中藥注射劑質(zhì)量與安全性問(wèn)題的探討材料(簡(jiǎn)單)

中藥注射劑質(zhì)量控制與安全性問(wèn)題探討

中藥注射液是指以中醫(yī)藥理論為指導(dǎo)，采用現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)和方法，從中藥或天然藥物中提取出有效成份或物質(zhì)制成的供注入人體內(nèi)的無(wú)菌制劑。

中藥注射液具有生物利用度高，作用迅速等特點(diǎn)，能較好地發(fā)揮中藥治療急病重癥的作用。燈盞細(xì)辛注射液、丹參注射液、脈絡(luò)寧注射液等，被廣泛運(yùn)用于臨床并顯示出很好的，甚至化學(xué)藥無(wú)法達(dá)到的治療效果，中藥注射液的發(fā)展，在某種程度上代表了中藥現(xiàn)代化的水平，對(duì)于我國(guó)中醫(yī)藥事業(yè)的發(fā)展有著重要的意義。

一、中藥注射劑質(zhì)量控制方法的發(fā)展

1、歷版中國(guó)藥典收載中藥注射液品種情況藥典版次（年）收載數(shù)目質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)項(xiàng)目簡(jiǎn)介19631個(gè)（鹽酸麻黃堿注射液）按化藥管理197723個(gè)（多為單方制劑如漢桃葉注射液、毛冬青注射液、空心連子草注射液、丁公藤注射液等，也有少量復(fù)方制劑如銀黃注射液等）檢查項(xiàng)：19個(gè)采用理化鑒別，2個(gè)采用薄層鑒別；含量測(cè)定項(xiàng)：10個(gè)采用分光光度法（比色法），4個(gè)采用滴定法；極少數(shù)品種有熱原、溶血檢查等19851個(gè)（鹽酸麻黃堿注射液）采用理化鑒別，滴定法含量測(cè)定19951個(gè)(止喘靈注射液)采用理化鑒別及薄層鑒別,有異常毒性檢查及含量測(cè)定(采用滴定法和薄層掃描法)20002個(gè)（止喘靈注射液和雙黃連粉針劑）都采用薄層鑒別，除制劑通則要求的項(xiàng)目外，還有樹(shù)脂，鞣質(zhì)、草酸鹽、蛋白質(zhì)、熱源等有關(guān)物質(zhì)檢查項(xiàng)、熾灼殘?jiān)?、不溶性微粒、重金屬與砷鹽、蛋白質(zhì)、溶血、鉀離子、異常毒性、高效液相或分光光度法測(cè)定（一個(gè)含量測(cè)定項(xiàng)）20054個(gè)（止喘靈注射液、注射用雙黃連、清開(kāi)靈注射液和燈盞細(xì)辛注射液）除制劑通則要求的項(xiàng)目外，重金屬、砷鹽、溶血與凝聚、異常毒性、熱原及兩個(gè)含量測(cè)定項(xiàng)目，（用法）注意等。注：除藥典收載的品種外，部頒標(biāo)準(zhǔn)還收載中藥注射劑70多個(gè)品種。從1985到目前國(guó)家約批20多個(gè)中藥注射液新藥。2、歷版中國(guó)藥典中藥注射液制劑通則的比較中國(guó)藥典中藥注射液制劑通則的變化反映了中藥注射液質(zhì)量控制水平的提高，也反映了對(duì)安全性問(wèn)題的重視。檢查項(xiàng)目藥典版本裝量檢查澄明度檢查無(wú)菌檢查熱原熾灼殘?jiān)蝗苄晕⒘Ｖ亟饘倥c砷鹽蛋白質(zhì)鞣質(zhì)樹(shù)脂草酸鹽鉀離子可見(jiàn)異物1977+++——————————1985+++——————————1995+++——————————2000++++++++++++—2005++++++++++++

從上表可能看出，各版藥典對(duì)中藥注射液的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求逐漸嚴(yán)格，2005版藥典要求更加嚴(yán)格。

3、國(guó)家對(duì)中藥注射液研制要求逐步提高

1993年以前，國(guó)家對(duì)中藥注射劑的尚無(wú)明確的技術(shù)指導(dǎo)原則。在此前研制的70多個(gè)注射劑中，有9種以蘆丁為標(biāo)準(zhǔn)品測(cè)定總黃酮成分，而相應(yīng)的品種中不含蘆丁，8個(gè)品種無(wú)含量測(cè)定項(xiàng)目，約5個(gè)品種僅規(guī)定特定波長(zhǎng)下的吸收值，有的品種可測(cè)成分的含量很低，不足以控制產(chǎn)品的質(zhì)量，還有的品種缺少原料標(biāo)準(zhǔn)等等，反應(yīng)在臨床治療過(guò)程中療效的不穩(wěn)定和不良反應(yīng)的發(fā)生。

二、對(duì)現(xiàn)代中藥注射液質(zhì)量控制的認(rèn)識(shí)1、目前中藥注射液質(zhì)量控制項(xiàng)目的內(nèi)容分析“安全”、“有效”、“可控”是藥品研發(fā)的基本要求，目前中藥注射液的全檢包括十多個(gè)項(xiàng)目，這些檢查項(xiàng)目的設(shè)置，為中藥注射液的可控性提供了前提保證，為產(chǎn)品的安全性和有效性奠定了基礎(chǔ)?，F(xiàn)將相關(guān)項(xiàng)目簡(jiǎn)要分析如下。

質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)項(xiàng)目現(xiàn)行要求意義性狀與色澤性狀應(yīng)符合規(guī)定，同一產(chǎn)品批間色差不得超過(guò)2號(hào)，且同一批產(chǎn)品不得有色差控制產(chǎn)品生產(chǎn)工藝，保證成品批間均一、穩(wěn)定。鑒別符合規(guī)定保證所用原料符合要求。pH值為4-9之間，且同一品種范圍不超過(guò)2與人體血液pH值相適應(yīng)，保證成品的均一性。蛋白質(zhì)不得檢出避免引起過(guò)敏反應(yīng)，保證成品的安全性。草酸鹽不得檢出草酸鹽進(jìn)入血液可使血液脫鈣，產(chǎn)生抗凝血作用，甚至引起痙攣，還可生成草酸鈣，可相起血栓現(xiàn)象。樹(shù)脂不得檢出避免該類物質(zhì)進(jìn)入人體后與心肌細(xì)胞結(jié)合引起心律失常，誘發(fā)并加重心力衰竭。除去大分子物質(zhì)，避免過(guò)敏反應(yīng)，避免引起給藥部位硬結(jié)、腫脹現(xiàn)象鞣質(zhì)不得檢出

質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)項(xiàng)目現(xiàn)行要求意義備注鉀離子不得超過(guò)40微克避免患者使用過(guò)程中引起的疼痛，血鉀偏高，造成電解質(zhì)平衡失調(diào)。重金屬與砷鹽重金屬：不超過(guò)10ppm；砷鹽不超過(guò)2ppm。避免患者使用后重金屬中毒溶血與凝聚不得出現(xiàn)溶血和凝聚避免藥物在使用過(guò)程中產(chǎn)生對(duì)血管、肌肉的刺激性，避免紅細(xì)胞溶血和凝聚現(xiàn)象及毒性反應(yīng)。有的品種僅有溶血檢查刺激性應(yīng)符合規(guī)定異常毒性應(yīng)符合規(guī)定熱原應(yīng)無(wú)熱原避免藥物在使用過(guò)程中外來(lái)微生物引起患者發(fā)燒、染菌等現(xiàn)象。無(wú)菌應(yīng)無(wú)菌可見(jiàn)異物不得超過(guò)限度檢查成品中是否因制劑過(guò)程中引入外來(lái)雜質(zhì)。裝量差異應(yīng)符合規(guī)定保證產(chǎn)品劑量準(zhǔn)確，療效穩(wěn)定可靠。指紋圖譜應(yīng)符合規(guī)定控制產(chǎn)品的均一性、穩(wěn)定性和可控性。從而保證產(chǎn)品的安全、有效。新藥必須有此項(xiàng)總固含物及可測(cè)成份的百分比應(yīng)符合規(guī)定，且可測(cè)成份應(yīng)不低于固含物的20%或25%（以有效部位投料的為70%或80%、）保證產(chǎn)品的有效、均一、可控。含量測(cè)定應(yīng)符合規(guī)定保證產(chǎn)品的安全、有效、穩(wěn)定。

2、對(duì)中藥注射液指紋圖譜標(biāo)準(zhǔn)的認(rèn)識(shí)

中藥注射液指紋圖譜是指對(duì)中藥注射液適當(dāng)處理后，采用色譜、光譜以及聯(lián)用等儀器分析方法，得到的能表征樣品化學(xué)組成特征的組分群體分析圖譜或圖像，是一種綜合的、可量化的化學(xué)鑒定手段。中藥指紋圖譜質(zhì)控技術(shù)是中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)現(xiàn)代化的突破口，將現(xiàn)代分析技術(shù)的優(yōu)秀成果與中醫(yī)藥整體觀念的有機(jī)融合，有效地運(yùn)用了全面質(zhì)量管理的理念，能對(duì)中藥復(fù)雜體系特性作出科學(xué)的表達(dá)。

運(yùn)用指紋圖譜技術(shù)對(duì)臨床常用的中藥注射劑品種進(jìn)行分析就可以明顯反映中藥指紋圖譜控制技術(shù)的重要性、必要性，主要表現(xiàn)在以下幾個(gè)方面。

（1）不同廠家生產(chǎn)的同一品種的質(zhì)量分析對(duì)不同廠家生產(chǎn)的某個(gè)注射液進(jìn)行指紋圖譜分析研究，如下圖所示。

通過(guò)對(duì)上面的指紋圖譜分析可以看出，不同廠家生產(chǎn)的同一品種，指紋圖譜的相似性很差，與已建立的標(biāo)準(zhǔn)指紋圖譜相比較，可以看出：有的品種在規(guī)定的指紋圖譜色譜條件中不出峰，說(shuō)明其有效成份未檢出來(lái)，臨床療效可能無(wú)法保證；有的指紋圖譜可能多峰或少峰，這可能是原料不同、工藝過(guò)程控制不一或雜質(zhì)引起的，在臨床上可能引起不良反應(yīng)；結(jié)果表明：不同企業(yè)生產(chǎn)的同一品種，雖然都按照國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)生產(chǎn)檢驗(yàn)，但可能由于原料來(lái)源不同、生產(chǎn)條件及工藝技術(shù)的差別造成其內(nèi)在品質(zhì)相差較大，即藥物化學(xué)組成成份不一樣，僅僅用一些鑒別和含量測(cè)定項(xiàng)目不能控制成品的質(zhì)量，導(dǎo)致臨床使用療效不均一和不良反應(yīng)的發(fā)生。

（2）對(duì)同一廠家生產(chǎn)的同一產(chǎn)品進(jìn)行指紋圖譜的分析比較

通過(guò)對(duì)上面的指紋圖譜分析可以看出雖有一定相似性但相似度不高（SFDA要求HPLC大于0.9、GC大于0.85），說(shuō)明雖然同一廠家生產(chǎn)條件相同，但是過(guò)程控制不一或原料來(lái)源有差異，導(dǎo)致成品的內(nèi)在質(zhì)量的不穩(wěn)定。

引入指紋圖譜檢查控制是很有必要的，對(duì)于保證同一產(chǎn)品的均一性和可控性有著很大的作用。

（3）指紋圖譜技術(shù)在中藥注射劑新藥中的研究與運(yùn)用為了保證中藥注射劑的安全、有效、均一、可控，在新產(chǎn)品研究階段就應(yīng)引入指紋圖譜控制技術(shù)。結(jié)合藥效篩選，固定原藥材的產(chǎn)地，用指紋圖譜技術(shù)控制其質(zhì)量。從安全性評(píng)價(jià)到臨床驗(yàn)證所使用的樣品及上市產(chǎn)品均符合規(guī)定的指紋圖譜標(biāo)準(zhǔn)，保證產(chǎn)品從研制到上市銷售質(zhì)量的均一、穩(wěn)定，從而確保臨床療效的穩(wěn)定、安全。以我公司研制生產(chǎn)的熱毒寧注射液為例：

熱毒寧注射液不同批次產(chǎn)品液相指紋圖譜比較圖

熱毒寧注射液不同批次產(chǎn)品氣相指紋圖譜比較圖

熱毒寧注射液臨床前安全性研究及近800例的臨床試驗(yàn)過(guò)程中，沒(méi)有發(fā)生不良反應(yīng)。因此采用與研制階段相同指紋圖譜等控制技術(shù)的大生產(chǎn)成品，能有效避免不良反應(yīng)的發(fā)生。

1、引發(fā)中藥注射劑不良反應(yīng)的原因分析（1）藥材方面①藥材品種基原混亂。品種基原混亂是造成中藥不良反應(yīng)發(fā)生的重要原因之一，同名異物現(xiàn)象極其普遍。黃柏在東北多用蕓香科植物黃檗的干燥樹(shù)皮（關(guān)黃柏），在四川等地多用蕓香科植物黃皮樹(shù)的干燥樹(shù)皮（川黃柏），兩者在原植物的種屬不同，所含有效成份不等。五加皮有南北之分，南五加皮屬五加科，不含強(qiáng)心苷而無(wú)毒；北五加皮(又名香加皮)屬蘿摩科，含強(qiáng)心苷而有毒。

②產(chǎn)地不同。土質(zhì)、氣候、采收季節(jié)等種植條件影響，藥材所含成分可能有較大差異，不同基源的同一藥材差別就更大。往往造成中藥注射劑批間不良反應(yīng)差異大，反應(yīng)類型也不盡相同。③藥物本身成分復(fù)雜，分子量大，某些含動(dòng)植物蛋白質(zhì)、生物大分子物質(zhì)，易作為抗原引起過(guò)敏反應(yīng)。而且它們有些還是重要的熱源物質(zhì)。如含有蝮蛇、水牛角、山羊角、羚羊角、鹿茸、熊膽、水蛭等動(dòng)物藥材的注射液，因可能引入異性蛋白具有抗原性，產(chǎn)生過(guò)敏反應(yīng)。

（2）生產(chǎn)工藝

引起局部疼痛、過(guò)敏、紅腫、硬結(jié)等不良反應(yīng)的常見(jiàn)原因在于制劑中含有鞣質(zhì)、蛋白質(zhì)、樹(shù)脂等雜質(zhì)。相同品種的不同廠家由于制備工藝的差異，致使制劑鞣質(zhì)、蛋白質(zhì)、樹(shù)脂等雜質(zhì)含量不同，也易引起不良反應(yīng)。穩(wěn)定劑、助溶劑等添加劑的加入，也是發(fā)生藥物不良反應(yīng)原因之一。

生產(chǎn)操作環(huán)境潔凈度不符合要求、操作的不規(guī)范等，中藥注射液制備中可能帶入白點(diǎn)、白塊、纖維等未被濾出的粒子，靜脈注射后可能導(dǎo)致刺激發(fā)炎、刺激抗原性反應(yīng)、微血管阻塞等。

（3）臨床前研究不夠在中藥注射液的研發(fā)過(guò)程中，可能會(huì)受“傳統(tǒng)中藥毒性低”觀念的影響，對(duì)中藥毒性反應(yīng)不甚重視，因而對(duì)可能引起不良反應(yīng)的物質(zhì)研究不夠深入，在工藝中沒(méi)有除去該類成份，也沒(méi)有在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中相對(duì)控制該類成分，從而使藥物存在可能引起不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)。如銀杏內(nèi)酯注射液的銀杏酸限量等。

（4）質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)不完善目前，我國(guó)中成藥包括中藥注射液的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)只對(duì)所含個(gè)別指標(biāo)成分或有效成分進(jìn)行定性定量，而中藥注射劑所含的成分復(fù)雜,從原料生產(chǎn)到成品的全過(guò)程沒(méi)有引入指紋圖譜技術(shù)控制，標(biāo)準(zhǔn)要求過(guò)低難以保證中藥注射劑的真正質(zhì)量，往往導(dǎo)致不良反應(yīng)的發(fā)生。

（5）對(duì)注射液的劑型研究不深入一些中藥由于成分復(fù)雜，有效成份的穩(wěn)定性和重現(xiàn)性很差，沒(méi)有很好的質(zhì)量控制方法不宜制成注射液；大復(fù)方由于藥味組成較多，不易控制，也不宜制備成注射液；粉針劑有利于于中藥注射液質(zhì)量的穩(wěn)定性，但有一些品種不宜制成粉針劑。如劑量大、有效成份溶解性差，含揮發(fā)性成分等，若制成粉針劑易造成質(zhì)量難以控制，使用時(shí)難以回溶，生成不溶性微粒等問(wèn)題，從而使臨床不良反應(yīng)的發(fā)生幾率增加。

（6）臨床用藥及使用劑量不合理臨床配藥過(guò)程中操作不規(guī)范，如加藥方法不對(duì)：雙黃連、穿琥寧、丹參等粉針劑靜滴，應(yīng)先以適量滅菌注射用水充分溶解,再用稀釋劑稀釋，但臨床上有的直接用稀釋劑溶解，導(dǎo)致微粒數(shù)增加或溶解不充分。臨床給藥過(guò)程中藥物濃度過(guò)大或給藥速度過(guò)快，均可能導(dǎo)致頭暈、疼痛、刺激性等不良反應(yīng)的發(fā)生。臨床用藥由于用藥量過(guò)大、給藥時(shí)間過(guò)長(zhǎng)、環(huán)境溫度過(guò)高或者過(guò)低，均有可能導(dǎo)致或誘發(fā)寒戰(zhàn)、輸