臨床循證研究的方法學(第五講 科學估算樣本量)赤峰第二醫(yī)院劉春玲

第五講科學估算樣本量臨床循證研究的方法學赤峰第二醫(yī)院科研科劉春玲（第十七章）科學估算樣本量概述基于數值變量資料的樣本量估計基于無序分類資料的樣本量估計其他常見類型的樣本量估計41232樣本量（Sample）的估計是臨床研究科學設計的重要內容。可重復性原則，是指任何科學研究必須遵守的原則，其目的是要排除偶然因素的影響，得出科學的、真實的、規(guī)律性的結論。第一節(jié)概述3為什么要估算樣本量？理論上，驗證某一干預措施與對照之間的差異，樣本量越大，試驗結果越接近于真實值，即結果越可靠。大樣本試驗還有助于探討亞組療效，發(fā)現罕見結局。臨床試驗報告中有無預先的樣本量估計是評價試驗質量的重要依據之一。44試驗樣本量過小，無論試驗結果是否存在差異，均不能排除因機遇（隨機誤差）造成的假陽性或假陰性錯誤。樣本量過少：結果不穩(wěn)定，檢驗效能過低，結論缺乏充分依據。樣本量過大：增加臨床研究難度，造成人力、無力、時間和經濟上的浪費，倫理問題，一些臨床意義不大的微弱療效最終也可能會出現統(tǒng)計學上的顯著差異。55估計樣本含量的目的：在保證某個臨床試驗/臨床研究的結論具有一定科學性、真實性和可靠性前提下，確定某研究所需的最小觀察樣本量。61.1、樣本估量的基本條件在各種臨床科研設計方法的樣本含量估計中，需要事先確定的參數有：1、I型錯誤率α。即假設檢驗出假陽性結果的發(fā)生概率2、II型錯誤率β。即假設檢驗出假陰性結果的發(fā)生概率3、擬檢出的最小效應量（容許誤差或差值）δ，一般通過文獻復習或預試驗，在設計之初由研究者根據研究目的和專業(yè)知識加以確定。4、總體標準差σ或總體率π。一般通過文獻復習或預試驗，亦可作合理的假設得到。若終點指標為數值變量時，需要研究者確定總體標準差σ。若終點指標為分類變量時，有時需要研究者確定總體率π。7（1）確定I型錯誤率α所有樣本含量估計公式中，都需要uα的值，研究者確定檢驗水準（α）的大小后，查表得uα值。α有單側與雙側之分，單側α的uα小于雙側uα值，所以按單側計算的樣本量小于雙側。α越小所需樣本量越大，反之越小，一般取α≤0.058（2）確定II型錯誤率β樣本含量計算中，需要uα的值，即研究者確定β大小后，查表的uα值。確定β大小，主要是要確定檢驗效能（Power），用1-β表示其概率的大小，檢驗效能是指總體間確有差別時，假設檢驗能發(fā)現這種差別的能力大小。β為第二類誤差的概率，β值越小，檢驗效率越高，所需樣本量也就越大，通常β=0.1或β=0.2。一般認為檢驗效率不能小于0.7。9（3）確定容許誤差或差值δ即有臨床意義或研究意義的最小差值。若為數值變量時，δ可為有臨床意義的均數差值、實驗前后之差等。若為分類資料，δ可為有臨床意義的有效率、患病率等率之差。10（4）確定總體標準差σ或總體率π若研究的終點指標為數值變量時，總體標準差σ為估計樣本含量所必須的條件。若研究的終點指標為分類變量時，有時，總體率π為估計樣本含量條件。若總體標準差σ和總體率π，常常通過文獻檢索、預試驗或對研究作出合理的假設來獲得。11除了基本量估算的基本條件（基本要素）。進一步結合研究目的、指標性質、假設檢驗類型及單雙側檢驗等加以靈活運用。假設檢驗類型不同，樣本量也有所變化。如臨床試驗中兩組率或均數進行比較，檢驗目的可分為顯著性檢驗、優(yōu)效檢驗、非劣效檢驗和等價性檢驗。121.2.樣本量估計的注意事項1、根據研究目的，嚴格選擇估算樣本含量的方法，如單、雙側不同，估計參數與假設檢驗不同，一般假設檢驗與等價檢驗不同，樣本率超過與位于0.3-0.7（0.2-0.8）范圍不同，t檢驗與u檢驗不同等。132、考慮統(tǒng)計方法樣本量的估計還要與以后將要使用的統(tǒng)計方法的條件相結合。如單因素分析、相關與回歸、多因素分析等。目前樣本含量估計的公式計算主要針對單因素分析，而多因素分析的例數估計請參考有關書籍143.樣本來源的可行性和可及性特別是考慮有無人力、時間和經費等方面的限制。154.容許誤差值δ的約定在計算樣本含量之前，一定要明確欲檢測有臨床意義的值/差值及其表達方式。容許誤差值δ既可為置信區(qū)間的1/2寬度，也可以是能檢出的有臨床意義的差值。不能確定δ時，需要敏感性分析，即繪制檢驗效能（Power）與樣本量間的變換曲線。165.適當擴大樣本量由于估算的樣本含量是能檢測出差別的最小樣本量，考慮到受試者可能有不合作者、中途失訪、意外死亡等情況出現，而減少有效觀察對象的例數（失訪），因此，應按照一定失訪率適當擴大樣本量。一般要求在樣本量估計值的基礎上增加10%—20%。176、多指標估算若某研究有多個效應指標，其樣本含量估計應對每個效應指標進行樣本量的估計，然后取樣本數量最大者為其研究的樣本量。若某研究能區(qū)分主要指標和次要指標時，也可以只對主要指標進行樣本含量估計，然后取量大者為其研究的樣本含量。187.組間例數相等成組設計的例數，應盡可能采用例數相等的設計，尤其是多組設計時，一般要求各組間的樣本含量相等，只有在某些特殊情況下才考慮各組的樣本含量不相等。198、校正樣本含量——分層整群抽樣時由有些臨床研究的抽樣單元不是個體研究對象，而是以一組個體為研究單位（如家庭、班級、村、工作單位等），整體抽樣的優(yōu)勢在于易于管理，能減少沾染和提高依從性，但同時增大了抽樣誤差，需要較大樣本量。209、臨床試驗樣本量按規(guī)定執(zhí)行對于臨床試驗，特別是新藥臨床試驗樣本量估計必須執(zhí)行有關規(guī)定。例如：一期人體藥理學研究，受試者為健康志愿者，需要20至30例二期探索治療作用，受試者為患者，試驗組和對照組均≧100例三期療效證實試驗，受試者為患者，試驗組不少于300例四期新藥上市后監(jiān)測，受試者為患者，開放試驗應在2000例以上211.3.樣本量與檢驗效能兩者關系密切，樣本量估算的同時，要考慮檢驗效能大小，一般對估算公式進行適當的恒等變換后，可計算uβ，進而計算檢驗效能（1-β）。檢驗效能（power）或把握度：是指兩總體參數確有差別，假設檢驗能發(fā)現他們有差別的能力。用1-β表示其概率大小。檢驗效能只能去單側，一般認為檢驗效能至少去0.80。22樣本量估計兩大類方法1、公式法，可滿足多種設計的要求，目前應用廣泛。2、查表法，簡單、方便，但受條件限制，有時不一定完全適應。232.1、單個總體均數研究的樣本量估計2.2、單個樣本均數與總體均數比較的樣本量估計3.3、配對設計資料的樣本量估計2.4、兩組獨立樣本均數比較的樣本量估計2.5、多個獨立樣本均數比較的樣本量估計（略）第二節(jié)基于數值變量資料的樣本量估計24單側α0.400.300.200.100.050.0250.010.005雙側α/20.800.600.400.200.100.050.020.01β0.400.300.200.100.050.0250.010.0051-β0.600.700.800.900.950.9750.990.995u值0.25320.52430.84171.28161.64491.9602.32632.5758

2.1、單個總體均數研究的樣本量估計

詳解：σ為總體標準差，一般用樣本標準差表示；

δ為容許誤差，即樣本均數與總體均數間的容許差值；

α取雙側，u值可以查表。25例1：某醫(yī)院擬用抽樣調查評價本地區(qū)健康成人白細胞數的水平，要求誤差不超過0.2*109/L。根據文獻報告，健康成人的白細胞數的標準差約1.5*109/L。問需要調查多少人（雙側α=0.05）

單側α0.400.300.200.100.050.0250.010.005雙側α/20.800.600.400.200.100.050.020.01β0.400.300.200.100.050.0250.010.0051-β0.600.700.800.900.950.9750.990.995u值0.25320.52430.84171.28161.64491.9602.32632.5758解：n=(1.96)2(1.5)2/(0.2)2=216.1≈21726

2.2、單個樣本均數與總體均數比較的樣本量估計例2：某院普查市區(qū)2-6歲幼兒體格發(fā)育情況，其中體重未達標的幼兒，血紅蛋白平均為100g/L，標準差25g/L。現欲使用抗貧血藥物，如果治療前后血紅蛋白上升10g/L為有效。設單側α=0.05，β=0.1時，試問應治療多少人，可以認為該藥是有效的？解：n=(1.6449+1.2816)2(25)2/(10)2=53.5≈54樣本量在此基礎上增加2例，即：54+2=56例單側α0.400.300.200.100.050.0250.010.005雙側α/20.800.600.400.200.100.050.020.01β0.400.300.200.100.050.0250.010.0051-β0.600.700.800.900.950.9750.990.995u值0.25320.52430.84171.28161.64491.9602.32632.575827例3：某醫(yī)師擬用新藥治療矽肺患者，預實驗尿矽排出量平均比治療前增加15mg/L，標準差為25mg/L，問需要觀察多少患者可以認為該藥有效（單側α=0.05，β=0.10）解：n=(1.6449+1.2816)2(25)2/(15)2=23.8≈24n+2=26.

即：觀察例數不得少于26例。2.3、配對設計資料的樣本量估計28解析：①式中整體方差σ2可用樣本方差S2估計，②差值③試驗組樣本量為n，對照組樣本含量為kn，

當k=1時兩組樣本含量相等。292.4、兩組獨立樣本均數比較的樣本量估計例4：某一項研究吲達帕胺治療原發(fā)性高血壓的治療，經預試驗得治療前后舒張壓差值（mmHg）資料如下（與安慰劑比較，兩藥治療前后差異均有顯著性差異），當α=0.05，β=0.10時需要治療多少例可以認為吲達帕胺有效？（設k=0.7

）均數標準差吲達帕胺17.1（）8.175（）安慰劑9.9（）3（）30解：n=(1.6449+1.2