對參照治療中意料之外的有一定難度，并且必須要指定非劣效性界值。但95%可信區(qū)間的下示在統(tǒng)計學意義上優(yōu)于安慰劑，可能提示試驗不靈敏或者缺乏檢測靈敏度。和優(yōu)效性試驗一樣，然后要用臨床判斷來評價所觀察到的與安慰劑的差異是否具有臨床這種類型的試驗中通?？梢缘玫骄哂信R床意義的效果，那么這一試驗中所見的參照品與安慰的表現(xiàn)優(yōu)于參照組，則假定試驗產(chǎn)品的受益具有臨床意義是合理的。如果參照品未能證明在統(tǒng)計學意義上優(yōu)于安慰劑，或者其表現(xiàn)與我們根據(jù)經(jīng)驗作出的預由于這種類型的試驗沒有安慰劑組，必須通過以往參照產(chǎn)品與安慰劑相比較的研究來與常常用“假定的安慰劑”這一術(shù)語。應當進行系統(tǒng)性綜述以找出在所考慮的條件下參照治療和安慰劑進行比較相關(guān)的研究。這些研究可用于估計在目標患者人群中參照產(chǎn)品和安慰劑之間的差異。如果不能估計這一差么也可以使用整類藥物與安慰劑的差異作為療效參比。申請者需要就有關(guān)文獻檢索方面的問題進行討論（詳細討論見ICHE101)選擇偏倚。現(xiàn)有研究的選擇標準應記錄完整，以盡量表明對研究的選擇沒有偏倚。計中應當考慮和以往的試驗進行比較，看看是否有可能會影響治療結(jié)果的變化。例價的時間等。當前試驗的設(shè)計應當盡可能與以往設(shè)計良好的對參照產(chǎn)品與安慰劑進真考慮，這有可能無法制定非劣效性界值。效沒有顯著降低可以接受的情況；不能用安慰劑組，要用活性對照試擇一定是至少與第3節(jié)考慮所推導出的值一樣小。試驗的結(jié)論不應是合主要終點可能有用，一個終點是證明安全性終點的優(yōu)效性，另一個效沒有顯著降低可以接受的情況；不能用安慰劑組，要用活性對照試擇一定是至少與第3節(jié)考慮所推導出的值一樣小。試驗的結(jié)論不應是合主要終點可能有用，一個終點是證明安全性終點的優(yōu)效性，另一個第V節(jié)有關(guān)難以判斷各種非劣效性數(shù)量的情況的討論）。不可能在所恒定性，那么選擇非劣效性界值時應當保守一些。信區(qū)間時應當保守一些。力求將歷史數(shù)據(jù)中的效果變異或大小與當前試驗所預期的結(jié)果結(jié)合起來。所有方法的共同點還有使用歷史數(shù)據(jù)內(nèi)在的一些缺點。比這一間接計算提示的數(shù)值小的一些值。在申報的材料中，申請者應當給出直接的可信區(qū)間T減R以與間接可信區(qū)間T減P。疑問，則所選的非劣效性界值似乎不妥，試驗的有效性值得懷疑。沒有安慰劑組時，則難以驗證參照治療的表現(xiàn)，這時候需要歷史資料以表明試驗中的表現(xiàn)與預期一致。要說明所觀察到的差異是否在臨床上有益處，應當參考相同治療領(lǐng)域中觀察到結(jié)果有臨藥可證明其與安慰劑相比有可靠的療效。例如一些腫瘤性疾病和一些“孤兒適應證”。在這于參照品來確定其療效。策所憑借的依據(jù)，無論強弱，都必須明確，這一點非常重要。同樣，計學意義的療效已經(jīng)明確，應當考慮其臨床意義。應當注明由t減p策所憑借的依據(jù)，無論強弱，都必須明確，這一點非常重要。同樣，計學意義的療效已經(jīng)明確，應當考慮其臨床意義。應當注明由t減p和假設(shè)應當事先明確說明。如果假設(shè)是試驗產(chǎn)品有優(yōu)勢，應當指出這。因此即使我們認為我們不準備接受任何程度的非劣效性，但通過繼這些情況下建立的間接可信區(qū)間可能無法證明優(yōu)于安慰劑，但在這種情況下不一定要排除正面的看法。采用3.2節(jié)的方法得出的Δ不能被丟棄，因為這個值表示間接優(yōu)于安慰劑。使用這個值意味著所做出的各種決定（不論正面還是負面），都承認要證實療效數(shù)據(jù)有局限依據(jù)，無論強弱，都必須明確，這一點非常重要。情況下做出的決定。品之間的比較本身常常有重要意義。性”作為一個試驗的目的不夠詳細。如果列出更精確的目的，試驗目的會更加清楚。證據(jù)的支持，即在特定疾病領(lǐng)域無重要差異的證據(jù)。如果所考慮的疾病已經(jīng)有許多可相互替代的治療，一種可能的方法是考慮所有這些治療新試驗的設(shè)計可用于提供類似水平的新產(chǎn)品相對療效的知識。如果市面上目前只有一個產(chǎn)品，，從倫理學角度也更容易接受。我們知道某個Δ值暗含在增加的α水果參照產(chǎn)品是某一類藥物之一，其中每種產(chǎn)品的療效和安全性都相等將一種試驗產(chǎn)品與一種活性對照藥物進行比較的臨床試驗被設(shè)計為非。試驗產(chǎn)品的表現(xiàn)有許多方面需要考慮。這些大致與療效和安全性有.，從倫理學角度也更容易接受。我們知道某個Δ值暗含在增加的α水果參照產(chǎn)品是某一類藥物之一，其中每種產(chǎn)品的療效和安全性都相等將一種試驗產(chǎn)品與一種活性對照藥物進行比較的臨床試驗被設(shè)計為非。試驗產(chǎn)品的表現(xiàn)有許多方面需要考慮。這些大致與療效和安全性有方便、次要療效終點更優(yōu)等。本節(jié)只討論非劣效性試驗的一些目的以與選擇Δ的一些方法。要點是試驗的目的必須精往對照品與安慰劑相比的試驗。當然最后的選擇一定是至少與第3節(jié)考慮所推導出的值一樣小。試驗的結(jié)論不應是“非劣效性”被證實，而應當是反映試驗目的的一些更精確的內(nèi)容。如果試驗中活性對照品的表現(xiàn)與事先的預期有很大差異，那么可能難以解釋試驗品和參的結(jié)論。包括有安慰劑的三個組的試驗可以一定程度上避免這一問題，因為試驗中可以直接估計活性對照品與安慰劑相比的相對療效。如果所考慮的治療是用于預防死亡或不可逆性疾病，并且沒有第2次治療的機會，那么絕所有的非劣效性界值的選擇并不符合公共衛(wèi)生的最大利益。除非已經(jīng)發(fā)現(xiàn)不同治療組間有但通過繼續(xù)使用目前批準的產(chǎn)品我們正在接受一定程度的非劣效性。因此在這些領(lǐng)域內(nèi)仍然品也只能在大量試驗中共同證明其益處。品的優(yōu)效性試驗，有3個主要原因。件中提到的方法均使用療效參數(shù)進行描述，因此，對療效終點的許多合起來。統(tǒng)計學意義已經(jīng)被證實，因此可認為存在這種效應。必須判通過的情況要多。但在這些極端的情況下如果第3類的產(chǎn)品不成功則件中提到的方法均使用療效參數(shù)進行描述，因此，對療效終點的許多合起來。統(tǒng)計學意義已經(jīng)被證實，因此可認為存在這種效應。必須判通過的情況要多。但在這些極端的情況下如果第3類的產(chǎn)品不成功則斷。如果參照產(chǎn)品是經(jīng)批準的藥物，并且已知在這種類型的試驗中通2)試驗產(chǎn)品優(yōu)勢小，需要非常大規(guī)模的試驗才能檢測出，這樣做是不切實際的。來說，第1類的產(chǎn)品成功與否不那么重要。據(jù)在第3類產(chǎn)品比在第2類更常見。這里將非劣效性界值與顯著性檢驗的觀點并列可能有所幫助。如果95%可信區(qū)間完全大于0，我們可以在5%的顯著性水平上確定優(yōu)效性。對于我們95%可信區(qū)間下限中的每個特定值，一定概率下存在另一個可信區(qū)間，對于相同的數(shù)據(jù)下限正好為0。例如對于85%可信區(qū)間下限（按定義，比95%區(qū)間窄）接近0的數(shù)據(jù)集，95%可信區(qū)間可能接近-5。如果Δ指此我們可以在一個不是很嚴格的顯著性水平上平行開展非劣效性試驗和優(yōu)效性試驗。應權(quán)衡增加假陽性結(jié)果的風險與拒絕一種有價值的有療效優(yōu)勢的藥物的風險。指定一個我們證明一種藥物的優(yōu)效性所需要的可信區(qū)間水平，比指定沒有臨床意義的額外死亡病例數(shù)更容易接受，從倫理學角度也更容易接受。我們知道某個Δ值暗含在增加的α水平中，這種方法并不意味著所有可能的非劣效性都被除外了。但一定要記住雖然95%可信區(qū)間和5%顯著性水平是普遍接受的標準，但即使采用這一顯著性水平仍有假陽性結(jié)果的可能。這里我們只是增加了假陽性優(yōu)效性主張的機會，減少了假陰性的機會，注意在極端的情況下兩者之間很難取得最佳的平衡。試驗更有說服力