藥物制劑配伍變化課件

藥劑學(xué)主編楊明李小芳全國普通高等中醫(yī)藥院校藥學(xué)類專業(yè)“十三五”規(guī)劃教材（第二輪規(guī)劃教材）藥劑學(xué)主編楊明李小芳全國普通高等中醫(yī)藥院校藥學(xué)類第十七章調(diào)劑與合理用藥第十七章第二節(jié)藥物制劑配伍變化第二節(jié)要點導(dǎo)航1．重點藥物配伍的目的，藥劑學(xué)與注射液的配伍變化。2．難點配伍變化的實驗方法、配伍變化的處理原則與方法。要點導(dǎo)航目錄一、藥物制劑配伍的含義二、藥物制劑配伍的目的三、藥物配伍變化的類型四、藥劑學(xué)的配伍變化五、藥理學(xué)的配伍變化六、預(yù)測藥物配伍變化的實驗方法七、配伍變化的處理方法目錄一、藥物制劑配伍的含義（一）藥物制劑配伍的含義配伍（compatibility）系指在制劑生產(chǎn)或臨床用藥過程中，有選擇地將兩種或兩種以上的藥物合在一起應(yīng)用。藥物配伍變化系指藥物配伍應(yīng)用后在理化性質(zhì)或生理效應(yīng)方面產(chǎn)生的變化。配伍禁忌(incompatibility)系指某些藥物合用會產(chǎn)生劇烈的毒副作用或降低藥效的配伍變化。第二節(jié)藥物制劑配伍變化第二節(jié)藥物制劑配伍變化（二）藥物制劑配伍的目的----“增效減毒”

①使藥物之間產(chǎn)生協(xié)同作用，增強療效；②在提高療效的同時，減少毒副作用、減少或延緩耐藥性的發(fā)生；

第二節(jié)藥物制劑配伍變化第二節(jié)藥物制劑配伍變化（二）藥物制劑配伍的目的----“增效減毒”

③利用相反的藥性或藥物間的拮抗作用來克服藥物的偏性或毒副作用；④預(yù)防或治療合并癥而配伍其他藥物。第二節(jié)藥物制劑配伍變化第二節(jié)藥物制劑配伍變化（三）藥物配伍變化的類型1.按配伍變化的性質(zhì)分類：分為療效學(xué)配伍變化和物理化學(xué)配伍變化。2.按藥物的特點及臨床用藥情況分類：分為中藥學(xué)配伍變化、藥理學(xué)配伍變化、藥劑學(xué)配伍變化。

第二節(jié)藥物制劑配伍變化第二節(jié)藥物制劑配伍變化（三）藥物配伍變化的類型

3.按配伍變化發(fā)生的部位：

第二節(jié)藥物制劑配伍變化體外配伍變化物理配伍變化化學(xué)配伍變化體內(nèi)藥物相互作用藥物動力學(xué)相互作用藥效學(xué)相互作用第二節(jié)藥物制劑配伍變化體外配伍變化物理配伍變化化學(xué)配伍（四）藥劑學(xué)的配伍變化①藥劑學(xué)的配伍變化屬于體外配伍變化②根據(jù)其變化性質(zhì)的不同，藥劑學(xué)的配伍變化又可分為物理配伍變化和化學(xué)配伍變化。③有的在較短的時間內(nèi)就會發(fā)生，有的則需較長的時間。第二節(jié)藥物制劑配伍變化第二節(jié)藥物制劑配伍變化（四）藥劑學(xué)的配伍變化----“物理配伍變化”

物理配伍變化是指藥物在配伍制備、貯存過程中，發(fā)生分散狀態(tài)或物理性質(zhì)的改變，從而造成藥物制劑不符合質(zhì)量標準或醫(yī)療要求。

第二節(jié)藥物制劑配伍變化主要表現(xiàn)溶解度吸濕、潮解、液化與結(jié)塊粒徑或分散狀態(tài)第二節(jié)藥物制劑配伍變化主要表現(xiàn)溶解度吸濕、潮解、液化與第二節(jié)藥物制劑配伍變化溶解度的改變溫度改變鹽析作用增溶作用改變?nèi)軇┑诙?jié)藥物制劑配伍變化溶解度的改變第二節(jié)藥物制劑配伍變化吸濕與潮解：某些物質(zhì)在空氣中能吸收水分的性質(zhì)，稱為吸濕性。液化：能形成低共熔混合物的藥物配伍時，可發(fā)生液化而影響制劑的配制。結(jié)塊：粉體制劑如散劑、顆粒劑由于藥物配伍后所產(chǎn)生的吸濕性增強而引起結(jié)塊,使藥物分解失效。第二節(jié)藥物制劑配伍變化吸濕與潮解：某些物質(zhì)在空氣中能吸第二節(jié)藥物制劑配伍變化粒徑或分散狀態(tài)的改變制劑因其組分或制劑本身的粒徑或分散狀態(tài)的改變，可直接影響制劑的內(nèi)在質(zhì)量。第二節(jié)藥物制劑配伍變化粒徑或分散狀態(tài)的改變（四）藥劑學(xué)的配伍變化----“化學(xué)配伍變化”

化學(xué)的配伍變化是指藥物配伍時，藥物成分之間發(fā)生了氧化、還原、分解、水解、取代、復(fù)分解、縮合和聚合等化學(xué)反應(yīng)，使藥物成分的改變，從而影響藥物制劑的外觀、質(zhì)量和療效，甚至?xí)a(chǎn)生不良反應(yīng)。

第二節(jié)藥物制劑配伍變化主要表現(xiàn)變色產(chǎn)氣發(fā)生爆炸

產(chǎn)生有毒物質(zhì)

產(chǎn)生渾濁或沉淀第二節(jié)藥物制劑配伍變化主要表現(xiàn)變色產(chǎn)氣發(fā)生爆炸產(chǎn)生有第二節(jié)藥物制劑配伍變化變色藥物制劑由于配伍而引起氧化、還原、聚合和分解等反應(yīng)時，可能會產(chǎn)生有色化合物或發(fā)生顏色上的變化第二節(jié)藥物制劑配伍變化變色第二節(jié)藥物制劑配伍變化產(chǎn)氣一般系由化學(xué)反應(yīng)引起。某些制劑就是利用這一性質(zhì)，來實現(xiàn)用藥目的銨鹽及烏洛托品與堿類藥物混合可產(chǎn)氣體；溴化銨與利尿素配伍可放出氯氣藥物分散程度越細則越容易引起反應(yīng)。第二節(jié)藥物制劑配伍變化產(chǎn)氣第二節(jié)藥物制劑配伍變化產(chǎn)生渾濁或沉淀的原因因pH值改變而產(chǎn)生沉淀發(fā)生水解反應(yīng)而產(chǎn)生沉淀生物堿鹽溶液的沉淀因復(fù)分解而產(chǎn)生沉淀第二節(jié)藥物制劑配伍變化產(chǎn)生渾濁或沉淀的原因第二節(jié)藥物制劑配伍變化產(chǎn)生有毒物質(zhì)含朱砂（主含硫化汞）的中藥制劑不宜與還原性藥物等配伍，會產(chǎn)生溴化汞或碘化汞沉淀，具有強刺激性，從而導(dǎo)致胃腸道出血或發(fā)生嚴重的藥源性腸炎，經(jīng)常會出現(xiàn)腹痛、腹瀉和赤痢樣大便的癥狀。第二節(jié)藥物制劑配伍變化產(chǎn)生有毒物質(zhì)第二節(jié)藥物制劑配伍變化發(fā)生爆炸

大多數(shù)是由強氧化劑與強還原劑配伍而引起?；鹣跖c雄黃、高錳酸鉀與甘油等藥物混合研磨時，均可能發(fā)生爆炸。碘與白降汞混合研磨使能產(chǎn)生碘化汞，如果有乙醇存在時可能會引起爆炸。

第二節(jié)藥物制劑配伍變化發(fā)生爆炸（四）注射液的配伍變化①注射劑的配伍變化影響最大②注射劑的配伍變化可分為藥理學(xué)配伍變化和藥劑學(xué)配伍變化③藥劑學(xué)的配伍變化可以分為可見的和不可見的兩種變化現(xiàn)象。

第二節(jié)藥物制劑配伍變化第二節(jié)藥物制劑配伍變化（四）注射液的配伍變化④可見的配伍變化是指一種注射劑與另一種注射劑混合或加入到輸液劑中后，會出現(xiàn)渾濁、沉淀、結(jié)晶、變色或產(chǎn)氣等變化現(xiàn)象。⑤不可見的配伍變化是指肉眼觀察不到的配伍變化，可能會影響療效或出現(xiàn)毒副作用，可能會帶來潛在的危害性。第二節(jié)藥物制劑配伍變化第二節(jié)藥物制劑配伍變化第二節(jié)藥物制劑配伍變化一般注射劑和輸液在配伍應(yīng)用中的特點①輸液是特殊的注射劑②特點：以水為溶劑、直接滴入血管、使用容量很大，對pH、離子強度和種類、濃度、澄清度等均要求很嚴。③常用的輸液有：5%葡萄糖注射液、復(fù)方氯化鈉注射液、葡萄糖氯化鈉注射液等。第二節(jié)藥物制劑配伍變化一般注射劑和輸液在配伍應(yīng)用中的特第二節(jié)藥物制劑配伍變化

某些輸液由于其特殊理化性質(zhì)，不適于與某些注射液配伍①血液②山梨醇和甘露醇等輸液：不能與高濃度的注射液混合使用③乳濁型輸液：不宜與許多注射液混合使用④具有強堿性的輸液：不宜與酸性或弱堿強酸鹽型注射液配伍使用第二節(jié)藥物制劑配伍變化某些輸液由于其特殊理化性第二節(jié)藥物制劑配伍變化注射劑產(chǎn)生配伍變化的因素1.溶劑組成的改變2.pH值的改變3.緩沖容量4.原輔料的純度和鹽析作用5.成分之間的沉淀反應(yīng)

6.混合濃度、順序及其穩(wěn)定性的影響7.離子作用8.氧與二氧化碳的影響第二節(jié)藥物制劑配伍變化注射劑產(chǎn)生配伍變化的因素（五）藥理學(xué)的配伍變化藥理學(xué)的配伍變化：又稱為療效學(xué)的配伍變化，是指藥物受到聯(lián)合用藥或者先后應(yīng)用的其他藥物、附加劑、內(nèi)源物質(zhì)等影響，從而使其藥理作用性質(zhì)、強度或其療效、毒性等發(fā)生改變的療效學(xué)方面的配伍變化。第二節(jié)藥物制劑配伍變化第二節(jié)藥物制劑配伍變化（五）藥理學(xué)的配伍變化主要表現(xiàn)：包括協(xié)同作用、拮抗作用及藥物的不良反應(yīng)。藥理學(xué)配伍禁忌：系指使藥物的療效降低或者消失，產(chǎn)生毒副反應(yīng)，甚至危及生命的藥理學(xué)的配伍變化。第二節(jié)藥物制劑配伍變化第二節(jié)藥物制劑配伍變化（六）預(yù)測藥物配伍變化的實驗方法一方面：根據(jù)藥物的理化性質(zhì)、藥理作用及其配方、臨床用藥對象、劑量和用藥意圖等，并結(jié)合易產(chǎn)生配伍變化的原因進行分析；另一方面：通過實驗觀察做出合理的判斷。第二節(jié)藥物制劑配伍變化第二節(jié)藥物制劑配伍變化（六）預(yù)測藥物配伍變化的實驗方法

第二節(jié)藥物制劑配伍變化

配伍變化的實驗方法

物理化學(xué)實驗法

藥理學(xué)、藥動學(xué)實驗法

直接試驗法間接試驗法第二節(jié)藥物制劑配伍變化配伍變化的實驗方法物理化學(xué)實可見的配伍變化實驗方法

常用的方法是將兩種藥液混合，在一定時間內(nèi)，肉眼觀察有無渾濁、沉淀、結(jié)晶、變色和產(chǎn)生氣體等現(xiàn)象。對于有渾濁或沉淀的配伍變化，應(yīng)該進一步分析其中的原因。第二節(jié)藥物制劑配伍變化第二節(jié)藥物制劑配伍變化測定變化點的pH值

方法:在室溫下，取10ml注射液，先測定其pH值。主藥是有機酸鹽：用0.1mol/LHCL，主藥是有機堿鹽：用0.1mol/LNaOH，緩慢滴于注射液中，直至出現(xiàn)渾濁或變色為止，再測定pH值并記錄所用酸或堿的量以及pH值的移動范圍。

第二節(jié)藥物制劑配伍變化第二節(jié)藥物制劑配伍變化測定變化點的pH值

判斷：酸堿的用量達10ml還未出現(xiàn)任何變化--酸或堿對該注射液不引起變化。pH值移動范圍大--不易產(chǎn)生變化，pH值移動范圍小--易產(chǎn)生pH值配伍變化。

特點：實用，但終點不易判定、誤差大。第二節(jié)藥物制劑配伍變化第二節(jié)藥物制劑配伍變化穩(wěn)定性試驗方法1：將注射液按實際使用量和濃度，加入輸液中,或再加第二種、笫三種注射液，混合均勻后，控制恒定的溫度，立即測定其中不穩(wěn)定藥物的含量或效價，并記錄該混合液的pH值與外觀等。然后每隔一定時間取出適量進行定量或效價測定，并記錄結(jié)果。

第二節(jié)藥物制劑配伍變化第二節(jié)藥物制劑配伍變化穩(wěn)定性試驗方法2：用化學(xué)動力學(xué)方法，確定藥物的分解反應(yīng)級數(shù)，求得反應(yīng)速度常數(shù)，分析各種因素與藥物配伍變化的關(guān)系

判斷：在規(guī)定時間內(nèi)藥物效價或者含量降低不超過10％者，一般可以認為是穩(wěn)定的，可以配伍使用。

第二節(jié)藥物制劑配伍變化第二節(jié)藥物制劑配伍變化色譜與光譜分析法可采用UV、TLC、GC、HPLC等方法分析藥物制劑配伍后是否產(chǎn)生物理化學(xué)變化，還可進一步鑒定所產(chǎn)生的沉淀是哪種成分。

第二節(jié)藥物制劑配伍變化第二節(jié)藥物制劑配伍變化藥動學(xué)及藥效學(xué)實驗療效上的配伍變化通常需要進行藥動學(xué)或藥效學(xué)實驗，來研究藥物配伍后是否產(chǎn)生藥動學(xué)參數(shù)的變化或藥理效應(yīng)的變化。

第二節(jié)藥物制劑配伍變化第二節(jié)藥物制劑配伍變化（七）配伍變化的處理原則

1.審查處方，了解用藥意圖2.生產(chǎn)工藝和貯藏條件的控制第二節(jié)藥物制劑配伍變化第二節(jié)藥物制劑配伍變化（七）配伍變化的處理方法