醫(yī)用鈦合金性能評(píng)價(jià)及生物相容性研究

醫(yī)用鈦合金性能評(píng)價(jià)及生物相容性研究

1鈦及鈦合金在醫(yī)用紡織品領(lǐng)域的生物相似性金屬材料是人類(lèi)使用最廣泛的生物材料之一。大約在公元前400年到公元前300年，腓尼基人用金屬絲修復(fù)了牙齒缺陷。1546年純金薄片被用于修復(fù)缺損顱骨,1775年Icart等報(bào)道了用鐵絲固定斷骨,1829年Levert等進(jìn)行動(dòng)物體內(nèi)植入試驗(yàn),檢驗(yàn)了多種金屬材料與人體組織的相容性,得出鉑絲對(duì)組織的刺激性最小的結(jié)論。后來(lái)也有許多關(guān)于金屬材料在醫(yī)學(xué)上應(yīng)用的例子,然而直到19世紀(jì)末,人們才開(kāi)始對(duì)金屬醫(yī)用材料進(jìn)行系統(tǒng)研究。1926年,不銹鋼(18Cr-18Ni)用于外科,替代了較易腐蝕的鋼。1943年,美國(guó)又推薦302型不銹鋼用于骨折固定。1950年,將不銹鋼含碳量最大限度的降低至0.08%~0.03%,從而研制出具有較好耐蝕性的316L不銹鋼。由于醫(yī)用不銹鋼的生物相容性較差,后來(lái)又開(kāi)發(fā)了鈷基合金,主要用來(lái)制造人工關(guān)節(jié)。其生物相容性有較大提高,但合金中Co、Ni等離子的溶出,也會(huì)引起過(guò)敏和毒性反應(yīng),造成組織壞死和植入物的松動(dòng)。緊隨其后,隨著鈦及鈦合金在飛機(jī)上的成功應(yīng)用,它們也逐漸進(jìn)入到醫(yī)學(xué)領(lǐng)域。1940年,研究人員就曾對(duì)純金屬鈦進(jìn)行了動(dòng)物試驗(yàn)研究。到20世紀(jì)70年代,Ti-6Al-4V即作為外科修復(fù)材料廣泛應(yīng)用于臨床。由于釩具有生物毒性,20世紀(jì)70至80年代,歐洲開(kāi)發(fā)了無(wú)釩的醫(yī)用鈦合金。進(jìn)入20世紀(jì)90年代中期,生物相容性更好、彈性模量更接近人骨的各種β型鈦合金被相繼開(kāi)發(fā)出來(lái)。鈦及鈦合金具有良好的耐蝕性、力學(xué)性能和生物相容性,成為最具發(fā)展前景的醫(yī)用金屬材料。但是,醫(yī)用鈦合金的生物相容性長(zhǎng)期以來(lái)沒(méi)有形成綜合的、標(biāo)準(zhǔn)的評(píng)價(jià)體系,研究目標(biāo)針對(duì)性不強(qiáng),影響了醫(yī)用鈦合金材料的研發(fā)和應(yīng)用。鑒于此,本文總結(jié)近年來(lái)醫(yī)用鈦合金的研究現(xiàn)狀,從腐蝕、力學(xué)相容性和生物相容性3個(gè)方面展開(kāi)描述,并指出存在的問(wèn)題和研究方向。2其他影響因素金屬材料的主要缺點(diǎn)是腐蝕問(wèn)題。醫(yī)用金屬材料植入體內(nèi)后長(zhǎng)期浸泡在含有有機(jī)酸、堿金屬或堿土金屬離子(Na+、K+、Ca2+)、Cl-離子等構(gòu)成的恒溫(37℃)電解質(zhì)的環(huán)境中,加之蛋白質(zhì)、酶和細(xì)胞的作用,其環(huán)境非常復(fù)雜,會(huì)對(duì)金屬材料產(chǎn)生腐蝕,腐蝕產(chǎn)物可能是離子、氧化物、氯化物等,它們與臨近的組織接觸,甚至滲入正常組織或整個(gè)生物體系中,對(duì)正常組織產(chǎn)生影響或刺激。金屬材料在人體內(nèi)生理環(huán)境中發(fā)生的腐蝕主要有8種類(lèi)型:均勻腐蝕、點(diǎn)腐蝕、電偶腐蝕、縫隙腐蝕、晶間腐蝕、磨蝕、疲勞腐蝕和應(yīng)力腐蝕。均勻腐蝕屬于一般性腐蝕,是在化學(xué)或電化學(xué)作用下發(fā)生在暴露表面上或大部分暴露表面上的腐蝕。其它都屬于局部腐蝕,它們是由于成分的不純(點(diǎn)腐蝕)、組織的不均勻(晶間腐蝕)、材料的混用(電偶腐蝕)、結(jié)合處磨損(縫隙腐蝕)、應(yīng)力集中(應(yīng)力腐蝕)、疲勞性斷裂(疲勞腐蝕)等因素引起的。純鈦和Ti-6Al-4V是較先使用的醫(yī)用鈦合金,對(duì)其腐蝕行為的研究比較深入。對(duì)不銹鋼、鈷基合金及純鈦進(jìn)行耐蝕性研究發(fā)現(xiàn),純鈦由于生成致密穩(wěn)定的氧化膜,其耐蝕性是最好的。但它的耐磨性差,因此必須進(jìn)行表面強(qiáng)化處理或表面涂覆。Ti-6Al-4V雖然力學(xué)性能優(yōu)于純鈦,其中Al和V卻具有潛在毒性,因此將來(lái)的應(yīng)用將受到限制。目前對(duì)于Ti-6Al-4V的研究主要集中在Al和V的替代以及耐蝕性的影響因素上。ChoubeyA等人發(fā)現(xiàn)用Nb和Fe取代V后,合金的腐蝕性能并未受到顯著影響。由于Fe的毒性較小,而Nb無(wú)毒,這對(duì)臨床應(yīng)用是有益的。Her-HsiungHuang的研究發(fā)現(xiàn),氟化物會(huì)降低Ti-6Al-4V的耐蝕性,而蛋白質(zhì)的加入會(huì)使腐蝕速率降低。由此可以推斷在人體內(nèi),合金的腐蝕會(huì)更慢,但是要注意氟離子的影響。RobertWen-WeiHsu等人比較Ti-6Al-4V在尿液、血清、關(guān)節(jié)腔液和磷酸鹽緩沖液中的腐蝕速率,發(fā)現(xiàn)磷酸鹽緩沖液中腐蝕最快,而關(guān)節(jié)腔液中最慢,說(shuō)明此合金用作人工關(guān)節(jié)更合適。YFZheng等人研究了Ti-Nb-Sn合金體溫條件下在0.9%生理鹽水和Hank’s溶液中的腐蝕行為,分析了不同pH值下的開(kāi)路電位(OCP)、Tafel曲線(xiàn)和陽(yáng)極極化曲線(xiàn),并用XPS分析了合金鈍化膜的成分。結(jié)果表明Ti-Nb-Sn合金具有良好的耐蝕性。在Hank’s溶液中形成的鈍化膜主要成分是TiO2、Nb2O5和SnO2。AsahiKawashima等人也用XPS分析了Ti-18Nb-4Sn腐蝕后鈍化膜的成分和結(jié)構(gòu),發(fā)現(xiàn)鈍化膜富含Nb而缺少Ti,原因是Ti的優(yōu)先溶解。由于Nb元素的加入,使得合金的開(kāi)路電位在溶液中迅速升高,耐蝕性增強(qiáng)。ZhouYL等人測(cè)量了Ti-Ta系合金在5%鹽酸溶液中的陽(yáng)極極化曲線(xiàn),分析腐蝕后的表面結(jié)構(gòu)。研究發(fā)現(xiàn),Ta比Ti表現(xiàn)出更好的耐蝕性,因此隨Ta含量的增加,合金的腐蝕電流下降而擊穿電位上升。鈦合金優(yōu)良的耐蝕性得益于它們?cè)诟鞣N腐蝕性介質(zhì)中迅速生成的穩(wěn)定、連續(xù)、高吸附、自愈合的保護(hù)性氧化膜。由于Ta2O5比TiO2穩(wěn)定性和強(qiáng)度更高,所以即使在Ti-30%Ta表面氧化膜里的Ta含量會(huì)比基體高,膜成分以Ta2O5為主。MKarthega等人分析了Ti-15Mo(TiMo)和Ti-29Nb-13Ta-4.6Zr(TNTZ)兩種β鈦合金的電化學(xué)行為。在生理?xiàng)l件下使用開(kāi)路電位法、動(dòng)電位極化法和電化學(xué)阻抗光譜法。電化學(xué)阻抗光譜表明隨外加電位的升高,鈍化膜的耐蝕性提高。由于鈦合金在特殊條件下有生成雙分子層結(jié)構(gòu)氧化膜的能力,對(duì)比TiMo合金的單層鈍化膜,TNTZ的鈍化膜有兩層,低電位下生成耐腐蝕的內(nèi)層;當(dāng)外加電位升高后,新的多孔層開(kāi)始生長(zhǎng),這種多孔結(jié)構(gòu)有利于骨骼在上面生長(zhǎng)。為評(píng)價(jià)Ti-12Mo-5Ta的電化學(xué)行為,GordinDM等人測(cè)試了一系列的指標(biāo),發(fā)現(xiàn)點(diǎn)蝕沒(méi)有發(fā)生,因此合金的鈍化膜十分穩(wěn)定,不受化學(xué)成分的影響。事實(shí)上,在中性或接近中性的生理介質(zhì)中,鈦合金的腐蝕速率比想象的要低得多。當(dāng)合金用作人工關(guān)節(jié)時(shí),磨蝕是必須考慮的,它主要取決于合金固有的力學(xué)性質(zhì)。和Ti-6Al-4V比較,Ti-12Mo-5Ta存在與之相似的電化學(xué)指標(biāo),但擁有比較低的彈性模量,Ti-12Mo-5Ta更適合用作人工骨。NiTi合金被廣泛應(yīng)用于制造義齒、充填體、種植體、矯形絲及各種輔助治療器件。鎳是脊椎類(lèi)動(dòng)物不可缺少的微量元素,但濃度高時(shí)會(huì)對(duì)細(xì)胞產(chǎn)生毒性和潛在的致癌性。PRocher等人先后研究了NiTi形狀記憶合金的腐蝕性能,分別采用人工唾液、培養(yǎng)基補(bǔ)充10%牛胎兒血清(RPMI)、RPMI加人類(lèi)淋巴細(xì)胞線(xiàn)(CEM)。發(fā)現(xiàn)hp-Ti的耐蝕性并不好,而NiTi、Ti-6Al-4V和cp-Ti由于生成穩(wěn)定的鈍化膜具有良好的耐蝕性。由于奧氏體-馬氏體相變屬于無(wú)擴(kuò)散型相變,所以淬火不會(huì)引起合金的化學(xué)不均勻性,進(jìn)而導(dǎo)致NiTi合金發(fā)生局部腐蝕,釋放鎳離子。Shabalovskaya認(rèn)為,NiTi合金的腐蝕取決于表面膜是否產(chǎn)生裂紋。由NiTi合金制備的矯形絲不僅要承受應(yīng)力,而且要暴露于牙膏或牙科用凝膠。多項(xiàng)研究表明,牙膏和牙科用凝膠中含有的氟離子對(duì)NiTi合金鎳離子溶解有顯著的增強(qiáng)作用。MCioffi等人認(rèn)為,NiTi合金在生理環(huán)境中會(huì)生成雙層氧化膜,其中外層主要為T(mén)iO2,具有優(yōu)良的耐蝕性;而氟離子會(huì)阻止這種雙層氧化膜結(jié)構(gòu)的形成。因此當(dāng)使用NiTi合金牙齒矯形器時(shí),應(yīng)避免使用含氟的牙膏。由于鈦具有自鈍化性質(zhì),形成致密的TiO2氧化膜,從而阻止了金屬的進(jìn)一步氧化,Han-JunOh等人采用電化學(xué)方法研究酸性溶液中形成的TiO2氧化膜的結(jié)構(gòu)和生物相容性。在H2SO4、H3PO4和H2O2組成的混合溶液中,隨外加電位的升高,TiO2膜會(huì)逐漸形成規(guī)則的多孔結(jié)構(gòu),這會(huì)有利于骨骼在上面生長(zhǎng)。同時(shí)發(fā)現(xiàn)磷酸根離子會(huì)向氧化膜擴(kuò)散,而硫酸根的擴(kuò)散現(xiàn)象不明顯,表明TiO2膜具有良好的生物相容性。醫(yī)用鈦合金的腐蝕性研究國(guó)內(nèi)外進(jìn)行得比較廣泛,對(duì)耐蝕性和腐蝕的影響因素進(jìn)行了深入研究,取得了比較廣泛的成果。這些研究中,大多數(shù)采用電化學(xué)腐蝕,分析極化曲線(xiàn)和腐蝕后表面形貌組織。由于使用了高電位電流和勻速掃描過(guò)程,與人體內(nèi)生物電差距比較大,而且沒(méi)有考慮力學(xué)因素的作用,因此只能作為合金耐蝕性研究的初步結(jié)果。由于鈍化膜是在高電位下形成的,其在人體內(nèi)的形成和生長(zhǎng)還有待進(jìn)一步研究。3材料物理性能彈性模量是醫(yī)用金屬材料的重要物理性質(zhì)之一,其值過(guò)高或過(guò)低都會(huì)呈現(xiàn)力學(xué)不相容性。如果金屬生物醫(yī)用材料的彈性模量過(guò)高,在應(yīng)力作用下,承受應(yīng)力骨骼將產(chǎn)生較大應(yīng)變,在金屬與骨的接觸界面處出現(xiàn)相對(duì)位移,從而造成界面處松動(dòng),影響植入件的性能,或者造成應(yīng)力屏蔽,引起骨組織的功能退化或吸收;醫(yī)用金屬材料的彈性模量過(guò)低,則在應(yīng)力作用下會(huì)產(chǎn)生較大的變形,起不到固定和支撐的作用。因此,一般希望醫(yī)用金屬材料的彈性模量要稍高于人骨的彈性模量。目前臨床上使用的金屬生物醫(yī)用材料大多是不銹鋼、Co基合金和鈦合金。這里比較了皮質(zhì)骨、α+β型Ti-6Al-4V、β型Ti-13Nb-13Zr、316L不銹鋼和Co-Cr-Mo合金的楊氏模量,如圖1?？梢钥吹?316L不銹鋼和Co基合金的楊氏模量遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于皮質(zhì)骨,而β鈦合金的楊氏模量與之最接近。因此,開(kāi)發(fā)低模量的β鈦合金顯得越發(fā)重要。醫(yī)用金屬材料的硬度能夠反映材料的耐磨性。材料的硬度不夠高,在體內(nèi)容易磨損產(chǎn)生有害的金屬微粒或碎屑,這些微粒處于較高的能量狀態(tài),容易與體液發(fā)生化學(xué)反應(yīng),導(dǎo)致磨損局部組織的炎癥、毒性反應(yīng)等。對(duì)于人工關(guān)節(jié)類(lèi)金屬材料來(lái)說(shuō),抗疲勞和耐磨損是主要問(wèn)題。BoehlertCJ等人評(píng)價(jià)了兩種Ti-Al-Nb系合金的拉伸性能和疲勞性能,并與Ti-6Al-4V比較,分析體液、熱處理等因素對(duì)鈦合金力學(xué)性能的影響。發(fā)現(xiàn)體心立方(BBC)相導(dǎo)致合金變軟,而正交相增加脆性。為了得到低模量的合金,需增加BBC相的體積分?jǐn)?shù);同時(shí)發(fā)現(xiàn)電解質(zhì)和拉伸試驗(yàn)未對(duì)材料的疲勞強(qiáng)度產(chǎn)生明顯影響。HiroakiMatsumoto等人發(fā)現(xiàn),冷軋引起的應(yīng)力誘發(fā)α″馬氏體相變及隨后熱處理引起的回火轉(zhuǎn)變會(huì)對(duì)亞穩(wěn)的β型TiNbSn合金的力學(xué)性能產(chǎn)生影響。研究表明,當(dāng)軋制量在30%時(shí),楊氏模量稍有增加;而當(dāng)軋制量超過(guò)50%時(shí),楊氏模量下降,并在89%時(shí)降至最低。隨后的熱處理,使楊氏模量回到冷軋前的大小。分析原因,是β相沒(méi)有很強(qiáng)的各向異性和位錯(cuò)密度,對(duì)楊氏模量影響很小,所以α″相織構(gòu)就發(fā)揮了重要作用。因此要合理安排醫(yī)用鈦合金材料的加工和熱處理工藝,滿(mǎn)足力學(xué)性能要求。一般說(shuō)來(lái),雙相合金的楊氏模量由占統(tǒng)治地位的相的分量決定?？估瓘?qiáng)度隨冷軋急劇增加,熱處理后的進(jìn)一步增加不會(huì)改變楊氏模量,原因是時(shí)效導(dǎo)致了β相上的α沉淀。因此,分析材料的顯微結(jié)構(gòu)對(duì)于評(píng)價(jià)其力學(xué)性能顯得非常重要。通過(guò)熱處理合理調(diào)整合金的組織,是平衡彈性模量和強(qiáng)度之間的關(guān)系、提高合金生物力學(xué)性能的重要手段。YoshimituOkazaki研究了合金元素Zr、Sn、Nb、Ta、Pd的含量對(duì)σ0.2、抗拉強(qiáng)度、伸長(zhǎng)量和斷面收縮率的影響,隨著Sn、Zr的添加,強(qiáng)度直線(xiàn)上升。Sn的添加對(duì)強(qiáng)度的影響很顯著,而Zr的添加量>15%時(shí)對(duì)強(qiáng)度的增加貢獻(xiàn)很小。β相穩(wěn)定元素Nb、Ta和β相共析元素Pd對(duì)強(qiáng)度的貢獻(xiàn)很小。總的伸長(zhǎng)量和斷面收縮率相對(duì)合金成分的變化基本不變,但當(dāng)Sn和Zr含量>15%時(shí),兩個(gè)值都大幅下降。從現(xiàn)階段的研究成果看,β型鈦合金的力學(xué)性能最佳,但與人骨的彈性模量尚有一定距離。由于每個(gè)人的體質(zhì)不同,其骨骼彈性模量會(huì)有差距,人體不同部位的骨骼彈性模量有很大不同;植入的部位不一樣,對(duì)耐磨性要求也不一樣,因此今后要根據(jù)不同人、不同部位開(kāi)發(fā)醫(yī)用鈦合金,以滿(mǎn)足不同需要,達(dá)到人性化目的。4材料生物基因型的研究生物相容性(Biocompatibility)是生物材料必須滿(mǎn)足的要求。但是目前國(guó)內(nèi)外對(duì)于生物相容性的定義和范疇觀點(diǎn)不一:有的認(rèn)為生物相容性是指材料與組織的相互作用,有的則把力學(xué)相容性也包含在生物相容性里面。筆者歸納分析認(rèn)為,對(duì)于植入材料,生物相容性是指材料與人體相互作用時(shí),人體組織所產(chǎn)生的各種反應(yīng)。例如材料與血液接觸時(shí),血液所產(chǎn)生的變化,包括溶血、凝血、血栓等反應(yīng),即為血液相容性;又如材料與組織接觸時(shí)所產(chǎn)生的變化,如細(xì)胞增殖、中毒、發(fā)炎、致癌、過(guò)敏,為組織相容性。除此以外,材料自身的機(jī)械物理變化,如變形、磨損和疲勞等則屬于力學(xué)相容性;而材料自身的化學(xué)反應(yīng)即為腐蝕行為,而非生物相容性。醫(yī)用金屬材料植入人體后,一般希望能在體內(nèi)永久或半永久的發(fā)揮生理功能,所謂半永久,對(duì)于金屬人工關(guān)節(jié)來(lái)說(shuō),至少在15年以上。在這樣一個(gè)相當(dāng)長(zhǎng)的時(shí)間內(nèi),金屬表面或多或少會(huì)有離子或原子因腐蝕進(jìn)入周?chē)锝M織,因此,材料對(duì)組織必須具有良好的生物相容性,其毒性、致敏性、致癌性、發(fā)炎等指標(biāo)必須達(dá)到要求。對(duì)生物材料的生物學(xué)評(píng)價(jià),各國(guó)已基本統(tǒng)一在國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化組織提出的生物學(xué)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)上,但各國(guó)的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)仍保留各自的特點(diǎn),主要有美國(guó)ASTM(F748-82)標(biāo)準(zhǔn),美國(guó)、加拿大和英國(guó)等衛(wèi)生部門(mén)制訂的《生物材料和醫(yī)療器材的生物相容性評(píng)價(jià)指南》,中國(guó)國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)GB/T16886系列標(biāo)準(zhǔn)。細(xì)胞毒性試驗(yàn)是一個(gè)迅速、標(biāo)準(zhǔn)化、靈敏和廉價(jià)的方法,以確定材料是否具有生物學(xué)可用性。ZhouYL等人對(duì)Ti-Ta系進(jìn)行細(xì)胞培養(yǎng)研究發(fā)現(xiàn),晶體結(jié)構(gòu)對(duì)材料的毒性有輕微影響。固溶和時(shí)效處理后的兩種同成分Ti-Ta合金,細(xì)胞生存試驗(yàn)結(jié)果略有不同。如果材料的耐磨性差,磨損脫落的金屬碎屑具有高能量,易和周?chē)~組織發(fā)生反應(yīng),導(dǎo)致組織中毒。耐蝕性差的材料在體液中溶解出的金屬離子也可能使組織中毒。RocherP等人對(duì)NiTi合金進(jìn)行細(xì)胞增殖試驗(yàn)、細(xì)胞生存試驗(yàn)、發(fā)炎反應(yīng)試驗(yàn)和離子釋放試驗(yàn),發(fā)現(xiàn)鎳離子的毒性取決于細(xì)胞類(lèi)型的差異,對(duì)人上皮胚胎細(xì)胞(L132)的毒性大于對(duì)人胚胎腭間質(zhì)細(xì)胞(HEPM)。如果合金質(zhì)量好,耐蝕性強(qiáng),則鎳離子的毒性亦表現(xiàn)不明顯。金屬醫(yī)用材料的毒性不僅取決于合金元素的毒性大小和含量,而且與合金的耐蝕性和耐磨性有關(guān)。以后的材料設(shè)計(jì)必須把毒性材料排除在外。TakaoHanawa總結(jié)了43種金屬陽(yáng)離子在L929纖維原細(xì)胞和MC3T3-E1成骨細(xì)胞中的毒性大小關(guān)系,如表1。并分析細(xì)胞吸附對(duì)材料的影響。從力學(xué)性能考慮,β型鈦合金的性能要優(yōu)于α+β型鈦合金,具有較好的耐磨性、高彈性和良好的冷熱加工性。但并非所有的β穩(wěn)定元素都是合適的,必須滿(mǎn)足各種生物相容性指標(biāo)。EisenbarthE等人分析了Ti、Al、Mo、Nb、Ta、Zr幾種純金屬元素的生物相容性,進(jìn)行細(xì)胞增殖、線(xiàn)粒體活性、細(xì)胞體積和細(xì)胞形態(tài)試驗(yàn),發(fā)現(xiàn)Nb和Ta的相容性最好,Mo最差,Al由于表面生成致密的氧化膜具有較好