心血管高品質(zhì)仿制藥臨床應(yīng)用選擇

心血管高品質(zhì)仿制藥

臨床應(yīng)用選擇仿制藥ANDA中生物等效評定一、臨床診療中的合理用藥藥品是指用于預(yù)防、治療、診斷人的疾病，有目的地調(diào)節(jié)人的生理機(jī)能并規(guī)定有適應(yīng)癥或者功能主治、用法和用量的物質(zhì)藥品是治病救人的特殊物品藥品是醫(yī)生手中的有力武器合理使用——防病.治病用之不當(dāng)——嚴(yán)重不良反應(yīng).藥源性事故

WHO合理用藥的四條標(biāo)準(zhǔn):病人接受的藥物切合其臨床需要,劑量確當(dāng)療程足夠價格低廉?dāng)?shù)據(jù)來源：2013-9-246(WHO,2001)二、嚴(yán)重不良反應(yīng)、藥源性事故原因臨床不合理用藥藥品本身質(zhì)量低下三、國產(chǎn)藥品質(zhì)量缺失藥品質(zhì)量低下造成的惡性后果是對人性的犯罪四、仿制藥概述什么是仿制藥?藥品原研藥仿制藥15年左右數(shù)十億美元化合物原研藥原研藥品研發(fā)周期長、投入巨大仿制藥是指與原研藥具有相同的活性成分、劑量組成、給藥途徑、作用以及適應(yīng)癥，可以在形狀、釋放機(jī)制、賦形劑（非活性成分）、包裝和有效期等方面有所不同的仿制品。5五、美國仿制藥現(xiàn)狀美國FDA認(rèn)為仿制藥是原研藥的一種有效替代品仿制藥減慢了美國處方藥的價格上升，使其漲幅小于1%美國仿制藥處方比例的上升有效減緩了處方藥支出的上升速度55%35%Ref:中國處方藥,2008(9):47-496六、高品質(zhì)心血管仿制藥可以替代原研藥心血管疾病的原研藥與仿制藥等效性研究《從臨床療效角度談原研藥和仿制藥的區(qū)別》首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院藥劑科李新剛，趙志剛Meta分析中效應(yīng)量為-0.03（n=837）(95%置信區(qū)間為-0.15~0.08)7七、中國是仿制藥大國并非仿制藥強(qiáng)國2011年進(jìn)入世衛(wèi)組織采購目錄的品種數(shù)量國內(nèi)制劑以仿制藥為主世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計(jì)年鑒、CFDA統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)8八、醫(yī)藥工作者眼中的國產(chǎn)仿制藥

醫(yī)生的處方習(xí)慣為什么會造成這樣的認(rèn)識？進(jìn)口原研藥為何能具備質(zhì)量優(yōu)勢？對國產(chǎn)仿制藥的整體印象九、國產(chǎn)仿制藥質(zhì)量層次差別明顯引自北京協(xié)和醫(yī)院藥房報告中國醫(yī)院藥學(xué)雜志1998,18:176-7是由于某些仿制藥的質(zhì)量差！！同名不同效普遍存在！時間(min)溶出百分率(%)同樣的化學(xué)名的藥，臨床表現(xiàn)差異大10十、仿制藥質(zhì)量問題的原因及程度醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)質(zhì)量問題的原因

2010和2011年國家六部局進(jìn)行全國藥品安全專項(xiàng)整治，從公布的整治結(jié)果可以看到我國藥品質(zhì)量管理問題的嚴(yán)重性開展生產(chǎn)現(xiàn)場日常檢查28000余次，覆蓋全部藥品生產(chǎn)企業(yè)，對檢查發(fā)現(xiàn)的問題責(zé)令整改5800余起，責(zé)令整改的比例高達(dá)20.7%責(zé)令98個品種暫停生產(chǎn)，收回藥品GMP證書70件藥品生產(chǎn)企業(yè)研發(fā)能力薄弱現(xiàn)行藥品市場機(jī)制不健全，片面追求經(jīng)濟(jì)效益，犧牲藥品生產(chǎn)質(zhì)量醫(yī)療機(jī)構(gòu)臨床用藥監(jiān)督力度不足，不合理用藥較為嚴(yán)重，藥品監(jiān)管能力仍相對滯后國家藥品安全“十二五”規(guī)劃明確指出當(dāng)前“存在的問題”質(zhì)量問題的嚴(yán)重程度11十一、國家出臺應(yīng)對政策國家鼓勵通過采用國際高標(biāo)準(zhǔn)提升仿制藥質(zhì)量

《“十二五”期間深化醫(yī)藥衛(wèi)生體制改革規(guī)劃暨實(shí)施方案》（國發(fā)〔2012〕11號）堅(jiān)持質(zhì)量優(yōu)先、價格合理，進(jìn)一步完善基本藥物質(zhì)量評價標(biāo)準(zhǔn)和評標(biāo)辦法，既要降低虛高的藥價也要避免低價惡性競爭，確?；舅幬锇踩行А⒐?yīng)及時……對已達(dá)到國際水平的仿制藥，在定價、招標(biāo)采購方面給予支持，激勵企業(yè)提高基本藥物質(zhì)量。《關(guān)于鞏固完善基本藥物制度和基層運(yùn)行新機(jī)制的意見》（國辦發(fā)〔2013〕14號）在經(jīng)濟(jì)技術(shù)標(biāo)評審中，對藥品質(zhì)量、生產(chǎn)企業(yè)的服務(wù)和信譽(yù)等進(jìn)行全面審查，將企業(yè)通過《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年版）》（GMP）認(rèn)證作為質(zhì)量評價的重要指標(biāo)……優(yōu)先采購達(dá)到國際水平的仿制藥，激勵企業(yè)提高基本藥物質(zhì)量。12十二、臨床醫(yī)生如何選擇生物等效試驗(yàn)(BE)是否取得ANDA號心血管類仿制藥達(dá)到原研水準(zhǔn)的評價手段13

十二、臨床醫(yī)生如何選擇生物等效是FDA認(rèn)定仿制藥一致性的重要標(biāo)準(zhǔn)Hatch-Waxman法案——《藥品價格競爭及專利回復(fù)法》

該法案前瞻性的假設(shè)

仿制藥不需再重復(fù)原研藥已進(jìn)行過的有臨床安全性和有效性研究但需要證明仿制藥與參照藥品（原研藥）的生物等效性假設(shè)生物等效性是藥品安全性和有效性的一個良好的替代指標(biāo)假設(shè)在健康人群中取得的生物等效性研究數(shù)據(jù)對病人是等同的15十二、臨床醫(yī)生如何選擇仿制藥申請(ANDA)中生物等效可以保證有效性及安全性安全性有效性生物等效性試驗(yàn)ANDA申請

AbbrevitiveNewDrugApplication(簡略新藥申請)，簡稱ANDA。根據(jù)美國《食品、藥品和化妝品法》（FDCA）及美國聯(lián)邦管理法21CFRPart21，專利期過后的通用名藥（除生物制品外）均按此程序申請上市16十二、臨床醫(yī)生如何選擇仿制藥申請(ANDA)中的生物等效試驗(yàn)?ANDA階段餐后生物等效性研究

目的是證實(shí)在進(jìn)食狀態(tài)下與對照藥具有生物等效性除特別情況（如要求空腹服藥），對于ANDA（簡略新藥申請），對所有口服給藥普通制劑在餐后狀態(tài)下展開生物等效性試驗(yàn)。FDA建議來源：食物對生物利用度的影響以及餐后生物等效性研究技術(shù)指導(dǎo)原則，2002年12月，美國FDA發(fā)布17十二、臨床醫(yī)生如何選擇生物等效試驗(yàn)結(jié)論（以華潤賽科苯磺酸氨氯地平為例）在FDA監(jiān)督下壓氏達(dá)在美國新澤西州進(jìn)行兩項(xiàng)生物等效試驗(yàn)：試驗(yàn)表明壓氏達(dá)和原研產(chǎn)品生物等效（BP-2007-001、BP-2007-002）血藥濃度（ng/ml)十二、臨床醫(yī)生如何選擇苯磺酸氨氯地平片生物等效試驗(yàn)參數(shù)結(jié)果2FDA：BP-2007-001（空腹?fàn)顟B(tài)）

參數(shù)

Tmax（hr）Cmax（ng/ml）

T1/2（hr）

AUC0-t（ng·hr/ml，梯形法）Norvasc7.17±1.509.91±2.6140.36±5.37411.15±123.92

相對生物利用度（以AUC0-t）90%置信區(qū)間

102.2%AUC0-t：93.52~111.76%Cmax:95.35%~115%

壓氏達(dá)7.33±1.619.71±2.01 44.05±11.42439.88±133.84

Norvasc

7.13±1.34 9.29±1.93 43.61±9.75410.28±103.71

相對生物利用度 （以AUC0-t）

90%置信區(qū)間

105.6AUC0-t100.67~110.81%Cmax:100.85%~109.11%結(jié)果3FDA：BP-2007-002（飽腹?fàn)顟B(tài)）

壓氏達(dá)

7.13±1.62 10.70±3.56 41.01±8.59431.37±138.46

參數(shù)

Tmax（hr）Cmax（ng/ml）

T1/2（hr）

AUC0-t（ng·hr/ml，梯形法）19十三、ANDA號是判定標(biāo)志之一華潤賽科苯磺酸氨氯地平片（壓氏達(dá)）取得該領(lǐng)域唯一美國FDA頒發(fā)的ANDA號，填補(bǔ)國內(nèi)空白十四、華潤賽科是國內(nèi)高品質(zhì)仿制藥代表中國制藥企業(yè)總數(shù)（約4700家）通過新版GMP企業(yè)（1207家）通過歐盟認(rèn)證企業(yè)（19家）通過FDA認(rèn)證企業(yè)（13家）通過美國FDA及歐盟認(rèn)證企業(yè)（5家）華潤賽科首批通過雙認(rèn)證