優(yōu)化高血壓治療藥物的選擇

優(yōu)化高血壓治療藥物的選擇——解讀ACC最新大型高血壓臨床研究HYVET，ONTARGET，ACCOMPLISHTheHYpertension

inthe

VeryElderlyTrialN.Beckett,R.Peters,A.Fletcher,C.BulpittonbehalfoftheHYVETcommitteesandinvestigatorsClinicalT:NCT00122811研究背景:老年高血壓患者(≧80歲)

人群流行病學(xué)調(diào)查顯示血壓水平與生存率有正相關(guān)性

臨床研究很少使用老老年患者.薈萃分析(n=1670)(Gueyffieretal.1997)降低36%卒中發(fā)生率(BENEFIT)增加14%(p=0.05)總死亡率(RISK)

老老年患者高血壓研究(HYVET)先期試點(diǎn)研究結(jié)果(n=1273)與薈萃分析相仿(Bulpittetal.2003)研究特點(diǎn):多國參與,多中心,隨機(jī)雙盲安慰劑對照入選標(biāo)準(zhǔn):排除標(biāo)準(zhǔn):≧80歲,

站立SBP<140mmHgSBP;160-199mmHg過去6月內(nèi)有卒中發(fā)生+DBP;<110mmHg,

癡呆知情同意 生活不能自理

首要終點(diǎn):各種卒中(致死性,非致死性)Targetbloodpressure150/80mmHg統(tǒng)計(jì)學(xué)設(shè)計(jì)統(tǒng)計(jì)學(xué)計(jì)算基于卒中事件減少35%α=0.01?=0.1卒中發(fā)生率40/1000需要采集10,500病人年的數(shù)據(jù)預(yù)計(jì)有3次階段性分析因卒中及全因死亡率的下降,提前于第二次分析時(shí)結(jié)束研究獨(dú)立的管理,倫理和數(shù)據(jù)管理委員會獨(dú)立的終點(diǎn)數(shù)據(jù)分析委員會

(盲性分析)ITT及PP分析其它主要研究終點(diǎn):總死亡率,心血管死亡率,卒中死亡率,心衰3845人進(jìn)入隨機(jī)分組;WesternEurope(86人)EasternEurope(2144人),China(1526人),Australasia(19人),Tunisia(70人)研究結(jié)束時(shí);1882人依舊雙盲,17人失訪,220人隨訪尚未結(jié)束安慰劑組治療組961人未隨機(jī)入組4761人進(jìn)入安慰劑清洗期安慰劑組(n=1912)治療組(n=1933)年齡(歲)83.583.6女性60.3%60.7%血壓:坐位SBP(mmHg)173.0173.0坐位DBP(mmHg)90.890.8體位性低血壓?

8.8%7.9%ISH

32.6%32.3%基線數(shù)據(jù)?SBP下降≥20mmHg和/或DBP

下降≥10mmHg

基線數(shù)據(jù)

(心血管疾病史)安慰劑組(%)治療組(%)心血管疾病史12.011.5已知高血壓史89.989.9抗高血壓治療65.164.2卒中6.96.7心梗3.23.1心衰2.92.9安慰劑治療組吸煙者6.6%6.4%糖尿病(已知DM/DM接受治療者/glucose>11.1mmo/l)6.9%6.8%Totalcholesterol(mmol/l)5.35.3HDLCholesterol(mmol/l)1.351.35SerumCreatinine(μmol/l)89.288.6Uricacid(μmol/l)279280BodyMassIndex(kg/m2)24.724.7基線數(shù)據(jù)(心血管危險(xiǎn)因素)血壓變化Medianfollow-up1.8years15mmHg6mmHg各種卒中事件(降低30%)P=0.055全因死亡(降低21%)P=0.019致死性卒中(降低39%)P=0.046心衰(降低64%)P<0.0001HR95%CI0.70(0.49,1.01)0.61(0.38,0.99)0.79(0.65,0.95)0.81(0.62,1.06)0.77(0.60,1.01)0.71(0.42,1.19)0.36(0.22,0.58)0.66(0.53,0.82)各種卒中卒中死亡全因死亡非心因/未知原因死亡心血管死亡心性死亡心衰心血管事件ITT–小結(jié)

Per-Protocol

分析HR95%CIP各種卒中-34%0.46-0.950.025全因死亡-28%0.59-0.880.001卒中死亡-45%0.33-0.930.021心血管死亡-27%0.55-0.970.029心衰72%0.17-0.48<0.001心血管事件-37%0.51-0.71<0.001生化指標(biāo)自基線改變(2年群體分析)血清以下指標(biāo)無改變:PotassiumUricacidGlucoseCreatinine在第2年時(shí)治療組有73.4%使用聯(lián)合治療方案,安慰劑組有85.2%安全事件嚴(yán)重不良反應(yīng)事件(隨機(jī)分組后)安慰劑組448例,治療組358例(p=0.001)5例可能為相關(guān)的SADRs(安慰劑組3例,治療組2例)結(jié)論抗高血壓治療indapamide(SR)1.5mg(±perindopril)在老老年人群中能夠減少卒中死亡及全因死亡.卒中NNT(2年)=94;死亡NNT(2年)=40在減少心衰事件及復(fù)合心血管事件方面也有顯著和較大的收益收益較早即有體現(xiàn)該治療方案安全性很好注意事項(xiàng)本項(xiàng)研究涉及人群為該類人群中較為健康的群體對于收縮壓在160mmHg以下人群的治療收益尚需進(jìn)一步研究研究中血壓控制目標(biāo)為150/80mmHg對于更低目標(biāo)的收益還需進(jìn)一步研究HYVET研究的臨床提示意義再次證明了“降壓是硬道理”那么如何優(yōu)化藥物選擇？？年齡本身不是拒絕降壓治療的主要理由

強(qiáng)調(diào)首選藥物的降壓觀念已經(jīng)過時(shí)，因?yàn)榇蠖鄶?shù)患者都需要2種或更多的藥物使血壓達(dá)標(biāo)需要聯(lián)合用藥方案2007ESC/ESH高血壓指南AmJKidneyDis2004;43(5Suppl1):S1-290.JournalofHypertension2007,25:1105–1187.噻嗪類利尿劑ARBACEIα-阻滯劑β-阻滯劑鈣拮抗劑JournalofHypertension2007,25:1105–1187.實(shí)線代表普通高血壓人群首選的聯(lián)合用藥;方框表示經(jīng)對照干預(yù)試驗(yàn)證明此類藥物有益2007ESC/ESH高血壓指南ONTARGET:TheONgoingTelmisartanAloneandincombinationwithRamiprilGlobalEndpointTrial希望回答問題:是否替米沙坦（ARB）“不劣于”雷米普利（ACEI）?是否ACEI+ARB由于ACEI?終點(diǎn)事件:首要終點(diǎn):CVdeath,MI,stroke,CHFhosp次要終點(diǎn):CVdeath,MI,stroke(HOPEtrialoutcome)設(shè)計(jì):入組n=29,019隨機(jī)，雙盲，雙模擬733個(gè)中心40個(gè)國家參加n=25,620隨訪56個(gè)月治療藥物用法洗脫期(單盲) Day1-3 Ram2.5mg+TelPlacebo Day4-10 Ram2.5mg+Tel40mg Day11-18 Ram5.0mg+Tel40mg隨機(jī)化(雙盲) 2weeks RamPlacebo+Tel80mg Ram5mg+TelPlacebo Ram5mg+Tel80mg Then Fulldoses(Tel80mgdaily, Ram10mgdaily)forthe3arms沒有隨機(jī)化處理的原因%完成洗脫(n=29,018)100沒有隨機(jī)化11.71肌酐增加0.22鉀升高0.77持續(xù)的癥狀性低血壓1.70死亡0.09全部醫(yī)學(xué)原因2.78依從性<75%3.87其他原因3.01患者決定2.06全部患者原因5.93主要的基線特點(diǎn)雷米普利替米沙坦聯(lián)合N857685428502年齡66.466.466.5%女性27.226.326.5%CAD74.474.574.7%Stroke/TIA21.020.620.9%糖尿病36.738.037.9BP141.8/82.1141.7/82.1141.9/82.1他汀61.062.061.8抗血小板80.581.181.1

-blocker56.556.957.4血壓的變化(mmHg)雷米普利替米沙坦聯(lián)合收縮壓-6.0-6.9-8.4舒張壓-4.6-5.2-6.0終止使用研究藥物的比較ONTARGETYearsofFollow-upCumulativeHazardRates0.00.10.20.30.401234TelmisartanRamipril#atRiskYr1Yr2Yr3Yr4T85427954738469096478R85767796716566816254終止使用研究藥物的原因RamN=8576TelN=8542Telvs.RamRRP低血壓1492291.540.0001暈厥15191.270.4850咳嗽360930.26<0.0001腹瀉12191.590.20血管性水腫25100.400.0115腎功能損傷60681.140.46任何終止209919620.940.02首要終點(diǎn)事件比較ONTARGETPrimaryOutcome&HOPE

PrimaryOutcomeRamTelTelvsRamN(%)N(%)RR(95%CI)P(non-inf)N85768542PrimaryOutcomeCVDeath,MI,Stroke,CHFHosp1412(16.46%)1423(16.66%)1.01(0.94-1.09)0.0038(AdjustedforSBP)1.02(0.95-1.10)0.0055HOPEPrimaryOutcomeCVDeath,MI,Stroke1210(14.11%)1190(13.93%)0.99(0.91-1.07)0.0009(AdjustedforSBP)0.99(0.91-1.07)0.0012ONTARGET非劣勢比較ONTARGETACEI+ARBvsACEI首要終點(diǎn)事件比較ONTARGET終止使用研究藥物的原因RamN=8576Ram+TelN=8502Ram+Telvs.RamRRP低血壓1494062.75<0.0001暈厥15291.950.032咳嗽3603921.100.1885腹瀉12393.280.0001血管性水腫25180.730.30腎功能損傷60941.580.0050任何原因終止209924951.20<0.0001結(jié)論:替米沙坦VS雷米普利無論是首要還是次要終點(diǎn)事件，替米沙坦不劣于雷米普利在副作用方面，替米沙坦略優(yōu)于雷米普利更少的咳嗽和血管性水腫雖然有更多輕微的低血壓發(fā)生，但是并沒有比雷米普利有更多的嚴(yán)重性低血壓發(fā)生，比如暈厥結(jié)論：替米沙坦+雷米普利VS雷米普利ACEI+ARB的組合不僅在終點(diǎn)事件方面沒有由于單用ACEI，而且還會有更多的副作用發(fā)生ONTARGET研究的臨床提示意義ACEI+ARB雙阻斷RAAS不是一個(gè)可以廣泛采用的降壓聯(lián)合治療方案ONTARGET那么如何優(yōu)化降壓藥物聯(lián)合治療方案的選擇？20052008+第一個(gè)嚴(yán)格意義上的

降壓聯(lián)合方案的大規(guī)模研究:

歐洲最大的高血壓研究ASCOTASCOT研究設(shè)計(jì)氨氯地平±

培哚普利阿替洛爾±

芐氟噻嗪19,257名高血壓患者PROBE設(shè)計(jì)ASCOT-BPLA主要終點(diǎn)：非致死性心肌梗死及致死性冠心病安慰劑阿托伐他汀10mg雙盲ASCOT-LLA10,305患者TC≤6.5mmol/L(250mg/dL)ASCOT：絡(luò)活喜組降壓優(yōu)于阿替洛爾組mmHg6080100120140160180Time(years)Baseline0.511.522.533.544.555.5 阿替洛爾

芐氟噻嗪

氨氯地平

培哚普利137.7136.179.277.4Meandifference1.9LastvisitMeandifference2.7SBPDBP163.9164.194.894.5ASCOT:終點(diǎn)事件發(fā)生率(苯磺酸氨氯地平+/-培哚普利vs阿替洛爾+/-芐氟噻嗪)*P<0.05降低百分比(%)-35-30-25-20-15-10-50*******非致死心梗和冠心病死亡心血管死亡總死亡總冠脈事件致死/非致死性卒中總心血管事件和介入新發(fā)糖尿病腎損害DahlofB,SeverP,e