艾灸治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎作用機(jī)制的研究進(jìn)展

艾灸治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎作用機(jī)制的研究進(jìn)展

類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（ra）是一種慢性自身免疫性疾病。其病理特征是滑膜關(guān)節(jié)滑膜的慢性炎癥反應(yīng)，軟骨的吸收，骨骼的破壞和骨纖維。目前對RA的治療,多以免疫抑制和非甾體抗炎藥物為主。艾灸作為中醫(yī)傳統(tǒng)療法,對RA的治療具有確切的療效。復(fù)習(xí)近10年國內(nèi)公開發(fā)表的有關(guān)艾灸治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的實(shí)驗(yàn)研究文獻(xiàn),從中樞和外周兩方面對艾灸治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的作用機(jī)制綜述如下。1艾灸治療ra的中心功能機(jī)制研究1.1羥色胺a,降低no含量唐照亮等報(bào)道,灸療能上調(diào)實(shí)驗(yàn)性RA動(dòng)物下丘腦內(nèi)去甲腎上腺素(NE)、5-羥色胺(5-HT),降低NO的含量,表明灸療的信息由外周傳入中樞后,進(jìn)一步激活下丘腦內(nèi)NE、5-HT神經(jīng)元,使相應(yīng)的遞質(zhì)含量增加。因而能促進(jìn)下丘腦-垂體-腎上腺軸(HPA)的功能活動(dòng),調(diào)節(jié)其興奮性,起到抗炎免疫的作用。1.2夜間ra大鼠血清中acth、cs的變化李晶等研究發(fā)現(xiàn)RA患者CS分泌有明顯的晝夜節(jié)律,但與正常對照組相比,其峰值提前。劉旭光等研究發(fā)現(xiàn),艾灸可以通過調(diào)整大鼠白晝血漿ACTH和CS水平,從而發(fā)揮確切的抗炎作用,其進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn),夜間RA大鼠ACTH、CS含量變化與白晝RA大鼠ACTH、CS含量變化及其艾灸調(diào)整趨勢正好呈反相關(guān)系,說明在實(shí)驗(yàn)性RA中可能存在ACTH、CS的晝夜節(jié)律紊亂,艾灸可能通過發(fā)揮雙向調(diào)節(jié)、“以正糾偏”的作用,對ACTH、CS節(jié)律紊亂進(jìn)行良性調(diào)整,從而發(fā)揮抗炎治療作用。1.3功能分子參與海馬ca23區(qū)nNOS是NO合成的限速酶,可間接反應(yīng)細(xì)胞中NO的表達(dá)。NO是細(xì)胞內(nèi)與細(xì)胞間的信使分子,它的表達(dá)可以反應(yīng)細(xì)胞的功能狀態(tài)。NO可能作為一種信使分子參與海馬CA2~3區(qū)調(diào)控HPA的活動(dòng),也可能作為一種效應(yīng)分子,調(diào)節(jié)該區(qū)的功能活動(dòng)。謝璐霜等研究發(fā)現(xiàn)艾灸干預(yù)能降低RA大鼠下丘腦室旁核和海馬CA2~CA3區(qū)nNOS的含量,從而降低海馬及下丘腦室旁核的NO水平,解除了對HPA軸功能的抑制,使GC的產(chǎn)生增多,從而有利于RA大鼠炎癥腫脹的緩解與轉(zhuǎn)歸,這就提示下丘腦室旁核及海馬在艾灸治療實(shí)驗(yàn)性RA中具有重要作用。1.4海馬能神經(jīng)的作用唐照亮等向佐劑性關(guān)節(jié)炎(AA)大鼠海馬內(nèi)微量注射6-羥多巴胺(6-OHDA)損毀NA能神經(jīng)后,灸療的抗炎免疫作用被部分阻斷,研究結(jié)果提示,海馬內(nèi)NA神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)構(gòu)和功能的完整,對維持HPA軸的正?；顒?dòng)有重要作用,海馬可能是艾灸治療信息中樞整合的重要環(huán)節(jié)之一。就海馬-HPA系統(tǒng)而言,它在介導(dǎo)灸療抗炎免疫調(diào)節(jié)中,是一條重要的神經(jīng)體液性途徑。1.5海馬區(qū)是hpaa調(diào)節(jié)的高位近代研究在機(jī)體發(fā)生應(yīng)激反應(yīng)時(shí),GC分泌增多,促進(jìn)機(jī)體各組織發(fā)生防御反應(yīng),使機(jī)體炎癥反應(yīng)不至于過強(qiáng)而破壞內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定,而GC的作用發(fā)揮與GR的表達(dá)和功能密切相關(guān)。海馬區(qū)是HPAA負(fù)反饋調(diào)節(jié)的高位中樞。一方面,海馬是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中GR含量最高的部位,對HPAA功能具有抑制作用;另一方面,GC又分別負(fù)反饋?zhàn)饔糜诖贵w和下丘腦,促進(jìn)海馬對下丘腦的抑制,ACTH也反饋抑制下丘腦,從而構(gòu)成HPAA。周海燕等研究發(fā)現(xiàn),艾灸“腎俞”、“足三里”能明顯抑制實(shí)驗(yàn)性RA大鼠炎癥反應(yīng),調(diào)控RA大鼠CRH、ACTH、GC的異常水平,但在腹腔注射GR激動(dòng)劑后以上作用就隨之消失,提示GR在艾灸的抗炎作用及其對HPAA功能的調(diào)整中具有重要作用。1.6不同模型的ra模型比較褪黑激素(MT)又名褪黑素,松果體素、黑色緊張素,是一類由視網(wǎng)膜-下丘腦徑路刺激松果體分泌,與HPAA軸協(xié)同抗應(yīng)激,具有與HPAA軸同樣的α2腎上腺素能受體的經(jīng)典吲哚類激素。有研究提示MT可能在RA中扮演致病原角色。高駿等通過研究發(fā)現(xiàn),血漿MT含量,模型組明顯高于空白組,艾灸組明顯低于模型組,提示MT與RA炎癥過程密切相關(guān),艾灸可能通過抑制MT分泌而發(fā)揮抗炎作用。RA模型中IL-4水平升高;艾灸組與模型組比較,IL-4含量明顯升高,說明艾灸可以上調(diào)抑炎因子IL-4水平發(fā)揮抗炎作用;通過24h光照抑制MT后,IL-4水平反而升高并與艾灸組相比有顯著性意義,說明MT對抗炎因子IL-4可能起到抑制的作用,提示MT在艾灸治療RA炎癥的作用機(jī)制中可能發(fā)揮的不是抗炎作用,而是致炎作用,說明艾灸可能通過抑制MT分泌,從而促進(jìn)抗炎因子IL-4分泌而發(fā)揮抗炎作用。2艾灸治療ra的表面作用機(jī)制研究2.1艾灸治療對滑膜細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通道的調(diào)節(jié)2.1.1對大鼠血清學(xué)指標(biāo)的影響NF-kB是一類蛋白質(zhì)的總稱,它能與多種基因啟動(dòng)子部位的kB位點(diǎn)發(fā)生特異性結(jié)合并促進(jìn)轉(zhuǎn)錄。NF-kB是重要的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子,是RA滑膜炎癥發(fā)生發(fā)展的一條重要的細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑,能調(diào)節(jié)大量與細(xì)胞應(yīng)激反應(yīng)相關(guān)的基因的轉(zhuǎn)錄,這些應(yīng)激反應(yīng)包括免疫反應(yīng)、炎癥反應(yīng)和細(xì)胞抗凋亡等。高駿等通過檢測不同組別的大鼠血漿促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)和血清皮質(zhì)醇(CS)含量,測定大鼠滑膜NF-kBp65活性,通過比較發(fā)現(xiàn),大鼠夜間血清CS水平、滑膜NF-kBp65活性,模型組顯著高于空白組(P<0.01),艾灸組、假手術(shù)組顯著低于模型組(P<0.01),摘腎上腺組CS水平顯著低于空白組、模型組、艾灸組(P<0.05),而滑膜NF-kBp65活性顯著高于空白組、艾灸組(P<0.01),因此,高駿等研究員得出結(jié)論:艾灸治療實(shí)驗(yàn)性RA大鼠具有確切的抗炎效應(yīng),其抗炎效應(yīng)的發(fā)揮依賴于下丘腦-垂體-腎上腺軸(HPAA)的完整性;艾灸治療RA的可能機(jī)制是通過調(diào)節(jié)HPAA功能,從而間接抑制NF-kB炎性信號(hào)通路而發(fā)揮抗炎作用。2.1.2相關(guān)信號(hào)分子表達(dá)楊馨等研究發(fā)現(xiàn),造模組家兔與正常對照組家兔相比較,MAPK通路異常激活,CyclinA1、p38MAPK、ERK1、JNK1、N-ras等相關(guān)信號(hào)分子表達(dá)上調(diào);而艾灸組與造模組相比較,MAPK通路中異常激活的CyclinA1、p38MAPK、ERK1、JNK1、N-ras等相關(guān)信號(hào)分子的表達(dá)明顯下調(diào),提示艾灸實(shí)驗(yàn)性RA家兔雙側(cè)“腎俞”,可使MAPK通路上相關(guān)信號(hào)分子的表達(dá)明顯下調(diào),說明艾灸對RA滑膜細(xì)胞MAPK信號(hào)通路中相關(guān)信號(hào)分子表達(dá)的有效調(diào)控可能是其實(shí)現(xiàn)抗炎效應(yīng)的重要分子機(jī)制之一。2.1.3艾以及對ra滑膜細(xì)胞jat-stat信號(hào)分子表達(dá)的調(diào)控楊馨等研究發(fā)現(xiàn),RA造模后滑膜細(xì)胞JAK-STAT通路中由細(xì)胞因子激活的大量信號(hào)分子和部分重要致炎信號(hào)分子的表達(dá)上調(diào),而一些抑炎信號(hào)分子的表達(dá)卻大幅下調(diào),經(jīng)艾灸治療后相關(guān)信號(hào)分子的表達(dá)得到明顯調(diào)整,說明艾灸對RA滑膜細(xì)胞JAK-STAT信號(hào)通路中相關(guān)信號(hào)分子表達(dá)的有效調(diào)控可能是其實(shí)現(xiàn)抗炎效應(yīng)的重要分子機(jī)制之一。2.2中醫(yī)調(diào)節(jié)滑膜細(xì)胞的分泌和傳播2.2.1炎癥過程及作用ICAM-1是一種單聚體細(xì)胞表面糖蛋白,與調(diào)節(jié)和介導(dǎo)多種免疫反應(yīng)及組織修復(fù)密切相關(guān),在滑膜破壞的炎癥過程中起著重要的作用。楊慎峭等研究發(fā)現(xiàn),艾灸實(shí)驗(yàn)性RA家兔“腎俞”穴能明顯抑制滑膜組織中ICAM-1的產(chǎn)生,提示艾灸對實(shí)驗(yàn)性RA滑膜炎癥的治療作用可能通過降低關(guān)節(jié)滑膜細(xì)胞表達(dá)ICAM-1的水平,從而抑制大量炎癥細(xì)胞浸潤及滲出,阻止RA關(guān)節(jié)滑膜慢性炎癥的發(fā)生,并減少關(guān)節(jié)液的形成。2.2.2正常組與正常組光密度比較李秀坤等通過實(shí)驗(yàn)觀察艾灸對實(shí)驗(yàn)性RA家兔膝關(guān)節(jié)滑膜組織PGE2的表達(dá),結(jié)果顯示:模型組滑膜組織PGE2陽性物質(zhì)面積總和、平均光密度總和、積分光密度總和及平均黑度均值較正常組顯著升高(P<0.05~0.01);艾灸組滑膜組織PGE2陽性物質(zhì)面積總和、平均光密度總和、積分光密度總和及平均黑度均值較模型組顯著降低(P<0.05~0.01),提示艾灸能明顯降低實(shí)驗(yàn)性RA家兔膝關(guān)節(jié)滑膜組織中PGE2的表達(dá),這是艾灸抑制實(shí)驗(yàn)性RA滑膜炎癥的重要機(jī)制之一。2.2.3降低原癌基因表達(dá),降低細(xì)胞外信號(hào)原癌基因c-fos和c-myc的過度表達(dá),是引起細(xì)胞的類腫瘤樣生長并形成細(xì)胞集落,刺激滑膜細(xì)胞和新生血管形成的重要原因之一。余俊輝等通過對艾灸治療組和造模組的RT-PCR產(chǎn)物半定量分析,治療組的原癌基因的表達(dá)量大大低于造模組,二者之間有顯著性差異,說明通過艾灸治療RA,可以有效的降低核轉(zhuǎn)錄因子類原癌基因的表達(dá),而實(shí)驗(yàn)證明IL-1和TNF-α等生長因子能與其細(xì)胞膜表面相應(yīng)的受體結(jié)合,刺激原癌基因的表達(dá),將細(xì)胞外信號(hào)傳導(dǎo)至細(xì)胞內(nèi),使相關(guān)的基因開放和關(guān)閉。因此,余氏等推測,艾灸治療RA可能是通過抑制生長因子的生成,減少了原癌基因c-fos和c-myc等的表達(dá),降低了生長因子信號(hào)系統(tǒng)的活性,這或許是艾灸治療RA效應(yīng)信號(hào)傳導(dǎo)的可能方式。2.2.4血小板衍生生長因子和血小板衍生生長因子的關(guān)系成纖維細(xì)胞生長因子(FibroblastGrowthFactor,FGF)、表皮生長因子(Epi-dermalGrowthFactor,EGF)和血小板衍生生長因子(Platelet-DerivedGrowthFactor,PDGF)在滑膜炎癥過程中發(fā)揮重要作用。劉旭光等報(bào)道,艾灸實(shí)驗(yàn)性RA家兔“腎俞”穴能明顯抑制滑膜組織中FGF、EGF及PDGF的產(chǎn)生,提示艾灸對實(shí)驗(yàn)性RA滑膜炎癥的治療作用可能通過減少FGF、EGF及PDGF對滑膜細(xì)胞的刺激作用,抑制滑膜細(xì)胞過度增殖、抑制新生血管形成及骨質(zhì)破壞而實(shí)現(xiàn)。2.2.5ra關(guān)節(jié)滑膜細(xì)胞增殖與細(xì)胞凋亡正常情況下,細(xì)胞增殖與凋亡之間保持著一種動(dòng)態(tài)平衡,在RA或AA大鼠關(guān)節(jié)滑膜中有大量炎癥細(xì)胞浸潤、成纖維細(xì)胞增殖,而細(xì)胞自然凋亡率下降,致使這種平衡被打破,因此RA關(guān)節(jié)滑膜細(xì)胞增殖與細(xì)胞凋亡減弱有關(guān)。唐照亮等報(bào)道,灸治“腎俞”穴能誘導(dǎo)AA大鼠關(guān)節(jié)滑膜中炎癥與成纖維細(xì)胞的凋亡,因而能抑制滑膜炎、阻止對骨質(zhì)的侵襲,減輕關(guān)節(jié)炎癥腫脹,有利于關(guān)節(jié)功能的恢復(fù)。2.3艾灸和其他滑膜組織疾病的控制2.3.1ra模型大鼠血清炎癥局部指標(biāo)滑膜炎癥是RA的重要病理過程。黃迪君等通過麥粒灸刺激佐劑性關(guān)節(jié)炎大鼠“腎俞”、“足三里”穴位,然后測定炎癥局部炎癥介質(zhì)5-羥色胺(5-HT)、組胺(HA)和前列腺素E2(PGE2)的含量,結(jié)果發(fā)現(xiàn),造模后,5-HT、HA、PGE2含量均顯著升高(P<0.01);艾灸治療后,三者含量又顯著降低(P<0.01),提示艾灸治療可明顯清除炎癥局部組織中5-HT、HA、PGE2,從而減輕局部炎癥反應(yīng)、水腫、疼痛等癥狀。羅磊等發(fā)現(xiàn),RA模型組大鼠跖關(guān)節(jié)中促炎癥細(xì)胞因子IL-1、TNF含量顯著增高,生長因子IL-2水平顯著降低,與正常組比較差異較大;各治療組均能不同程度的下調(diào)跖關(guān)節(jié)中的IL-1、TNF含量,上調(diào)IL-2含量。2.3.2f和nk細(xì)胞攻擊的敏感性HSP70在免疫與炎癥方面具有重要功能,可參與抗原加工、提呈,增加細(xì)胞對TNF和NK細(xì)胞攻擊的耐受性。劉旭光等報(bào)道,艾灸可促進(jìn)實(shí)驗(yàn)性RA模型大鼠局部組織大量表達(dá)HSP70蛋白,提示艾灸作為一種生理性適宜刺激(瞬間高溫)誘導(dǎo)體內(nèi)具有細(xì)胞保護(hù)作用的HSP70大量合成,可能是其治療實(shí)驗(yàn)性RA的重要作用途徑之一。3艾氧發(fā)酵劑對gr活性的調(diào)控類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(RA)是一種世界性病因不明的自身免疫性疾病,以對稱性、侵蝕性滑膜炎為特征,臨床突出表現(xiàn)為反復(fù)發(fā)作的多發(fā)性小關(guān)節(jié)炎,晚期關(guān)節(jié)可出現(xiàn)不同程度侵蝕性改變及進(jìn)行性強(qiáng)硬和畸形,并伴骨和骨骼肌萎縮,是一種致殘率較高的疾病。文獻(xiàn)分析后發(fā)現(xiàn):艾灸對實(shí)驗(yàn)性RA動(dòng)物的下丘腦—垂體—腎上腺皮質(zhì)軸(HPAA)功能以及海馬、下丘腦的GR表達(dá)具有良性調(diào)控作用;能明顯調(diào)控RA滑膜細(xì)胞功能,抑制滑膜細(xì)胞分泌IL—1、TNF—a、PDGF、EGF、FGF、ICAM-1等炎癥相關(guān)因子;明顯抑制滑膜細(xì)胞增殖分化;調(diào)控滑膜細(xì)胞原癌基因C-fos、c-mycmR-NA表達(dá);對滑膜細(xì)胞MAPKS和JAK-STAT信號(hào)通路的異常激活有明顯抑制作用;此外艾灸還能誘導(dǎo)局部組織大量合成具有細(xì)胞保護(hù)作用的HSP70。研究表