抗磷脂綜合征APS

抗磷脂綜合征

(AntiphospholipidSyndrome，APS)

一、APS

發(fā)展史

1906Wasserman1941Pangborn1952-196119631980SoulierJP,BoffaMC1983-19881990sGalliandothers19992005首次確定抗磷脂抗體APA抗心磷脂抗體:最初的Ag(VDRL試驗(yàn),梅毒患者

非梅毒患者的狼瘡患者中?狼瘡抗凝物抗體?(LAA)APA與血栓有關(guān)確診APA試驗(yàn)(RIA、ELISA）APA特性:-IgG,IgM,IgA較少-針對(duì)陰離子的磷脂,結(jié)合磷脂的血漿蛋白Sapporo:APS分型標(biāo)準(zhǔn)(Wilsonetal,1999)Sydney(ISTH):修正的APS診斷分型標(biāo)準(zhǔn)(Miyakisetal,2006)APS最初描述:習(xí)慣性流產(chǎn),血栓和循環(huán)中狼瘡樣抗凝物Paradox

二、APS:伴APA的自身免疫性疾病血栓任何血管,包括卒中產(chǎn)科并發(fā)癥抗磷脂抗體綜合征，狼瘡抗凝物，

Hughes’綜合征，抗心磷脂抗體綜合征

Harris(1985年)描述的一組以反復(fù)動(dòng)，靜脈血栓或習(xí)慣性流產(chǎn)，及/或血小板減少為主要臨床表現(xiàn)，伴患者血清中持續(xù)性抗磷脂抗體(aPL)陽(yáng)性的綜合征。

新定義：APS是以動(dòng)脈或靜脈血栓及/或妊娠并發(fā)征為主要臨床表現(xiàn)，且患者血漿中存在抗磷脂-蛋白自身抗體的一種自身免疫性疾病.

血栓是最突出的臨床表現(xiàn),亦稱“抗磷脂抗體血栓綜合征(APL-T)”。

三、APS發(fā)病情況

多發(fā)生于年輕女性.

多系統(tǒng)受累;癥狀復(fù)雜，涉及多學(xué)科的疾病，（風(fēng)濕、血液、婦產(chǎn)、神經(jīng)、心血管、皮膚等科）易漏診與誤診．

*應(yīng)提高對(duì)APS的認(rèn)識(shí)與診斷水平。

四、aPL生物學(xué)特性

aPL:抗心磷脂抗體(ACA,aCL,固相免疫法測(cè)定)

狼瘡抗凝物(LA,依賴磷脂凝血試驗(yàn)延長(zhǎng)

)1990年ELASA-aCL：與磷脂結(jié)合的蛋白β2GPI是重要的輔因子。新觀念:

針對(duì)各種負(fù)電荷磷脂-蛋白復(fù)合物的自身抗體.通過(guò)其識(shí)別的抗原性（靶蛋白）不同，與磷脂-蛋白復(fù)合物結(jié)合，干擾各種依賴磷脂的凝血和抗凝因子發(fā)揮作用。

（一）ACA-IgG、M、A

Harris/Coworkers（1983年）：無(wú)梅毒感染患者血清中有與磷脂起反應(yīng)的抗體，引起假陽(yáng)性反應(yīng)。

ACA不僅在狼瘡，也存在于非狼瘡患者中，且伴有A或V血栓栓塞反復(fù)流產(chǎn)以及血小板減少，稱“抗磷脂綜合征“（APS）。

ACA主要作用于磷脂酰絲氨酸（PS）和磷脂酰乙醇胺（PE）

（二）LA

1952年Conley/Hartmann：SLE患者血清中延長(zhǎng)依賴磷脂的凝血試驗(yàn)的免疫球蛋白，也可見(jiàn)于其他免疫性疾病、腫瘤、淋巴增生性疾病、感染、藥物，甚至健康人，稱“狼瘡樣抗凝物”（LA)。

LA通過(guò)結(jié)合蛋白－磷脂復(fù)合物及抑制磷脂表面發(fā)生凝血反應(yīng)干擾依磷脂的凝血過(guò)程起抗凝作用。凝血與抗凝過(guò)程均依賴磷脂的參與，LA在體外產(chǎn)生抗凝效應(yīng);體內(nèi)抑制凝血過(guò)程促進(jìn)血栓形成。

LA并不直接抑制特異性凝血因子的活性，雖體外試驗(yàn)中延長(zhǎng)凝血時(shí)間，但LA陽(yáng)性患者臨床很少出血，卻往往合并血栓。（二）LA直接與靶蛋白β2GPI結(jié)合;在體外可不依賴β2GPI與凝血酶原結(jié)合。

198例自身免疫病(GrootPG等);β2GPI-LA+血栓OR42.3*與血栓密切相關(guān)非β2GPI-LA+血栓OR1.6

Galli等,LA與血栓并發(fā)癥關(guān)系比aCL密切

（三）抗磷脂抗體的特異性

(Gallietal.Lancet1990;McNeiletal.1990)

抗體

陰離子磷脂靶蛋白抗體

陰離子磷脂aPL輔因子-

結(jié)合陰離子磷脂的靶蛋白b2-糖蛋白I（glycoproteinI）凝血酶原（prothrombin）強(qiáng)聯(lián)蛋白-V（AnnexinV）蛋白S（proteinS）蛋白C（proteinC）EPCR（內(nèi)皮細(xì)胞蛋白C受體）

factorXII

HMWK

TFPI補(bǔ)體因子H

phospholipasestPA…1、β2GPI50KD親磷脂糖蛋白(載脂蛋白apolipoproteinH)，存在血漿乳糜微粒和脂蛋白中，血漿濃度200mg/L。

326個(gè)氨基酸組成，第5功能區(qū)281-288位半胱氨酸區(qū)中帶正電荷精氨酸與帶負(fù)電荷磷脂結(jié)合后發(fā)生構(gòu)象改變，暴露與磷脂結(jié)合位點(diǎn)。

β2GPI直接與磷脂結(jié)合，抑制依賴磷脂的凝血過(guò)程-人體內(nèi)天然抗凝物。

b2-glycoproteinI（b2-GPI、載脂蛋白H）

b2-glycoproteinI合成:肝臟生物學(xué)特性：補(bǔ)體控制家族非補(bǔ)體成分，ACA輔因子

功能:“體外”抗凝

b2-GPI-FXa-Va-Ca++-磷脂復(fù)合物抑制血小板聚集

先天性缺乏:無(wú)癥狀β2GPI特性DeGroot與LaJolla研究198例免疫病:特異性抗體識(shí)別β2GPI-1Domain40-43氨基酸抗1Domain抗體與血栓(OR18.9);*與血栓密切相關(guān)抗2,3,4,5Domain抗體與血栓(OR1.1)公認(rèn)與臨床相關(guān)的抗體

抗b2-GPI抗體

b2-GPI結(jié)合陰離子磷脂（磷脂酰絲氨酸，PS部位）

抗

b2-glycoproteinI抗體

(deLaatetal.Blood2006;107)自身抗體增加

b2-GPI與

陰離子磷脂的親和力IIIIIIIVV抗體b2GPIIIIIIIIVV空間構(gòu)形變化親和性(依賴表面t)IIIIIIIVV

b2GPI170nMIIIIIIIVVIIIIIIIV穩(wěn)定二聚體

b2GPI5nMV2、凝血酶原（PT)LA輔因子(依賴凝血酶原型LA）LA-PT（gla，磷脂結(jié)合區(qū)）→抑制PT1984年Edson：SLE患者體內(nèi)抗凝血酶原抗體.1991年Bebers：LA針對(duì)抗原是與磷脂結(jié)合的凝血酶原.1994年：LA陽(yáng)性的低凝血酶原血癥者體內(nèi)存在抗凝血酶原抗體。Ｃａｌｌｉ（ＸＸTｈＩＳＴＨ）ＩｇＧ－ａＰＴ：９１／１１２（８１．３％）ＬＡ（＋）；３２／１１２（２８．６％）自身免疫??；８７／１１２（７７．７％）ＡＰＳ：８１／１１２（７２．３％）Ａ／Ｖ血栓；１７／１１２（１９．３％）＞２次流產(chǎn)

2、ＩgＧ－ａＰＴ

Ａｔｓｕｍｉ：ａＰＳ／ＰＴ（依賴ＰＳ的抗凝血酶原抗體）４９例ＡＰＳ／２８３例風(fēng)濕?。海桑纾停幔校樱校钥勺鳛樵\斷ＡＰＳ標(biāo)志物．７２／６１４標(biāo)本ＩｇＭ－ａＰＳ／ＰＴ：６５／７２ＬＡ（＋）;１８４／５４２ＬＡ（－）＊ＩｇＭ－ａＰＳ／ＰＴ與ＬＡ相關(guān)．3、Annexin-V

人類(lèi)胎盤(pán)與血管中分離新靶抗原(胎盤(pán)抗凝蛋白-I),27種，與陰離子磷脂有高度親和性，具有很強(qiáng)抗凝活性的磷脂結(jié)合蛋白：在暴露的磷脂表面聚集，形成保護(hù)屏障，阻止細(xì)胞膜磷脂表面的凝血反應(yīng)。

aPL通過(guò)與磷脂-蛋白或磷脂高親和力的作用，干擾AnnexinV在磷脂表面的聚集，使其無(wú)法發(fā)揮抗凝作用。檢測(cè)：ＥＬＡＳＡＦＣＭ－（２００２，Ｗｅｌｂｅｒ）ＡｎｎｅｘｉｎＶ－ＦＩＴＣ／ＣＤ４１ａ3、AnnexinA5抗體VanHeerder(荷蘭,JThrombandHaemost,2005,3)26/198例IgM-AnnexinA5(+):

血栓oddsratio2.08(95%CI0.64-6.82);

流產(chǎn)oddsratio0.83((95%CI0.18-3.74).53/198例IgG-AnnexinA5(+):oddsratio1.0046/198例抗AnnexinA5抗體(+):AnnexinA5<正常AnnexinA5C>T+多態(tài)性與APS流產(chǎn)密切相關(guān).五、APA引起血栓形成的機(jī)制

基本病理改變：各級(jí)動(dòng)/靜脈血管血栓形成引起相應(yīng)癥狀，胎盤(pán)小血管血栓可引起流產(chǎn).確切機(jī)制尚未完全清楚。已證實(shí)APA可引起動(dòng)物血栓或流產(chǎn)。

涉及血管內(nèi)皮，血小板，凝血與抗凝，纖溶等多個(gè)病理環(huán)節(jié)。。APS病理切片小葉間動(dòng)脈閉塞,纖維蛋白血栓內(nèi)膜纖維增生灶性皮質(zhì)萎縮假性腎小球血栓性微血管病Daugasetal,2002

（一）干擾凝血瀑布的功能Franchini2006內(nèi)皮細(xì)胞胎盤(pán)滋養(yǎng)層膜APAAnnexinV:抗凝移位的AnnexinV血栓形成II-激活內(nèi)皮細(xì)胞激活的ECAPA=抗2GP1E-選擇素,ICAM-1,VCAM-1促炎性細(xì)胞活素分泌

2GP1凝血血小板APA激活的血小板TXA2

血小板聚集（二）影響血小板激活與聚集

IV-?HIT?-可能機(jī)制APA/PL復(fù)合物血管損傷血栓形成

（三）對(duì)血管內(nèi)皮的影響

內(nèi)皮細(xì)胞既有促凝又有抗凝作用.

直接造成血管內(nèi)皮免疫損傷。

誘導(dǎo)血管內(nèi)皮或單核細(xì)胞表達(dá)TFmRNA。氧化介導(dǎo)血管內(nèi)皮損傷：抗ACA抗體與氧化的LDL起交叉反應(yīng)，被巨噬細(xì)胞攝入，巨噬細(xì)胞激活，血管內(nèi)皮免疫損傷，促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化。增加內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)促凝物質(zhì)：vWF，血小板活化因子，誘導(dǎo)E-selectin表達(dá)、上調(diào)黏附血管內(nèi)皮細(xì)胞黏附分子（VCAM-1、ICAM-1)表達(dá)。

抗內(nèi)皮細(xì)胞（ＥＣ）抗體Ｍｏｒｒｉｓｏｎ（英國(guó)）：ＸＸｔｈＩＳＴＨ：ＥＣ：清除雕亡的促凝細(xì)胞ＥＣ抗體：抑制ＥＣ清除促凝細(xì)胞作用減弱局部凝血酶生成增加巨噬細(xì)胞吞噬作用增強(qiáng)包裹抗體的顆粒被巨噬細(xì)胞攝入后導(dǎo)致細(xì)胞炎癥與高凝→促進(jìn)血栓形成．（四）選擇性抑制蛋白C(PC)途徑

抑制PC，PS，F(xiàn)V等抗凝復(fù)合物形成。通過(guò)與APC競(jìng)爭(zhēng)反應(yīng)膜中的磷脂;

干擾依賴PE的APC活性;

抑制激活PC必不可少的血栓調(diào)節(jié)蛋白（TM）,影響APC發(fā)揮抗凝活性。

aPL與獲得性APCR

FVLeiden低發(fā)區(qū)APA(+)患者APCR高于aPL(-)者，APL-T患者中存在較高的APCR陽(yáng)性率，且與LA密切相關(guān)，提示APA引起獲得性APCR可能是血栓的重要原因之一。

（五）aPL引起反復(fù)流產(chǎn)的機(jī)制

抗AnnexinV抗體作用于妊娠的動(dòng)物模型，可造成胎盤(pán)壞死。

aPL(+)流產(chǎn)者胎盤(pán)合胞體滋養(yǎng)層膜表面AnnexinV明顯減少.

AnnexinV主要存在于人體胎盤(pán)內(nèi)，因此引起的胎盤(pán)微小血栓，梗塞，功能不全。

胎兒胎盤(pán)表面母體胎盤(pán)表面

胎盤(pán)后血腫或胎盤(pán)剝離正常（三）aPL引起血小板減少的機(jī)制

與血小板膜磷脂結(jié)合,血小板破壞.

網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)對(duì)血小板的扣留；單核-巨噬細(xì)胞吞噬與破壞血小板.

激活血小板，促血栓形成.

血小板消耗性減少。

六、病因與發(fā)病機(jī)制

感染:

病毒感染(巨細(xì)胞，細(xì)小病毒19)。

梅毒（93%），HIV（80-93%），Lyme(39%)

傳單（20%），結(jié)核（20%），瘧疾，寄生蟲(chóng)，卡氏肺孢蟲(chóng).自身免疫性疾病:

SLE10%-20%LA陽(yáng)性，30%-50%ACA陽(yáng)性。干燥綜合征，混合結(jié)締組織病，類(lèi)風(fēng)關(guān)等。

APA陽(yáng)性者可在數(shù)年后出現(xiàn)癥狀;

血栓栓塞者APA(+)60%以上。

*aPL持續(xù)(+)患者約30%血栓栓塞，40%APS,應(yīng)警惕血栓發(fā)生。六、其他原因

藥物:氯丙嗪，奎尼丁，奎寧，普魯卡因酰胺，本妥英鈉、干擾素，可卡因，青霉素等。

腫瘤:黑色素瘤、肺癌、淋巴瘤、白血病,淋巴增生性疾?。馨土?，毛白，華氏巨球蛋白血癥），漿細(xì)胞病。

HLA連鎖遺傳因素：某些家族APA與HLA連鎖，APL與HLA-DR53、DQ7、DR4密切相關(guān)。C4A和

C4Bnull等位基因發(fā)生率較高。

健康人，老年人抗體一過(guò)性、低滴度，多IgM，一般不引起血栓。

七．臨床表現(xiàn)1、血栓形成（任何血管）臨床癥狀取決受累血管種類(lèi)、部位、大小及血栓形成急慢性過(guò)程?？偘l(fā)生率

30%(Galli,2003)動(dòng)脈血栓<靜脈T(Alarcon-Segovia,1992;Vianna,1994)每年首次發(fā)生率:1%(Galli,2003)每年復(fù)發(fā)率（未抗凝）:10-29%(Galli,2003)APL+其他危險(xiǎn)因素50%初發(fā)T.(Ortel,2005)

七、臨床表現(xiàn)

（一）血栓栓塞

1、靜脈血栓

反復(fù)下肢深靜脈血栓（DVT）(25%-59%):局部水腫。肺栓塞（PVE,50%):肺動(dòng)脈高壓，成人呼吸窘迫綜合征.

累及腎臟、肝臟（布加氏征）.

視網(wǎng)膜靜脈：失明。腹部、盆腔、胸腔靜脈。

2、動(dòng)脈血栓栓塞

約28%，引起相應(yīng)的癥狀腦:50%以上腦梗塞，腦卒中，TIA，腎臟:腎功能衰竭冠狀動(dòng)脈:23%（心肌梗死，缺血）。視網(wǎng)膜:視力減退，足動(dòng)脈:缺血性壞疽腸系膜:

上肢動(dòng)脈:

(二)產(chǎn)科病變

持續(xù)性LA，ACA陽(yáng)性與流產(chǎn)有明確的關(guān)系。5%-38%習(xí)慣性流產(chǎn)者APA(+)，正常妊娠婦女0.5%-2%陽(yáng)性。高滴度,持續(xù)超過(guò)3-4個(gè)月：早妊期自發(fā)性流產(chǎn)、胎兒宮內(nèi)發(fā)育遲緩、早產(chǎn)、死胎、先兆子癇。HELLP綜合征(hemolysiselevatedliverenzymeslowplateletssyndrome),產(chǎn)科表現(xiàn)流產(chǎn)(Lockshin1985,Oshiro1996;Yetman1996,Branch1997)APS:>妊10thWG,Sapporo+Sydney標(biāo)準(zhǔn)(Wilson1999,Miyakis2006)≥1次不可解釋的流產(chǎn)，<34thWG或≥3次不可解釋的自發(fā)性流產(chǎn)，<10thWG

(三)血小板減少多呈周期性，急性發(fā)作。約40%-50%APS患者血小板減少，IgA-ACA與血小板減少關(guān)系較密切。很少有出血癥狀，由于伴血小板功能減低，低凝血酶原血癥引起。少數(shù)伴自身免疫性溶血性貧血，白細(xì)胞減少。心臟瓣膜病變、網(wǎng)狀青斑腎臟病、神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)aCL-IgA抗2GP1-IgA抗PE抗體抗PS抗體抗-PT抗體抗PS/PT復(fù)合物

抗體Miyakisetal,2006矢狀竇靜脈腹腔內(nèi)靜脈腎靜脈（四）其他臨床特點(diǎn)（不包括在診斷標(biāo)準(zhǔn)）(四)其他

1、神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)

腦卒中、短暫腦缺血.

癡呆，偏頭痛，舞蹈癥，癲癇，歸-伯（Guillain-Burre）綜合征.

少數(shù)周?chē)窠?jīng)炎，重癥肌無(wú)力，多發(fā)性硬化等。

*年輕人無(wú)腦血管常見(jiàn)危險(xiǎn)因素存在，腦靜脈梗死應(yīng)懷疑APS。2、皮膚表現(xiàn)

僅少數(shù)皮膚出血多數(shù)真皮下小血管血栓形成網(wǎng)狀青斑，皮膚壞死性血管炎，

皮膚缺血，下肢潰瘍，壞疽，發(fā)紺，疼痛性皮下結(jié)節(jié)，肢端可觸性紅斑。

3、心臟瓣膜疾病

約63%APS患者經(jīng)心肌病理證實(shí)至少有一個(gè)瓣膜的病變：二尖瓣和主動(dòng)脈瓣有纖維蛋白和血小板組成的贅生物，經(jīng)動(dòng)脈血管造影證實(shí)5%aPL陽(yáng)性SLE產(chǎn)生贅生物，心肌缺血，梗死。+APS臨床標(biāo)準(zhǔn)八、診斷Sapporo標(biāo)準(zhǔn)（1999）(Wilsonetal.ArthritisRheum.1999)實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)自身抗體抗心磷脂抗體狼瘡抗凝物血管血栓習(xí)慣性流產(chǎn)修正的Sapporo標(biāo)準(zhǔn)（2006）(Miyakisetal.J.Thromb.Haemost.2006)+APS臨床標(biāo)準(zhǔn)實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)ACALA

血管血栓習(xí)慣性流產(chǎn)抗-b2GPI

APS診斷

Sapporo+Sydney標(biāo)準(zhǔn),1999/2006至少1

項(xiàng)臨床標(biāo)準(zhǔn)1項(xiàng)實(shí)驗(yàn)室（生物學(xué)）標(biāo)準(zhǔn)+Miyakis,2006WilsonW,ArthritisRheum,1999,42,1309-11（一）Sapporo臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)

臨床標(biāo)準(zhǔn)

1.血管血栓

1

任何組織或器官的動(dòng)、靜脈或小血管血栓.血栓必須經(jīng)影象學(xué)證實(shí)2.妊娠病變≥妊10周，≥1次不能解釋的形態(tài)學(xué)正常的死胎；≥妊34周,≥1次形態(tài)學(xué)正常的早產(chǎn)兒；≥妊10周，

3次不能解釋的自發(fā)性流產(chǎn)。心臟瓣膜病變、網(wǎng)狀青斑、腎臟病、血小板減少與APS有關(guān)，但不特異。

具有至少下列一種臨床表現(xiàn)及一項(xiàng)試驗(yàn)異常（二）Sapporo實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)(Miyakisetal.J.Thromb.Haemost.2006)LA: -血漿 -≥2次，間隔12周 -按照ISTH指南測(cè)定ACA:

-IgG和/或IgM -滴度>40GPL(或MPL)或>99th百分滴度 -血漿或血清 -≥2次，間隔12周 -標(biāo)準(zhǔn)ELISAanti-b2GP1: -IgG和/或IgM -滴度>99th百分滴度 -血漿或血清 -≥2次，間隔12周

-標(biāo)準(zhǔn)ELISA和/或和/或Test1:篩選試驗(yàn)Test2:停止觀察LA正常LA試驗(yàn)流程（ISTH)正常血漿+患者血漿混合試驗(yàn)Test1:Test2:確診試驗(yàn)LA孵育的混合試驗(yàn)Corrects異常不能糾正陽(yáng)性Negative因子測(cè)定因子缺乏糾正特異性抑制物100%敏感LASSC,1995100%敏感.PTT-LASTAStaclotDRVVScreenStaclotLASTAStaclotDRVV證實(shí)(Cauchieetal.Thromb.Haemost.;1993,69:6)“PTT-LA是最敏感的APTT試劑"對(duì)LA敏感的APTT試劑

PTT-LASilimatPTT-APlatelinAPTTActinFSL

確診試驗(yàn):Staclot?LA

敏感性與特異性接近100%對(duì)LA敏感、特異：

可診斷低滴度LA；排除假陽(yáng)性對(duì)肝素不敏感可直接檢測(cè)正在進(jìn)行肝素治療的患者對(duì)因子缺乏不敏感用于華法林治療、凝血因子缺乏或抑制物患者LA的檢測(cè)(Triplettetal.Thromb.Haemost.1993;70,787-793)確診實(shí)驗(yàn):STA?Staclot?DRVV確診試劑: -RVV=FX激活劑 -磷脂+++ -鈣 -肝素抑制劑“PTT-LA(87%陽(yáng)性)andDRVVT(59%陽(yáng)性)

PTT-LA+DRVVT敏感性提高

APTT聯(lián)合DRVV篩選LA

PTT-LASilimatPTT-APlatelinAPTTActinFSL(Cauchieetal.Thromb.Haemost.;1993,69:6)

anti-b2GP1、ACA(IgG)與APS臨床的關(guān)系(Gallietal.SSCISTHOslo,2006)0,11101001000OR,95%CI自身免疫病APS流產(chǎn)動(dòng)脈/靜脈血栓Thrombosisduringfollow-up動(dòng)脈血栓靜脈血栓KindlyprovidedbyMonicaGalli,Bergamo,Italy0,11101001000

LA/ACA/ab2GPI

血栓血栓ACA/ab2GPI

流產(chǎn)

LA 血栓抗體陽(yáng)性臨床表現(xiàn)

ACA/ab2GPI 血栓ACA

血栓ab2GPI

血栓(Pengoetal.Thromb.Haemost.2005;93:1147-1152)抗磷脂抗體與APS:100例薈萃分析OR,95%CI診斷注意事項(xiàng)正常人群3-10%抗體陽(yáng)性；一過(guò)性或臨界值異常;

抗凝治療;抗TM，F(xiàn)II，PE，PS，PC抗體尚未標(biāo)準(zhǔn)化.

*高度警惕APS：持續(xù)性抗體滴度高;

無(wú)明顯誘因，反復(fù)，不常見(jiàn)部位（腎與腎上腺）血栓；

“不能解釋”的，尤其是年青人的血栓；反復(fù)（尤其中晚妊）自發(fā)性流產(chǎn)；反復(fù)血小板減少。

（三）排除其它抗凝物質(zhì)存在

獲得性FVIII抑制物:FVIII多＜10%；常出血；不能使PT或RVVT延長(zhǎng)。

LA：FVIII多＞10%；易引起血栓；

PT或RVVT延長(zhǎng)。

FV抑制物肝素八、鑒別診斷

1、其他原因引起的各種動(dòng)靜脈血栓:

蛋白C、蛋白S和抗凝血酶缺乏癥、血栓性血小板減少性紫癜、口服避孕藥等；

2、其他原因的習(xí)慣性流產(chǎn)；

3、其他原因的免疫性血小板減少性紫癜

APS與SLE

SLEAPS

SLE是多系統(tǒng)的自身免疫性結(jié)締組織疾病伴多種自身抗體

APS:

30%SLE患者APS是SLE血栓最重要的原因PAPS極少進(jìn)展為SLED’CruzD,2006HughesGRV,2003HochbergEN,1997LA與血栓并發(fā)癥密切相關(guān)b2GP1是確診試驗(yàn)(LA,ACA,anti-b2GP1)中的相關(guān)抗原

抗-b2GP1試驗(yàn)較ACA診斷APS敏感

修改的Sapporo實(shí)驗(yàn)室診斷標(biāo)準(zhǔn)有待提高APS診斷中進(jìn)一步證實(shí)?？偨Y(jié)

九、臨床分型

原發(fā)性：無(wú)明確病因。繼發(fā)性：各種自身免疫性疾病藥物惡性腫瘤，白血病，淋巴增生性疾病漿細(xì)胞病。感染（病毒，細(xì)菌，原蟲(chóng)）。惡性：又稱“災(zāi)難性血管阻塞”

（一）APS實(shí)驗(yàn)室

分型(Miyakisetal.J.Thromb.Haemost.2006)I型:

＞1種實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)(LA,ACA,anti-b2GP1)II型:

IIa:LA

IIb:ACA

IIc:anti-b2GP1（二）APS臨床分型

獨(dú)立

與原發(fā)疾病有關(guān)

lupus+或其他

原發(fā)性(PAPS)繼發(fā)性3、災(zāi)難性APS(惡性血管阻塞綜合征)

(CatastrophicAPS，CAPS)短期內(nèi)全身小血管廣泛的血栓形成，多臟器栓塞，缺血，壞死與功能衰竭，

2/3女性

最初標(biāo)準(zhǔn)

(Ashersonetal,2003)1、累及≥3器官,系統(tǒng)和/或組織2、同時(shí)出現(xiàn)臨床癥狀或1周內(nèi)3、組織病理:小血管堵塞occlusionin≥1器官或組織4、APL+

致病因素

新近的感染手術(shù)腫瘤撤抗凝藥口服避孕藥產(chǎn)科并發(fā)癥?易感?患者?治療

抗血栓,皮質(zhì)激素,CTX,IVIg,血漿置換

(Ashersonetal,2001)兒童APSMRI10個(gè)月:axialT1

臨床特點(diǎn)靜脈和動(dòng)脈血栓皮膚疾病非血栓性神經(jīng)系統(tǒng)疾病自身免疫性血小板減少或溶血性貧血基礎(chǔ)病:SLE++

APS

短暫LA,在兒童并非少見(jiàn)國(guó)際兒童注冊(cè)(Av?inT,coordinator)http://www.med.ub.es/MINIMUM/FORUM/PEDIATRIC.HTM

十、治療

積極治療原發(fā)??；長(zhǎng)期抗凝：臨床表現(xiàn)異質(zhì)性，強(qiáng)調(diào)長(zhǎng)期抗凝治療個(gè)體化：根據(jù)APA與血栓的關(guān)系；

是否反復(fù)發(fā)生血栓；

血栓發(fā)生的部位；

抗體的濃度，持續(xù)時(shí)間；

臨床表現(xiàn)；

是否合并其它危險(xiǎn)因素。

（一)治療原則免疫抑制治療抗凝-最有效的治療：小劑量肝素（7500~10000U皮下注射，q12h），同時(shí)小劑量阿司匹林（60~80mg/d）肝素:預(yù)防血栓;預(yù)防胎盤(pán)蛻膜滋養(yǎng)層面血栓形成。副作用：出血、血小板減少、骨質(zhì)疏松癥。

（二）APA陽(yáng)性婦女推薦治療

既往有胎死宮內(nèi)或反復(fù)妊娠流產(chǎn)史：預(yù)防劑量肝素（15,000-20,000U/天），分次皮下，同時(shí)小劑量ASA補(bǔ)鈣和維D;APS合并既往血栓或中風(fēng)史：肝素抗凝或預(yù)防劑量肝素，分次皮下,加小劑量ASA;無(wú)妊娠流產(chǎn)或血栓史最佳治療不確定：不治療;小劑量ASA;預(yù)防劑量肝素和小劑量ASA

APA陽(yáng)性婦女的推薦治療

非妊娠期妊娠期APA陽(yáng)性而無(wú)APSLA或aCL-IgG中/強(qiáng)陽(yáng)性不治療或小劑量ASAgd不治療或小劑量ASAgd

預(yù)防量肝素和小劑量ASAgd低水平aCLIgG，僅有IgMaCL陽(yáng)性，僅有IgAaCL陽(yáng)性而LA陰性其它APA陽(yáng)性治療或小劑量ASAgd不治療或小劑量ASAgd當(dāng)有禁忌癥存在時(shí)應(yīng)禁用此類(lèi)藥物治療。b應(yīng)對(duì)所有有血栓形成和血栓栓塞癥狀的婦女給予治療建議。c對(duì)所有患者均應(yīng)密切產(chǎn)科監(jiān)測(cè)母嬰情況。

(三）免疫治療糖皮質(zhì)激素未廣泛用于原發(fā)性APS。繼發(fā)性APS（SLE）:最低有效劑量預(yù)防妊娠期SLE爆發(fā)。副作用:骨質(zhì)疏松、病理性骨折、傷口愈合不良，妊娠期糖尿病。硫唑嘌呤和環(huán)孢霉素A：并不顯著改善療效；甲氨喋呤和環(huán)磷酰胺因有致畸作用，一般在妊娠期禁用；IVIG：一線治療無(wú)效，子癇前期和胎兒宮內(nèi)生長(zhǎng)受限，0.4g/kg/d，5天（總劑量2g/kg）?？擅吭轮貜?fù)治療或每月給予單次劑量1g/kg。,（四）繼發(fā)性APS治療1、治療原發(fā)病，如：SLE。2、急性期：

V血栓72小時(shí)內(nèi)；A血栓8-12小時(shí)內(nèi)可取栓或血管旁路術(shù)。手術(shù)禁忌的A血栓可溶栓(尿激酶、鏈激酶、組織纖溶酶激活劑）。溶栓后用肝素或華法林抗凝治療。

（五）VTE推薦治療方案

華法林(OAC):靶INR2.5(1A級(jí))，12個(gè)月(1C+級(jí))

建議不確定OAC(2C級(jí))

(Bulleretal,2004)

無(wú)需高靶INR(Crowtheretal,2003;Finazzietal,2005)針對(duì)個(gè)體患者

益處/危險(xiǎn)性:

血栓的危險(xiǎn)性

其他促血栓危險(xiǎn)因子作用

出血并發(fā)癥可能（六）動(dòng)脈血栓抗凝治療預(yù)防復(fù)發(fā)

Aspirini劑量不足(Rosove,Kasmashta)

OAC:INR2-3與高靶INR同樣有效(Crowther2003,Finazzi2005),但存在爭(zhēng)議

APASS(APL抗體和卒中研究)(2004)調(diào)整華法林劑量靶INR1.4-2.8或阿司匹林:325mg/d無(wú)論APS狀況基礎(chǔ)無(wú)區(qū)別

推薦方案

抗體臨床情況推薦中高滴度抗體無(wú)癥狀無(wú)需治療，密切監(jiān)測(cè)不肯定的血栓可ASA（81mg/d）反復(fù)靜脈血栓華法林（INR2.0-3.0）動(dòng)脈血栓華法林（INR3.0）首次妊娠無(wú)需治療一次流產(chǎn)（10周內(nèi)）無(wú)需治療反復(fù)或10周后流產(chǎn)小劑量肝素5000U，2次/d

整個(gè)妊娠期直至產(chǎn)后6-12周血小板≤50000/mm3強(qiáng)的松60mg/d無(wú)或低度抗體反復(fù)靜脈血栓