年輕DLBCL患者治療策略 孔主任 模板1

年輕彌漫大B細胞淋巴瘤

治療策略孔佩艷第三軍醫(yī)大學新橋醫(yī)院血液科Content疾病概述流行病學診斷高危因素與治療預后不良指標與預后評分系統(tǒng)高危因素與治療方案.定義彌漫大B細胞淋巴瘤（DLBCL）是非霍奇金淋巴瘤（NHL）中最常見類型流行病學西方占NHL的31%~34%其他NHLDLBCL在中國：

非特指性DLBCL占所有NHL的37.9%，占所有淋巴瘤的33.3%DLBCL其他NHL形態(tài)學DLBCL是腫瘤性大B淋巴細胞呈彌漫性生長，腫瘤細胞的核與正常組織細胞的核相近或大于組織細胞的核，細胞體積不小于正常淋巴細胞的2倍在WHO分類中，根據(jù)組織形態(tài)學改變將DLBCL分為中心母細胞型（cb）、免疫母細胞型（ib）以及間變型。通過檢測生發(fā)中心B細胞標志（CD10、bcl-6）和生發(fā)中心后的B細胞標志（MUM1）可將DLBCL分為GCB亞型和non-GCB亞型。中心母細胞型

大B淋巴細胞正常淋巴細胞免疫母細胞型

大B淋巴細胞來自文獻報道的

中國DLBCL的流行病學現(xiàn)狀1.中國五大醫(yī)院2004-2008年間共積累了4638例淋巴瘤患者資料，進行分析成熟B細胞腫瘤約占64.3%，NHL為91.4%，其中DLBCL為最常見的類型：36.2%2.中國南部地區(qū)2000-2008年6382例患者中，成熟的B細胞腫瘤占56%，NHL:86.9%，而DLBCL同樣是最為常見的類型，為35.9%3.山西省2006年（出版年）的447例患者中，NHL為86.1%，B細胞系為(屬NHL):68.3%，而DLBCL:35.1%4.上海地區(qū)2012年的124例DLBCL患者中，GCB為22%；nonGCB為78%5.另一項來自上海的調查是1998年-2000年間的151例患者(胃腸DLBCL)，GCB:31.8%;non-GCB:68.2%1.AmJClinPathol2012;138:429-434;2.Yangetal.DiagnosticPathology2011,6:77;3.ZhonghuaBingLiXueZaZhi.2006Apr;35(4):218-23.;4.ZhonghuaBingLiXueZaZhi.2010May;39(5):313-8.;5.Zhangetal.BMCGastroenterology2012,12:77中國淋巴瘤病理協(xié)作組項目1、從2008年5月到2010年4月，淋巴瘤病理協(xié)作組-LPIS合計收到病21127份。2、參與項目的醫(yī)院共55家

中國抗癌協(xié)會淋巴瘤病理協(xié)作組截止4月份NHL-B亞型分類數(shù)量比例圖中國抗癌協(xié)會淋巴瘤病理協(xié)作組Content疾病概述流行病學診斷高危因素與治療預后不良指標與預后評分系統(tǒng)高危因素與治療方案

診斷必查項目病史，包括B癥狀體能狀態(tài)體格檢查：

包括一般狀況、行為狀態(tài)評分、全身皮膚淺表淋巴結（尤其是頸部鎖骨上和韋氏環(huán)）、心、肺、肝、脾及腹部腫塊；實驗室檢查：

三大常規(guī)、肝腎功能、EKG、LDH、β2-微球蛋白、乙肝；骨髓活檢或穿刺

骨髓活檢取樣至少1.6cm以上影像學檢查：

常規(guī)推薦頭、頸、胸、腹、盆腔PET/CT；免疫表型檢測：

CD20、CD21、CD3、CD5、CD10、CD45、bcl-2、bcl-6、Ki-67、IRF4/MUM1；

老年患者必查EBV個別檢查影像學

胃腸受累時的胃腸內鏡檢查；中樞神經系統(tǒng)受累時的腰椎穿刺及MRI檢查；實驗室檢查

高危個體的丙肝檢查免疫表型檢測（鑒別診斷）：

cyclinD1、κ/λ、CD138、EBV、ALK、HTLV1等；診斷性活檢初次診斷時，推薦進行切除或切取活檢細針穿刺(FNA)對細胞類型的鑒別價值有限，但有助于淋巴瘤與其他情況的鑒別排除混合淋巴瘤提供足夠的組織，進行診斷所必需的輔助評估FNA或空針活檢對診斷復發(fā)一般足夠的SkarinAT,DorfmanDM.Non-Hodgkin'slymphomas:currentclassificationandmanagement.CACancerJClin.1997;47:351-372.免疫表型是現(xiàn)代診斷的關鍵

免疫組化CD20、CD79、CD10、BCL2、BCL6、MUM1、CD21、CD23、CyclinD1(細胞周期蛋白D1)CD2、CD3、CD5、CD7、CD4、CD8、CD56MIB1（Ｋｉ６７）、kappa/lambda、CD138、CD30、ALK-1、EBER流式細胞學CD45、CD19、CD20、CD23、CD5、CD3、CD10、FMC7CD3、CD4、CD8、CD56ZAP70、CD38、CD30Content疾病概述流行病學診斷高危因素與治療預后不良指標與預后評分系統(tǒng)高危因素與治療方案.DLBCL國際預后指數(shù)(IPI)與預后*僅為60歲及以上患者預后年齡超過60歲LDH超過正常水平PS(ECOG,體質評分)≥2AnnArbor分期為III/IV期淋巴結外病灶>1處*年輕中高危、高?；颊咄耆徑饴什睿?年總生存率低InternationalNHLPrognosisFactorsProject,NEnglJMed,1993SehnLH,etal.Blood,2007風險組危險因素CR,%5-YrOS,%任何年齡患者低危0-18773中低危26751中高危35543高危4-5442660歲及以下患者（aaIPI）低危09283中低危17869中高危25746高危34632預后不良因素IPI仍然是目前適用的預后評估體系Blood,2011,117:7070-7078LuneburgLymphomaBiomarkerConsortium(LLBC)分析包括GELA98-5/05-01、ECOG4494、BCCA、MINT和HOVON-46IPI外，年輕DLBCL預后因素BCL-2GCB/nonGCBKi67C-myc

結外NHL

大腫塊一線治療療效不佳化療后快速反彈Content疾病概述流行病學診斷高危因素與治療預后不良指標與預后評分系統(tǒng)高危因素與治療方案.Regimen pts deaths 3-yrOS

Pro-MACE-CytaBOM 225 88 54%MACOP-B 223 93 52%m-BACOD 233 97 50%CHOP

2189350%

P=0.90前美羅華時代：

CHOP方案曾作為標準方案10余年100%80%60%40%20%0

0

24

6yearsOVERALLSURVIVALFisheretal,NEJM,1993研究結論：CHOP方案相對其他三種第三代化療方案（增加藥物種類或增強劑量）療效相當，安全性佳。TheREALWORLD：加拿大BC省不同治療時代DLBCL患者的生存狀況---美羅華時代顯著提高生存率。Sehn,L.H.etal.JClinOncol;2005加拿大BritishColumbia省全部DLBCL患者:N=294直至美羅華的問世，改變了治療標準美羅華上市后美羅華上市前罕見治愈40年來DLBCL的通往治愈之路1,LevittM,etal.Cancer,1972;29(3):630-636;2,DeVitaVTJr,etal.Lancet,1975;1(7901):248-250;3,Fisheretal,NEJM,1993;4,Feugieretal,JCO,2005；5,Shippetal.NEnglJMed.1993;WHOclassification(4thed)按分子分型決定治療？維持？新藥？…靶向治療藥物美羅華，esp.R-CHOP4,含蒽環(huán)類藥物聯(lián)合方案，esp.CHOP2,31972年，LevittM首次報道聯(lián)合化療1完美境界？？治愈率50%-70%治愈率30%-40%治愈有望病理分類與診斷預后評價分期與評效520世紀60年代之前，罕見治愈；年輕患者治療策略確診患者年齡≤60歲aaIPI年輕低危是6xR-CHOP21aaIPI=0針對年輕、低危、初治患者的MInT研究：研究設計1,PfreundschuhM,etal.LancetOncol2006;7:379–391;2,PfreundschuhM,etal.LancetOncol2011;12:1013-22方案包括——396人CHOP21:環(huán)磷酰胺、多柔比星、長春新堿、潑尼松Argentina,Australia,Austria,Brazil,Canada…361人CHOEP21:CHOP+依托泊苷GermanyandSweden

34人MACOP-B:環(huán)磷酰胺、多柔比星、甲氨喋呤、長春新堿、博來霉素、潑尼松Italy

32人PMitCEBO:米托蒽醌、環(huán)磷酰胺、依托泊苷、長春新堿、博來霉素、潑尼松UK年輕低危初治DLBCL18–60歲aaIPI=0,1II–IV期

有大包塊的I期6xR-類CHOP+30–40Gy(bulk,E)N=4136x類CHOP+30–40Gy(bulk,E)N=410分層：中心,大包塊,aaIPI及化療方案R患者入組時間：2000年5月至2003年10月三年隨訪發(fā)表時間：2006年LancetOncol六年隨訪發(fā)表時間：2011年LancetOncolN=824主要終點：EFS；次要終點：OS、PFS、RR和常見不良反應等MInT研究3年隨訪結果：

美羅華組無事件生存率、無進展生存率、總生存率均明顯獲益PfreundschuhM,etal.LancetOncol2006;7:379–391.EFS79%vs59%PFS85%vs68%OS93%vs84%結局美羅華+化療單獨化療Log-rankp6年無事件生存率

(%)74.355.8<0.00016年無進展生存率(%)80.263.9<0.00016年無復發(fā)生存率(%)86.180.0P=0.0466年總生存率(%)89.880.00.001MInT研究6年隨訪結果：

美羅華組無事件生存、無進展生存、無復發(fā)生存率及總生存均有明顯獲益中位隨訪時間為72個月

PfreundschuhM,etal.LancetOncol2011;12:1013-22顯著提高治愈MInT研究總結：美羅華聯(lián)合類CHOP方案給年輕初治DLBCL患者帶來更長生存，更多治愈且安全性高6年隨訪顯示，美羅華聯(lián)合化療能延長患者生存，降低疾病進展，減少事件發(fā)生，且能明顯提高患者治愈率6年隨訪亞組分析顯示，優(yōu)效亞組(aaIPI=0,無大包塊)無論使用何種治療方案，均療效較佳聯(lián)用美羅華后，CHOP和CHOEP療效無差異，提示美羅華的使用抵消了依托泊苷在單純化療時聯(lián)用CHOP帶來的獲益美羅華安全性高，不增加化療毒性，也不增加第二種惡性腫瘤發(fā)生率PfreundschuhM,etal.LancetOncol2011;12:1013-22個體化治療策略確診患者年齡≤60歲aaIPI巨塊

≥7.5cm8xR-CHOP218xR-CHOP21+RT高強度R-ACVBP年輕低危是無有6xR-CHOP21aaIPI=0aaIPI=1中危LNH03-2B研究

R-ACVBP方案在年輕患者中的療效IntensifiedchemotherapywithACVBPplusrituximabversusstandardCHOPplusrituximabforthetreatmentofdiffuse

largeB-celllymphoma(LNH03-2B):anopen-label

randomisedphase3trialRécherC,etal.Lancet2011;378:1858–67LNH03-2B研究LNH03-2B研究是GELA研究組的一項開放標簽的隨機III期臨床試驗，旨在比較美羅華?聯(lián)合劑量增強的ACVBP化療方案與標準R-CHOP方案在18-59歲年輕中危DLBCL患者中療效的隨機III期臨床研究。隨訪中位時間44個月。入組標準：年齡18-59歲未經治療的DLBCL(WHO分類標準)僅一個aaIPI風險因素排除標準：預期存活時間少于3個月HIV感染或活動性慢性乙肝/丙肝感染患T細胞淋巴瘤淋巴瘤累及中樞神經系統(tǒng)或腦膜對試驗藥物或其成分過敏患有治療醫(yī)師認為不適合進入研究的嚴重活動性疾病與淋巴瘤無關的肝腎功能不全骨髓儲備不足既往5年內有除非黑色素皮膚癌或0期宮頸癌以外的癌癥病史任意惰性淋巴瘤病史試驗開始前30日內接受過試驗藥物治療主要終點：EFS次要終點：應答率、治療期間PD、治療毒性、PFS及OSRécherC,etal.Lancet2011;378:1858–67GELALNH03-2B研究設計RécherC,etal.Lancet2011;378:1858–67R-ACVBPR-CHOP024681012141618202224061218391521WeeksR-