仿制藥研發(fā)流程

仿制藥研發(fā)流程劉偉偉Contents產(chǎn)品信息調(diào)研-開題1前期準(zhǔn)備-物料采購(gòu)等2工藝研究及精制3質(zhì)量研究及穩(wěn)定性研究4申報(bào)資料撰寫與整理5VenturepharmPDS一、產(chǎn)品信息調(diào)研-開題產(chǎn)品理化性質(zhì)、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（原研標(biāo)準(zhǔn)、國(guó)內(nèi)首訪標(biāo)準(zhǔn)、藥典標(biāo)準(zhǔn)）、藥品穩(wěn)定性情況；產(chǎn)品說(shuō)明書、國(guó)內(nèi)及進(jìn)口制劑劑型及規(guī)格；原研處方組成及工藝研究資料；專利情況；生產(chǎn)注冊(cè)情況（產(chǎn)品原研廠家、國(guó)內(nèi)生產(chǎn)申報(bào)廠家數(shù)情況）；對(duì)照制劑來(lái)源等。

開題（1至2周完成）--見開題報(bào)告模板思考自制樣品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)研究的項(xiàng)目---心中有數(shù)VenturepharmPDS二、前期準(zhǔn)備-物料采購(gòu)等1、原料采購(gòu)2、對(duì)照制劑采購(gòu)3、輔料采購(gòu)4、色譜柱及對(duì)照品采購(gòu)5、包材的采購(gòu)（可放置中試之前）原輔料入廠檢驗(yàn)已知雜質(zhì)研究？VenturepharmPDS三、工藝研究與精制工藝研究階段（原料）

（1）起始物料、中間體質(zhì)控方法建立（2）終產(chǎn)品有關(guān)物質(zhì)方法初步建立（利用合成提供的起始物料、中間體、終產(chǎn)品以及已知雜質(zhì)，初步建立）工藝精制階段（原料）

精制樣品檢查（重點(diǎn)關(guān)注有關(guān)物質(zhì)，此時(shí)可積累雜質(zhì)變化趨勢(shì)），待有關(guān)物質(zhì)檢查合格后，關(guān)注其他檢查項(xiàng)。樣品全檢合格基本確定工藝路線。VenturepharmPDS三、工藝研究與精制工藝路線基本確定（原料）

合成試制樣品后，進(jìn)行樣品全檢，為質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)積累研究數(shù)據(jù)，同時(shí)對(duì)比與被仿品的質(zhì)量差異。-無(wú)差異或更優(yōu)，確定工藝路線，并進(jìn)行工藝驗(yàn)證。路線確定后啟動(dòng)殘留溶劑方法建立并對(duì)樣品進(jìn)行殘留溶劑檢查。VenturepharmPDS四、質(zhì)量研究及穩(wěn)定性研究第四部分第三部分第二部分第一部分質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制定質(zhì)量對(duì)比研究質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的方法學(xué)驗(yàn)證質(zhì)量研究項(xiàng)目的選擇及方法的初步確定化學(xué)藥物質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)建立的規(guī)范化過(guò)程技術(shù)指導(dǎo)原則VenturepharmPDS四、質(zhì)量研究及穩(wěn)定性研究性狀：

（1）外觀、色澤、嗅味、結(jié)晶性、引濕性（2）溶解度（3）熔點(diǎn)（4）旋光度或比旋度（5）相對(duì)密度及其他鑒別：

（1）化學(xué)鑒別（2）光譜法：UV或IR（3）色譜法：存在光學(xué)異構(gòu)體的情況VenturepharmPDS干燥失重

重金屬溶液的澄清度硫酸鹽酸堿度氯化物水分銨鹽結(jié)晶性

四、質(zhì)量研究及穩(wěn)定性研究一般項(xiàng)檢查檢查VenturepharmPDS四、質(zhì)量研究及穩(wěn)定性研究有關(guān)物質(zhì)：純度控制—雜質(zhì)控制—雜質(zhì)譜控制仿制原料藥雜質(zhì)研究的基本思路：1、雜質(zhì)譜的分析2、被仿產(chǎn)品雜質(zhì)的分析3、雜質(zhì)對(duì)比研究4、雜質(zhì)限度的確定5、雜質(zhì)研究與工藝研究、穩(wěn)定性研究的關(guān)系化學(xué)藥物雜質(zhì)研究技術(shù)指導(dǎo)原則已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)化學(xué)藥品研究技術(shù)指導(dǎo)原則VenturepharmPDS1、雜質(zhì)譜的分析：依據(jù)合成工藝，分析可能產(chǎn)生的雜質(zhì)基于結(jié)構(gòu)特征，分析可能的降解產(chǎn)物通過(guò)強(qiáng)制降解試驗(yàn)，分析潛在的降解產(chǎn)物，考察樣品在酸、堿、高溫、光照、氧化等因素影響下的降解產(chǎn)物。必要時(shí)，可根據(jù)情況進(jìn)行以上因素綜合存在時(shí)的強(qiáng)制降解試驗(yàn)VenturepharmPDS2、被仿品雜質(zhì)的分析：通過(guò)被仿制藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行分析部分品種的國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)中有已知雜質(zhì)檢查收入EP、BP、USP的品種，通過(guò)其質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，可得到更多的已知雜質(zhì)信息通過(guò)被仿制藥品實(shí)際測(cè)定結(jié)果進(jìn)行分析采用適當(dāng)?shù)臋z查方法（如LC/MS等），對(duì)被仿制藥品進(jìn)行實(shí)際測(cè)定，對(duì)其雜質(zhì)情況（雜質(zhì)種類、雜質(zhì)含量）進(jìn)行研究分析應(yīng)關(guān)注被仿制藥品是否有良好的研究基礎(chǔ)應(yīng)選擇有良好研究基礎(chǔ)的原發(fā)廠產(chǎn)品VenturepharmPDS3、雜質(zhì)對(duì)比研究：對(duì)比試制品及被仿制品的實(shí)測(cè)結(jié)果雜質(zhì)種類，與被仿制品比較，是否有新的雜質(zhì)出現(xiàn)雜質(zhì)含量：是否超過(guò)被仿制品對(duì)比研究結(jié)果分析及后續(xù)研究工作考慮雜質(zhì)譜與被仿制品一致或雜質(zhì)種類較被仿制品少，未見超過(guò)鑒定限度的新雜質(zhì)：各雜質(zhì)含量不超過(guò)被仿品（試制品的雜質(zhì)控制達(dá)到了研究目標(biāo)）雜質(zhì)譜與被仿品一致或雜質(zhì)種類較被仿品少，沒有超過(guò)鑒定限度的新雜質(zhì)，但雜質(zhì)含量超過(guò)了被仿品（改進(jìn)工藝，降低雜質(zhì)含量）VenturepharmPDS3、雜質(zhì)對(duì)比研究：對(duì)比研究結(jié)果分析及后續(xù)研究工作考慮雜質(zhì)譜與被仿品不一致，有超過(guò)鑒定限度的新雜質(zhì)，但已知雜質(zhì)含量不超過(guò)被仿品－鑒定新雜質(zhì)的結(jié)構(gòu)采用合成成分分離技術(shù)獲得雜質(zhì)，通過(guò)各種測(cè)試手段對(duì)雜質(zhì)的結(jié)構(gòu)進(jìn)行綜合分析，以確證雜質(zhì)的結(jié)構(gòu)－分析產(chǎn)生新雜質(zhì)的原因，雜質(zhì)含量不能降至鑒定限度以下，應(yīng)