萘普生的生產(chǎn)工藝原理

2023/10/3化學制藥工藝第11章萘普生的生產(chǎn)工藝原理——非甾體抗炎藥2023/10/3化學制藥工藝目錄1、概述2、合成路線及其選擇3、生產(chǎn)工藝原理及其過程4、原輔材料的制備、綜合利用與三廢治理2023/10/3化學制藥工藝一、萘普生簡介本品為S構(gòu)型，白色或類白色結(jié)晶性粉末，無臭或幾乎無臭，無味。溶于甲醇和氯仿，不溶于水。萘普生為芳基丙酸類非甾體消炎鎮(zhèn)痛藥，具有明顯抑制前列腺素合成的作用，并可穩(wěn)定溶酶體活性。具有較強的抗炎、抗風濕、解熱鎮(zhèn)痛作用。萘普生由美國Syntex公司開發(fā)，1976年在美國上市，1994年被美國FDA批準進入非處方藥行列（商品名：Aleve），與阿司匹林、撲熱息痛、布洛芬并列成為世界消炎鎮(zhèn)痛藥市場的主要品種。第一節(jié)概述2023/10/3化學制藥工藝目錄1、概述2、合成路線及其選擇3、生產(chǎn)工藝原理及其過程4、原輔材料的制備、綜合利用與三廢治理2023/10/3化學制藥工藝學第二節(jié)合成路線及其選擇一、（±）-萘普生的合成路線（一）以6-甲氧基-2-乙酰萘為原料的合成路線1、Darens反應合成法2023/10/3化學制藥工藝（１）在制備11-8時，可能有哪些副產(chǎn)物？如何避免？1、使用毒性大的硝基苯為溶劑，使用乙酸酐或乙酰氯進行乙?；章视兴岣?。2、在萘環(huán)的1位先引入保護基（磺酸基、鹵素）后，再乙?；?，可大幅度提高收率。乙酰化可能產(chǎn)物：１位異構(gòu)體避免措施：2023/10/3化學制藥工藝（２）Darzens縮水甘油酸酯水解脫羧制備6-甲氧基-2-萘丙醛時，常會有11-8副產(chǎn)物生成。2023/10/3化學制藥工藝工藝路線評價:優(yōu)點：原料易得，收率較高，成本較低，各步反應的工藝條件要求不高，易于工業(yè)化。缺點：制備11-8反應收率偏低，副反應也較難控制，所用溶劑毒性大。2023/10/3化學制藥工藝2、氰乙酸乙酯縮合法總結(jié)：原料易得，但步驟長，反應操作繁瑣，收率較低。2023/10/3化學制藥工藝3、腈醇法總結(jié)：11-8的酮基與氰醇之間存在可逆平衡，收率較低。同時，氰化鈉劇毒。2023/10/3化學制藥工藝4、二氯卡賓法總結(jié)：所用原料較便宜。但是二氯卡賓中間體活性高，副反應不可避免。2023/10/3化學制藥工藝5、羰基加成法評價：本法試劑消耗少，反應步驟也少，原子經(jīng)濟性好！2023/10/3化學制藥工藝（二）以6-甲氧基-2-丙酰萘為原料的合成路線1、直接重排法討論：反應機理如何分析？首先發(fā)生的是a-乙酰氧基化,然后是芳基1,2-shift.2023/10/3化學制藥工藝2、a-鹵代丙酰萘重排法在Lewis酸催化下經(jīng)1,2-芳基重排得到萘普生甲酯?？偨Y(jié)：本工藝原料易得，收率高，產(chǎn)品質(zhì)量好，成本低國內(nèi)已經(jīng)成功應用于生產(chǎn)。2023/10/3化學制藥工藝（三）以6-甲氧基-2-溴苯為原料的合成路線2023/10/3化學制藥工藝（四）以2-甲氧基萘為原料的合成路線1、氯甲基化法2023/10/3化學制藥工藝2、直接羧烷基化法總結(jié)：本法路線簡捷，但具有萘環(huán)傅克反應的通病，

位置異構(gòu)體難以避免。2023/10/3化學制藥工藝小結(jié)：萘普生的合成線路較多，各種方法均各有優(yōu)缺點。目前，國內(nèi)多以Darzens法和α-鹵代丙酰萘1,2-芳基重排法組織生產(chǎn)。2023/10/3化學制藥工藝二、（±）-萘普生的拆分1、有擇結(jié)晶法（±）-萘普生乙酯飽和溶液加入純的右旋單旋體（晶種）降溫析晶（收率63%，光學純度大于98%）總結(jié)：本法操作簡單，但是經(jīng)過酯化、析晶、重結(jié)晶、水解四步操作，總收率較低。2023/10/3化學制藥工藝2、生物酶法利用生物酶對光學異構(gòu)體具有選擇性的酶解作用，使消旋體中一個光學異構(gòu)體優(yōu)先酶解，另一個因難酶解而被保留，進而達到分離?？偨Y(jié)：本法立體選擇性強，條件溫和，拆分率高，具有廣泛的應用前景。但能否用于工業(yè)化生產(chǎn)，主要取決于酶的成本及其回收利用。2023/10/3化學制藥工藝3、色譜分離法（1）柱前衍生化——色譜分離（2）手性固定相柱色譜分離——直接分離總結(jié)：色譜分離法具有快速、準確、靈敏度高的特點。但是需要特定設備條件，且常需用手性試劑衍生化或用價格昂貴的手性固定相柱，有一定的局限性。因此，常用于常規(guī)或者生物樣品的分析和小規(guī)模制備。2023/10/3化學制藥工藝4、非對映異構(gòu)體結(jié)晶拆分法（±）-萘普生加入光學拆分劑（手性有機含氮堿）兩種非對映體鹽利用溶解度之差進行分離得到左旋體和右旋體總結(jié)：本法用于萘普生的拆分操作方便易于控制，工業(yè)上常用葡辛胺為拆分劑。2023/10/3化學制藥工藝三、萘普生的不對稱合成1、分子內(nèi)的不對稱誘導合成評價：L-酒石酸酯價廉易得，各步反應條件溫和，產(chǎn)率高而且光學收率也很高。國外已應用于工業(yè)生產(chǎn)。2023/10/3化學制藥工藝2、不對稱催化合成（1）不對稱氫化2023/10/3化學制藥工藝（2）不對稱的甲?；?023/10/3化學制藥工藝小結(jié)：目前應用不對稱催化反應工業(yè)生產(chǎn)萘普生的制藥公司不多，但是不對稱催化反應具有路線短、成本低、產(chǎn)物光學純度高、環(huán)保問題易解決等優(yōu)點。因此，無論從經(jīng)濟效益，還是從環(huán)境保護來看，這種技術(shù)是生產(chǎn)萘普生的最佳選擇。2023/10/3化學制藥工藝目錄1、概述2、合成路線及其選擇3、生產(chǎn)工藝原理及其過程4、原輔材料的制備、綜合利用與三廢治理2023/10/3化學制藥工藝第三節(jié)生產(chǎn)工藝原理及其過程一、1-氯-2-甲氧基萘的制備討論：反應機理如何分析？反應中可能的副產(chǎn)物有哪些？2023/10/3化學制藥工藝（二）可能的副產(chǎn)物分析：因為1位電子云密度較高，反應中極化的氯分子首先進攻1位碳。然后，很快失去一個質(zhì)子，得１－氯－２－甲氧基萘。2023/10/3化學制藥工藝二、1-（5-氯-6-甲氧基-2-萘基）丙-1-酮的制備評價：此法在1位上引入封閉基團氯原子，丙?；荒芤氲?位，高收率生成6位丙?；a(chǎn)物。2023/10/3化學制藥工藝（二）反應條件及影響因素1、反應必須在無水條件下進行2、本反應選擇硝基苯作為溶劑，反應效果好，并且有利于萘環(huán)6位酰化產(chǎn)物的形成2023/10/3化學制藥工藝三、2-溴-1-（5-氯-6-甲氧基-2-萘基）丙-1-酮的制備（一）工藝原理2023/10/3化學制藥工藝反應機理分析：副產(chǎn)物分析：2023/10/3化學制藥工藝四、5,5-二甲基-2-（1-溴乙基)-2-（5-氯-6-甲氧基-2-萘基）-1,3-二氧己環(huán)的制備（一）工藝原理2023/10/3化學制藥工藝（二）反應條件及其影響因素本反應為可逆反應，如何提高縮酮的收率？答：新戊二醇應過量，以保證反應完全，酮與新戊二醇配比為１:１.５,。此外，反應時間直接決定縮酮反應是否完全，縮酮不完全對萘普生的質(zhì)量和收率均有很大影響。生產(chǎn)中以ＴＬＣ跟蹤指示反應終點。2023/10/3化學制藥工藝五、（±）-萘普生的制備（一）工藝原理2023/10/3化學制藥工藝反應機理分析：2023/10/3化學制藥工藝（二）反應條件及影響因素（1）重排反應必須在無水條件下進行（