注射用奧美拉唑鈉凍干粉針的處方研究

注射用奧美拉唑鈉凍干粉針的處方研究

奧美拉唑是瑞典哈薩爾公司于1979年首次合成的苯丙烯酸酯衍生物。這是目前尚未市場(chǎng)的新型抗?jié)B透性潰瘍藥物。它可以選擇性地抑制胃壁細(xì)胞中h-k-rt酶，從而達(dá)到削減胃酸分泌的效果。臨床上已廣泛用于治療十二指腸潰瘍、胃潰瘍、反流性食管炎和Zollinger-Ellison綜合征等。注射劑是臨床應(yīng)用中較廣泛的劑型,具有藥效迅速,減少胃腸道粘膜的刺激性,避免口服劑型的首過效應(yīng)等特點(diǎn)。而注射劑中的凍干粉針劑比較易于貯藏、方便運(yùn)輸,且更能保證無菌無熱原。根據(jù)其上市規(guī)格,參考其用法用量,并考慮到臨床用藥方便,我公司將所研制的注射用奧美拉唑鈉的規(guī)格定為40mg(以?shī)W美拉唑C17H19N3O3S計(jì))?，F(xiàn)將該品種的處方設(shè)計(jì)及篩選中的幾個(gè)主要項(xiàng)目簡(jiǎn)略闡述如下。1材料和設(shè)備1.1實(shí)驗(yàn)材料奧美拉唑鈉、甘露醇、乙二胺四乙酸二鈉(EDTA)、右旋糖酐40、注射用水等,所有原輔料皆為藥用標(biāo)準(zhǔn)。1.2儀器與設(shè)備檢定機(jī)動(dòng)門真空滅菌器、干熱滅菌器、臥式超聲波洗瓶機(jī)、凍干型旋轉(zhuǎn)式液體灌裝機(jī)、真空冷凍干燥機(jī)、行星式軋蓋機(jī)、分析天平、分光光度計(jì)、高效液相色譜儀、自動(dòng)旋光儀、紫外分光光度計(jì)、數(shù)字酸度計(jì)、電熱恒溫水浴箱、鼓風(fēng)干燥箱等,所有儀器與設(shè)備應(yīng)經(jīng)檢定或校正合格。2方法和結(jié)果2.1奧美拉唑鈉的溶解參照國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)中奧美拉唑鈉原料的性質(zhì):在水中易溶,在甲醛或乙醇略溶,在乙醚中幾乎不溶。經(jīng)過溶解試驗(yàn),40mg奧美拉唑鈉可以在0.5mL的無菌注射用水中完全溶解,而且放置數(shù)日不析出。加入填充劑制成凍干粉針劑,重新溶解后,其pH值在10.1~11.1之間,適合于人體靜脈注射,可見使用無菌注射用水作溶劑完全能滿足制劑的需要。因此,選擇無菌注射用水為本產(chǎn)品的溶劑是最佳方案。2.2凍干體積的確定凍干體積的確定原則是在能夠溶解主藥的前提下易于凍干成型。經(jīng)過實(shí)驗(yàn),40mg奧美拉唑鈉可以在0.5mL無菌注射用水中溶解,考慮到還需要加入填充劑,為了保證溶解主藥并且易于凍干成型,筆者選擇凍干體積為2mL。2.3不同填充劑的篩選結(jié)果適合的填充劑可以使制劑易于凍干并能保持較好的外型和機(jī)械強(qiáng)度。筆者選擇右旋糖酐和甘露醇分別試制樣品,考察樣品的含水量、機(jī)械強(qiáng)度、成型性和溶解性等各項(xiàng)指標(biāo),從而選出最適合的填充劑。見表1。由表1可知,用甘露醇作填充劑時(shí),凍干品的成型性與溶解性均較使用右旋糖酐作填充劑理想。其他指標(biāo)與右旋糖酐的相差不大。綜合考慮,筆者選擇甘露醇作為本產(chǎn)品的填充劑。2.4固液糖最佳用量的確定通過實(shí)驗(yàn)確定甘露醇為本產(chǎn)品的填充劑后,下一步需確定其用量,因?yàn)橛昧坎煌厝粫?huì)對(duì)產(chǎn)品的成型性、機(jī)械強(qiáng)度、溶解度以及含水量有不同程度的影響。在本產(chǎn)品的處方篩選中,筆者選擇每瓶0.10g和0.15g兩種用量分別試制樣品,考察凍干品的各項(xiàng)指標(biāo),以確定甘露醇的最佳用量。見表2。由表2可知,在同樣的凍干條件下,甘露醇的用量為每瓶0.15g時(shí),產(chǎn)品的成型性和機(jī)械強(qiáng)度都較0.10g用量好,溶解性、含水量與0.10g用量相差不大且均符合凍干粉針劑的常規(guī)要求。為保證產(chǎn)品質(zhì)量,經(jīng)綜合考慮,最終將甘露醇用量確定為每瓶0.15g。2.5化學(xué)成分的確定本產(chǎn)品是奧美拉唑鈉的無菌凍干制劑,為了防止金屬離子對(duì)藥物自身氧化的催化作用,有必要向制劑中加入一定量的金屬離子螯合劑,以降低金屬離子的濃度。參照國(guó)外產(chǎn)品洛賽克說明書中的處方,乙二胺四乙酸二鈉(EDTA)作為本品的螯合劑,用量為每瓶1.5mg。筆者選擇在處方中加與不加螯合劑分別試制樣品,并同時(shí)在加速試驗(yàn)條件下放置10d,考察兩種樣品的pH值、性狀、含量與有關(guān)物質(zhì)等各項(xiàng)指標(biāo)的變化。見表3。由表3可知,未加金屬離子螯合劑的樣品,其主藥含量和有關(guān)物質(zhì)的變化均較填加螯合劑樣品明顯,且性狀發(fā)生一定改變?？梢娫撚昧康腅DTA能夠防止金屬離子對(duì)藥物自身氧化的催化。因此,可確定本產(chǎn)品的金屬離子螯合劑為EDTA,其用量為每瓶1.5mg。綜上所述,筆者最終將注射用奧美拉唑鈉的處方設(shè)計(jì)為:奧美拉唑鈉(以?shī)W美拉唑計(jì))40mg,甘露醇150mg,乙二胺四乙酸二鈉(EDTA)1.5mg,無菌注射用水加至2mL,共