中國藥典2010版中的藥用輔料解析

主要內(nèi)容1.前言2.2010年版中國藥典收載藥用輔料的過程3.中國藥典中的藥用輔料解析4.展望一.前言藥用輔料也稱為賦形劑，誠如藥物離不開劑型，制劑同樣離不開輔料。目前，藥物制劑正向以“定時、定量、定位”為目標(biāo)的給藥系統(tǒng)發(fā)展，新型給藥系統(tǒng)的產(chǎn)生、發(fā)展、成熟無不與新型輔料的出現(xiàn)有關(guān)。我國藥用輔料現(xiàn)狀1、生產(chǎn)企業(yè)五花八門：自律不足;2、品種少（巧婦難為無米之炊?。?、質(zhì)量狀況不樂觀：不足以防止偽劣輔料（各種中藥注射劑事件、齊二藥事件、肝素事件、三聚氰胺事件等）：3、無官方版使用指南，使用混亂、隨意:尤其以注射劑、眼用制劑、其它粘膜制劑中使用的增溶劑、防腐劑等問題突出：4、新輔料研發(fā)和質(zhì)量不高；注冊成功率不高！一我國藥用輔料標(biāo)準(zhǔn)狀況據(jù)不完全統(tǒng)計，我國制劑使用的藥用輔料大約543種，但具有藥用質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的占少數(shù)，尤其在藥典中收載較少，表1為我國藥用輔料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)統(tǒng)計情況。表1我國藥用輔料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)統(tǒng)計情況標(biāo)準(zhǔn)品種數(shù)占總數(shù)的比例藥典標(biāo)準(zhǔn)（2010年版）13224.31%部頒標(biāo)準(zhǔn)336.1%地方標(biāo)準(zhǔn)315.7%USP和EP標(biāo)準(zhǔn)275.0%國標(biāo)、化工和企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)34162.8%總計543發(fā)達(dá)國家藥用輔料狀況1、生產(chǎn)企業(yè)正規(guī)，有行業(yè)協(xié)會協(xié)調(diào)：IPECGMP，企業(yè)自律2、品種多、標(biāo)準(zhǔn)高：數(shù)千種，藥用和食品級，F(xiàn)DA分級3、新輔料成為推動藥品水平的發(fā)動機：多功能輔料（如預(yù)混輔料），以口崩片為例4、輔料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)不斷升級：FRCs口崩片：我國制劑之痛??！1、發(fā)達(dá)國家：認(rèn)為ODT是革命性新制劑；鼓勵開發(fā)；技術(shù)從凍干、模印，到壓制；有專門預(yù)混輔料（可壓、速崩、味好等）2、我國：2002-2007：成為低水平研發(fā)重災(zāi)區(qū)（微晶纖維素加高效崩解劑）；目前已有20多個品種批準(zhǔn)，但無法生產(chǎn)（易碎、患者需要學(xué)會使用、味苦、沙粒感）；中國藥典2010年版不收載（倒退VS進(jìn)步）3、輔料是根源！一FRCs的演變歷史2005年前后，歐洲藥典率先收載：IPEC反對2007年FDA和USP支持：IPEC變成支持2009年：USP有指南FRCs內(nèi)涵類似于藥物的有效性無法提高化學(xué)測定區(qū)分標(biāo)準(zhǔn)中要求與用途對應(yīng)（供注射用）聚山梨酯80的現(xiàn)狀合成：先酯后醚VS先醚后酯；油酸的純度；乙氧基化技術(shù)質(zhì)量控制：顏色、脂肪酸組成等；無菌和熱原使用現(xiàn)狀：注射劑使用多，F(xiàn)DA等認(rèn)可（IIG有規(guī)范）過敏性：眾矢之的，中藥注射劑再評價的關(guān)鍵（不好替換）解決方法：從生產(chǎn)入手VS提純。國際上藥用輔料的管理防止EMA，確保供應(yīng)鏈的安全：加強各國協(xié)調(diào)，防止跨國偽劣輔料的流入；加強藥用輔料生產(chǎn)的自律（IPEC呼吁會員實行GMP）；加強銷售的管理（COA、GDP）；加強用戶審計。新輔料、注射用輔料實行注冊管理已有輔料DMF管理質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)加強安全性和功能性指標(biāo)的設(shè)置關(guān)注DEG：二甘醇（DEG）引發(fā)的藥物（食物）事件國家年事件美國1937磺胺酏劑-107人死亡南非1969用DEG調(diào)配鎮(zhèn)靜藥-7人死亡意大利1985用DEG調(diào)配從澳大利亞的酒-死亡數(shù)不詳印度1986用DEG色兌藥用甘油-14人死亡尼日利亞1990撲熱息病糖漿含DEG-40至200人死亡孟加拉國1990-2撲熱息痛糖漿含DEG-339人死亡海地1995-6鎮(zhèn)咳藥含DEG-85人死亡中國2005齊二藥事件-7人死亡巴拿馬2006鎮(zhèn)咳藥和抗過敏糖漿含-46至365人死亡美國2006-7牙膏含DEG-未報道死亡巴拿馬2007牙膏含DEG-未報道死亡尼日利亞2008-9牙科藥中的丙二醇受DEG污染-84人死亡兒童用制劑輔料的安全性應(yīng)引起關(guān)注為提高順應(yīng)性，兒童用藥需更多輔料：矯味劑、口感改善（爽滑）、口崩片（針對吞咽困難）、體積應(yīng)小、劑量應(yīng)易于調(diào)整、防腐劑的問題兒童用輔料常見問題丙二醇、甘油造假乙醇使用：6歲以下兒童0.5%；6-12歲＜5%；大于12歲兒童＜10%花生油毒性：過敏，謹(jǐn)慎使用糖精：禁用（后味不佳、過敏、肝腎毒性等）阿斯巴甜：慎用，可導(dǎo)致苯丙酮酸尿癥、過敏山梨醇：可致腹瀉乳糖：乳糖分解酶缺乏的患兒禁用色素濫用：合成色素很多有毒，慎選防腐劑超量中國藥典2010年版有關(guān)藥用輔料的修、增訂目標(biāo)、原則目標(biāo)：附錄中增加藥用輔料章節(jié)（以指導(dǎo)藥用輔料的生產(chǎn)、應(yīng)用、管理），正文增加藥用輔料的收載（收載常用輔料）品種收載原則：國內(nèi)有生產(chǎn)的藥用注冊批文，有使用：國內(nèi)有生產(chǎn)、應(yīng)用，無注冊批文，有國家標(biāo)準(zhǔn)、化工標(biāo)準(zhǔn)、食品標(biāo)準(zhǔn)，外藥典收載：外藥典收載，國內(nèi)應(yīng)用前景大的新輔料；等附錄“藥用輔料”的增訂過程開始以通則為目標(biāo)討論全建議先要求低一些形成通用章節(jié)藥用輔料增修訂：團(tuán)隊的成功輔料、制劑專家合作藥檢所全力支持三、中國藥典中藥用輔料的解析1、增加了附錄通用信息2、正文：正本清源、檢查項目更合理、關(guān)注有關(guān)物質(zhì)3、尚有發(fā)展空間中國藥典附錄《藥用輔料》解析：輔料定義藥用輔料系指生產(chǎn)藥品和調(diào)配處方對使用的賦形劑和附加劑：是除活性成分以外，在安全性方面進(jìn)行了合理的評估、并且包含在藥物制劑中的物質(zhì)，藥用輔料除了賦形、充當(dāng)載體、提高穩(wěn)定性外，還具有增溶、助溶、緩控釋等重要功能、是可能會影響到藥品的質(zhì)量、安全性和有效性的重要成分。中國藥典附錄《藥用輔料》解析：輔料定義藥用輔料系指生產(chǎn)藥品和調(diào)配處方時使用的賦形劑和附加劑；是除活性成分以外，在安全性方面已進(jìn)行了合理的評估，并且包含在藥物制劑中的物質(zhì)，藥用輔料除了賦形、充妝載體、提高穩(wěn)定性外、還具有增溶、助溶、緩控釋等重要功能、是可能會影響到藥品的質(zhì)量、安全性和有效性的重要成分。藥有輔料在《藥品管理法》中的定義：除了主要藥物活性成分以外一切物料的總稱、是藥物制劑的重要組成成分。作為：有意加入提高藥品的安全性、有效性、穩(wěn)定性、依從性為目的的。藥用輔料的作用作為必須的賦形劑例如片劑的粘合劑，乳劑的乳化劑，混懸劑的助懸劑，脂質(zhì)體的磷脂，氣霧劑的拋射劑等等，在藥物制劑中是必需的，其在制劑中存大是不可或缺的。作為附加劑或填充劑原則上不改變藥物劑型的性能，可以選擇的余地較大，但要充分考慮填充劑對藥物的影響，例如，乳糖是一個常用的填充劑，在片劑(特別可溶片中應(yīng)用廣泛，但糖類特別是乳糖，甘露醇可以和伯氨藥物發(fā)生Millard反應(yīng)，導(dǎo)致藥物降解，變色），可以采用其他填充劑如甘露醇、微晶纖維素等替代；另外，著色劑作為旨在改善患者的順應(yīng)性的物質(zhì)，在很多劑型中有廣泛應(yīng)用，同樣一種顏色，可以采用天然色素合成色素等，就根據(jù)用途選擇色素。例1：-包衣的選擇和材料的應(yīng)用可以是必須的、也可以是為提高依從性的藥物制劑包衣：糖衣、薄膜衣（有機溶劑和水分散）、壓制包衣