2型糖尿病口服藥物復(fù)方制劑

2型糖尿病口服藥物復(fù)方制劑研發(fā)指導(dǎo)原則（征求意見稿）目錄一、背景 1二、一般考慮 2一）研發(fā)模式 2二）關(guān)于規(guī)格 3三、關(guān)于臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì) 3四、小結(jié) 5五、參考文獻(xiàn) 6

PAGE5/6一、背景2型糖尿病（Type2diabetesmellitus，T2DM）是一種主要由于胰島素分泌不足和/或胰島素抵抗導(dǎo)致血糖水平升高的慢性、代謝性疾病，是糖尿病中最常見的類型。隨著經(jīng)濟(jì)快速發(fā)展和生活方式的改變，我國2型糖尿病的患病率具有逐年升高趨勢，2015至2017年我國成人糖尿病患病率已達(dá)11.2%[1]，2型糖尿病占90%以上，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，為社會(huì)帶來了沉重負(fù)擔(dān)。2型糖尿病的治療首選生活方式的改善，包括飲食控制及體育鍛煉等，對(duì)于經(jīng)改善生活方式仍不能有效控制血糖的患者，可選擇藥物治療。隨著病程的延長，2型糖尿病患者單藥治療失效的幾率逐漸增加，英國前瞻性糖尿病研究（UKPDS）顯示：初發(fā)糖尿病患者治療3年以后，50%的患者需要聯(lián)合治療；治療9年以后，75%的患者都需要聯(lián)合治療，才能使血糖達(dá)標(biāo)。另外，對(duì)于血糖水平很高的初治患者，如HbA1c＞9%，往往需要采用聯(lián)合治療才能使血糖得到良好控制。聯(lián)合治療是糖尿病患者控制血糖必不可少的重要手段，糖尿病藥物復(fù)方制劑的研發(fā)上市為糖尿病的治療提供了更多的藥物治療手段。本指導(dǎo)原則在《復(fù)方藥物臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》[2]的基礎(chǔ)上，基于糖尿病疾病特征、治療理念和臨床實(shí)踐情況，結(jié)合2型糖尿病復(fù)方降糖藥物的特點(diǎn)以及研發(fā)需關(guān)注的問題提供建議。本指導(dǎo)原則主要適用于針對(duì)成人2型糖尿病治療的口服復(fù)方降糖藥物。本指導(dǎo)原則僅代表藥品監(jiān)管部門當(dāng)前的觀點(diǎn)和認(rèn)知。隨著醫(yī)學(xué)科學(xué)和臨床試驗(yàn)的發(fā)展，本指導(dǎo)原則中的相關(guān)內(nèi)容將不斷完善與更新。應(yīng)用本指導(dǎo)原則設(shè)計(jì)和實(shí)施研究時(shí)，請(qǐng)同時(shí)參考《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》（goodclinicalpractice，GCP）、人用藥品注冊(cè)技術(shù)要求國際協(xié)調(diào)會(huì)（InternationalCouncilforHarmonisationofTechnicalRequirementsforPharmaceuticalsforHumanUse,ICH）和其他國內(nèi)已發(fā)布的相關(guān)指導(dǎo)原則。本指導(dǎo)原則未盡事宜，鼓勵(lì)申請(qǐng)人與監(jiān)管機(jī)構(gòu)進(jìn)行溝通交流。二、一般考慮雖然我國已有多種不同作用機(jī)制藥物獲批上市用于改善2型糖尿病患者的血糖控制，但基于《中國2型糖尿病防治指南（2020年版）》[1]以及臨床實(shí)踐，認(rèn)為二甲雙胍為2型糖尿病患者控制高血糖的一線用藥和藥物聯(lián)合中的基本用藥，如果沒有二甲雙胍的禁忌癥，在可耐受的情況下，二甲雙胍應(yīng)該一直保留在糖尿病的治療方案中。故2型糖尿病降糖藥物的復(fù)方制劑應(yīng)首選以二甲雙胍作為基礎(chǔ)藥物，組方中需包含二甲雙胍，即二甲雙胍+A藥。一）研發(fā)模式糖尿病復(fù)方制劑的研發(fā)，通常包括以下三種模式：替代治療，復(fù)方制劑用于聯(lián)合用藥的替代治療適用于正在接受A藥和二甲雙胍聯(lián)合治療的2型糖尿病患者，用于改善這些患者的血糖控制和藥物使用的依從性。添加治療，復(fù)方制劑用于在單獨(dú)使用二甲雙胍治療仍不能良好控制血糖的患者，用于改善這些患者的血糖控制。初始治療，復(fù)方制劑用于初始治療，直接用于血糖水平較高的初治患者，以盡快改善高血糖并使血糖得到控制。二）關(guān)于規(guī)格糖尿病藥物的復(fù)方制劑通常包括二甲雙胍以及其他藥物，即二甲雙胍+A藥。為滿足臨床需求復(fù)方制劑應(yīng)涵蓋二甲雙胍已上市的劑量以及A藥在中國已上市批準(zhǔn)的劑量或已有數(shù)據(jù)證明其有效性的可接受劑量，兩藥規(guī)格要齊全，以便于滿足臨床調(diào)整劑量的需求。其中二甲雙胍：復(fù)方中二甲雙胍的劑量通常應(yīng)至少包括500mg~1000mg，并建議能達(dá)到最大劑量1500~2000mg/日。A藥：復(fù)方中A藥的劑量應(yīng)為已上市獲批的劑量或已有數(shù)據(jù)證明其有效性的目標(biāo)劑量，包括初始劑量以及遞增的劑量。如果某些劑量因臨床需求不必要開發(fā)成復(fù)方制劑，需提供具體臨床依據(jù)。建議包含特殊人群用藥所需的特殊劑量，如腎功能不全的患者所需劑量。三、關(guān)于臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)1、復(fù)方制劑可作為替代治療，在單獨(dú)使用二甲雙胍治療仍不能良好控制血糖時(shí)以提高療效，需提供以下試驗(yàn)數(shù)據(jù)：1）在開展支持單方A藥上市的臨床試驗(yàn)中，已進(jìn)行了與二甲雙胍聯(lián)合用藥的臨床試驗(yàn)，受試者接受的二甲雙胍劑量為≥1500mg/日或最大耐受劑量≥1000mg/日。且通過臨床試驗(yàn)結(jié)果證明聯(lián)合用藥的療效明顯優(yōu)于單用二甲雙胍。A藥與二甲雙胍聯(lián)合用藥較二甲雙胍治療具有明確的臨床優(yōu)勢，安全性明確、可控?；?）在臨床上具有一定的聯(lián)合用藥基礎(chǔ)，可采用復(fù)方制劑進(jìn)行臨床試驗(yàn)，證明復(fù)方制劑療效明顯優(yōu)于單藥二甲雙胍或單藥A。復(fù)方制劑較單藥治療具有明確的臨床優(yōu)勢。受試者接受的二甲雙胍劑量為≥1500mg/日或最大耐受劑量≥1000mg/日。2、對(duì)于已開展了單方A藥與二甲雙胍聯(lián)合用藥的臨床試驗(yàn)，臨床試驗(yàn)中受試者接受的二甲雙胍劑量為≥1500mg/日或最大耐受劑量≥1000mg/日。通常情況下，復(fù)方制劑不需單獨(dú)再進(jìn)行臨床試驗(yàn)，但需進(jìn)行復(fù)方制劑與各單方制劑，或復(fù)方制劑與單方制劑聯(lián)合用藥相比的人體生物等效性試驗(yàn)，以證明具有生物等效性。3、復(fù)方制劑用于初始患者需進(jìn)行以二甲雙胍為對(duì)照藥的臨床試驗(yàn)，證明在初治的患者中，復(fù)方制劑的療效優(yōu)于二甲雙胍。其中受試者接受的二甲雙胍劑量為≥1500mg/日或最大耐受劑量≥1000mg/日。4、對(duì)于三種藥物組成的復(fù)方制劑，如果不含有二甲雙胍成分，而臨床治療中仍需聯(lián)合二甲雙胍用于血糖控制，未從根本上解決簡化給藥方案和改善患者用藥的依從性問題，且患者在用藥過程中反而容易遺漏二甲雙胍，故建議基于臨床需求申請(qǐng)人可考慮開發(fā)含有二甲雙胍的三方制劑。申請(qǐng)三種藥物組成的復(fù)方制劑上市，須提供臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)證明三藥聯(lián)合的臨床優(yōu)勢。通常需首先證明在合適的研究人群中三藥聯(lián)合優(yōu)效于兩藥聯(lián)合，且此時(shí)的兩藥聯(lián)合獲批上市或已有數(shù)據(jù)證明其有效性，如達(dá)到預(yù)期再考慮研發(fā)三方制劑，之后通?？梢赃M(jìn)行三方制劑與三藥對(duì)比的人體生物等效性試驗(yàn)證明生物等效性。在涉及三方制劑的臨床試驗(yàn)中，受試者接受的二甲雙胍劑量為≥1500mg/日或最大耐受劑量≥1000mg/日。四、小結(jié)復(fù)方制劑提高了患者用藥依從性，但同時(shí)也應(yīng)注意，復(fù)方制劑不是簡單的將兩種不同作用機(jī)制的用于糖尿病藥物組合在一起，而是需要以臨床需求、臨床實(shí)踐以及可靠和穩(wěn)健的臨床試驗(yàn)結(jié)果為基礎(chǔ)。同時(shí)也應(yīng)意識(shí)到，固定劑量的復(fù)方制劑在使用中也存在一定的局限性，常常需要研發(fā)多個(gè)劑量