基礎(chǔ)用藥-二甲雙胍

二甲雙胍(格華止?)

——2型糖尿病的基礎(chǔ)用藥Zimmetetal.DiabMed2003;20:693–702.2003－2025年

全球糖尿病患病率迅速增長全世界患病率2003:1.89億2025:3.24億增長72%25.0M39.7M↑59%10.4M19.7M↑88%38.2M44.2M↑16%81.8M156.1M↑91%13.6M26.9M↑98%18.2M35.9M↑97%1.1M1.7M↑59%2型糖尿病的危害-慢性并發(fā)癥1UKProspectiveDiabetesStudyGroup.DiabetesRes1990;13:1–11.2FongDS,etal.

DiabetesCare2003;26(Suppl.1):S99–S102.3TheHypertensioninDiabetesStudyGroup.JHypertens1993;11:309–317.4MolitchME,etal.DiabetesCare2003;26(Suppl.1):S94–S98.5KannelWB,etal.AmHeartJ1990;120:672–676.

6GrayRP&YudkinJS.Cardiovasculardiseaseindiabetesmellitus.InTextbookofDiabetes2ndEdition,1997.BlackwellSciences.7King’sFund.Countingthecost.Therealimpactofnon-insulindependentdiabetes.London:BritishDiabeticAssociation,1996.8MayfieldJA,etal.DiabetesCare2003;26(Suppl.1):S78–S79.糖尿病視網(wǎng)膜病變成人失明的首要原因1,2糖尿病腎病終末期腎病的首要原因3,4心血管疾病卒中心血管死亡率和卒中率增加2－4倍5糖尿病神經(jīng)病變非外傷性遠端截肢的首要原因7,880%的糖尿病患者死于心血管事件62型糖尿病的治療指南2007年新版中國指南口服降糖藥治療流程:

二甲雙胍是所有新診斷患者的首選用藥中華內(nèi)分泌代謝雜志.2008；24（2）：2a1-22.飲食、運動、控制體重+二甲雙胍加用以下藥物中的一種或多種：噻唑烷二酮類、磺脲類或格列奈類（兩者之一）、α-糖苷酶抑制劑加用胰島素3個月后HbA1c>6.5%3個月后HbA1c>6.5%超重/肥胖患者（BMI≥24）飲食、運動、控制體重+以下藥物中的一種或多種：二甲雙胍、噻唑烷二酮類、磺脲類或格列奈類（兩者之一）、α-糖苷酶抑制劑加用胰島素3個月后HbA1c>6.5%非超重患者（BMI<24）2008ADA/EASD糖尿病管理共識：

新診斷患者的第一步治療,并貫穿始終一經(jīng)診斷：生活方式干預(yù)+二甲雙胍生活方式干預(yù)+二甲雙胍+基礎(chǔ)胰島素生活方式干預(yù)+二甲雙胍+磺脲類a生活方式干預(yù)+二甲雙胍+強化胰島素第二步第一步第三步生活方式干預(yù)+二甲雙胍+吡格列酮無低血糖水腫/CHF骨質(zhì)流失生活方式干預(yù)+二甲雙胍+GLP-1激動劑b無低血糖體重下降惡心/嘔吐生活方式干預(yù)+二甲雙胍+吡格列酮+磺脲類a生活方式干預(yù)+二甲雙胍+基礎(chǔ)胰島素首選：充分驗證的核心治療注：每次就診時強調(diào)生活方式干預(yù)，且每3個月檢測1次HbA1c，直至HbA1c<7%，其后至少每6個月檢測1次。如果HbA1c≥7%應(yīng)該改變干預(yù)方式。a除了格列本脲和氯磺丙脲外的磺脲類藥物。b缺乏明確的安全性臨床資料。DAVIDM.NATHAN,etal.DiabetesCare.2009,32:1–11.次選：尚未充分驗證的治療二甲雙胍作為基礎(chǔ)用藥,多種藥物聯(lián)合使用2型糖尿病的發(fā)病機制MichaelStumvoll,etal.Lancet2005;365:1333–46.糖輸出胰島素糖尿病基因脂肪因子炎癥高血糖游離脂肪酸其它因素β細胞功能障礙糖攝取脂肪分解胰島素抵抗脂肪酸血糖治療2型糖尿病的關(guān)鍵因素糾正病理生理學(xué)異常：胰島素抵抗和分泌不足全面控制血糖：空腹和餐后體重的控制防治并發(fā)癥胰島素抵抗;

Ins分泌功能降低(約54%)胰島素抵抗;

Ins分泌功能正常(約29%)胰島素敏感;

Ins分泌功能正常(約1%)胰島素敏感;

Ins分泌功能降低(約16%)新發(fā)2型糖尿病:胰島素抵抗廣泛存在HaffnerSM,etal.Circulation2000;101:975–980.圣安東尼心臟研究n=195/1,734

83%2型糖尿病與胰島素抵抗

和胰島素分泌減少顯著相關(guān)7.61.71.91.4012345678正常肥胖IGT2型糖尿病SISI：胰島素敏感指數(shù)（min-1*mU-1*L-1)；AIRg：急性胰島素分泌反應(yīng)（mU*L-1

*min-1)DI：處理指數(shù)，用于評價AIRg是否足以代償胰島素抵抗洪潔寧光等.中華醫(yī)學(xué)雜志2003;83(22):1952-5600.511.522.533.5正常肥胖IGT

2型糖尿病DI00.511.522.533.5正常肥胖IGT

2型糖尿病AIRg胰島素抵抗和胰島素分泌的關(guān)系脂肪細胞脈管系統(tǒng)肥胖脂肪因子游離脂肪酸炎癥胰島素抵抗胰島β細胞功能代償β細胞功能衰竭正常

提高

下降β細胞分泌胰島素正常正?；蛱悄土慨惓Ｌ悄虿⊙欠逝謱?dǎo)致胰島素抵抗的機理GoossensGH.PhysiolBehav.2007Oct22;肥胖脂肪細胞死亡↑脂肪組織巨噬細胞侵潤脂肪細胞增大脂肪組織缺氧干擾脂肪細胞因子分泌↓脂肪組織血流量↓脂肪組織中的TAG清除↓在脂肪組織中脂類的緩沖能力異位脂肪沉著胰島素抵抗胰島素抵抗與肥胖關(guān)系密切，改善胰島素抵抗同時，需要重視體重的控制格華止?的治療機制:

針對2型糖尿病的病理生理DeFronzoRA.BrJDiabetesVascDis2003;3Suppl1:S24-S40高血糖胰腺肝臟肌肉胰島素分泌受損-+二甲雙胍提高葡萄糖輸出降低葡萄糖攝入格華止?-有效改善胰島素抵抗010203040Wu1990Shepherd1994Hother-Nielsen1989Jepessen1994Inzucchi1998DeFronzo1991Prager1986Reaven1992Johnson1993Nosadini1987胰島素引發(fā)的機體葡萄糖攝取增加量%Groop1989Riccio1991McIntyre1991～15%～20%～25%～30%～40%DeFronzoRA.BrJDiabetesVascDis2003;3Suppl1:S24-S40治療2型糖尿病的關(guān)鍵因素糾正病理生理學(xué)異常：胰島素抵抗和分泌不足全面控制血糖：空腹和餐后體重的控制防治并發(fā)癥血糖控制目標(biāo)IDF亞太區(qū)指南:HbA1c<6.5％ADA2008年診療標(biāo)準(zhǔn):HbA1c<7.0％（如無明顯低血糖則盡量降至正常<6%）2007版中國2型糖尿病診治指南:HbA1c<6.5％AsianPacificRecommendations4thEdition2005Diabetologia(2008)51:8–11.中華內(nèi)分泌代謝雜志.2008；24（2）：2a1-22.控制空腹血糖+餐后血糖

推動HbA1C治療達標(biāo)<6.5%良好一般差血糖（mmol/L）空腹4.4-6.1≤7.0＞7.0非空腹4.4-8.0≤10.0＞10.0HbA1c(%)＜6.56.5-7.5＞7.5血糖控制目標(biāo)及狀態(tài)分類中華內(nèi)分泌代謝雜志.2008；24（2）：2a1-22.肝臟胰島素抵抗：

肝糖輸出增加致空腹高血糖DeFronzoRA.Diabetes.1988;37:667-687.2mg/kg/min正常胰島素作用：抑制肝糖輸出2.5mg/kg/min胰島素作用受損：肝糖輸出抑制不充分產(chǎn)生產(chǎn)生肝臟脂肪增加正常2型糖尿病血糖5mmol/L(90mg/dL)血糖10mmol/L(180mg/dL)空腹高血糖：肝糖產(chǎn)生增加DeFronzoRA.Diabetes.1988;37:667-687.空腹血漿葡萄糖(mmol/L)空腹血漿葡萄糖(mg/dL) 對照

T2DMr=0.847P<0.001肝糖產(chǎn)生(mg/kg?min)0100200300101505078MitrakouAetal.Diabetes.1990;39:1381-1390.葡萄糖產(chǎn)生速度g/5h

胰島素不能有效抑制肝糖產(chǎn)生導(dǎo)致餐時胰島素需求增加葡萄糖餐后肝糖輸出未被抑制：

餐后血糖升高的原因之一葡萄糖消失速度10050075正常糖尿病其它組織尿液正常糖尿病肝糖產(chǎn)生100500來自于口服葡萄糖的葡萄糖量*20P<0.001P<0.0175989618首先控制空腹血糖空腹血糖升高，餐后血糖“水漲船高”?？刂瓶崭寡?，餐后血糖絕對值和相對增幅均下降正常人糖尿病(未治療)時間(h)血漿葡萄糖(mg/dL)400300200100020151050血漿葡萄糖(mmol/L)66101418222進餐進餐進餐糖尿病(降低空腹血糖后)PolonskyKSetal.NEnglJMed.1988;318:1231-1239格華止?降糖機制全面，療效有保證FéryF,etal.Metabolism.1997;46(2):227-233.DeFronzoRA,etal.JClinEndocrinolMetab.1991;73(6):1294-1301.KirpichnikovD,etal.AnnInternMed.2002;137(1):25-33.KirpichnikovD,etal..

In

Molecularand

Cell

Biology

of

Type

2

Diabetesand

its

Complications.1998;14:161–163二甲雙胍減少腸內(nèi)葡萄糖吸收提高活性GLP-1水平改善胰島素敏感性改善β細胞對葡萄糖的應(yīng)答通過抑制糖異生和糖原分解，降低肝糖輸出提高外周組織葡葡萄糖利用降低游離脂肪酸水平降低基礎(chǔ)肝糖輸出以達到減低空腹血糖降低餐后血糖降低餐后血糖降低血糖格華止?-有效的降糖效用干預(yù)措施預(yù)期HbA1c降低(%)生活方式(降低體重和增加活動)1-2二甲雙胍1-2胰島素1.5-3.5磺脲類1-2格列奈類0.5-1.5噻唑烷二酮類0.5-1.4胰高血糖素樣肽1類似物0.5-1.0

α-糖苷酶抑制劑0.5-0.8普蘭林肽0.5-1.0DPP-4抑制劑0.5-0.8DAVIDM.NATHAN,etal.DiabetesCare.2009,32:1–11.格華止?有效控制空腹血糖HolmanRR.,etal.NEnglJMed.2008;359(15):1577-1589.格華止?每日劑量(11周)500(n=73)1000(n=73)

1500(n=76)2000(n=73)?*??-27-39-49-86-100-80-60-40-200

2500(n=72)-70?平均空腹血糖較基線時降低（mg/dL）*P=0.054，?P<0.01，?P<0.0012000mg與2500mg相比，P=0.1格華止?控制餐后血糖療效顯著口服葡萄糖安慰劑二甲雙胍060120180240300時間（分）16141210864血糖濃度（mmol/l）12.29.9P<0.04FéryF,etal.Metabolism.1997;46(2):227-233.治療2型糖尿病的關(guān)鍵因素糾正病理生理學(xué)異常：胰島素抵抗和分泌不足全面控制血糖：空腹和餐后體重的控制防治并發(fā)癥中心性肥胖與T2DM的發(fā)病風(fēng)險密切相關(guān)CareyVJ,etal.AmJEpidemiol1997;145:614–9.<7171–75.976–8181.1–8686.1–9191.1–96.3>96.37654320T2DM的相對發(fā)病風(fēng)險腰圍(cm)Nurses’健康研究N=43,581肥胖是導(dǎo)致糖尿病相關(guān)死亡

增加的獨立危險因素Yanetal.JAMA.2006;295:190–8.心血管風(fēng)險等級糖尿病死亡的風(fēng)險

(危害比)1001010.1低風(fēng)險輕-中度風(fēng)險中度風(fēng)險中-高度風(fēng)險高度風(fēng)險BMI分級：正常體重(BMI18.5-24.9kg/m2)超重(BMI25-29.9kg/m2)N=17,643肥胖(BMI>=30kg/m2)ACCORD研究顯示，強化降糖過程中體重增加

可能是導(dǎo)致強化治療死亡率提高的原因之一DluhyRG,etal.NEnglJMed2008;358:2630-3.結(jié)果（強化vs.標(biāo)準(zhǔn)）ACCORDADVANCE研究結(jié)束時的中位HbA1c6.4vs.7.5?6.4vs.7.0?死亡全因死亡（%）心血管死亡（%）5.0vs.4.0?2.6vs.1.8?8.9vs.9.64.5vs.5.2非致死性心梗（%）3.6vs.4.6?2.7vs.2.8非致死性卒中（%）1.3vs.1.23.8vs.3.8主要的需要治療的低血糖事件(ACCORD)，嚴(yán)重低血糖(ADVANCE)（%/年）3.1vs.1.0?0.7vs.0.4體重增加（kg）3.5vs.0.40.0vs.-1.0?目前吸煙（%）10vs.108vs.8?P<0.05治療過程中的體重增加同樣值得關(guān)注??！ShariBolen,MD,etal.AnnInternMed.2007;147:386-399.降糖藥物中僅有二甲雙胍不會增加體重降糖藥物與體重變化有利于第一個藥物不利于第一個藥物合并效應(yīng)(95%CI)研究數(shù)(人數(shù))-2-1012345體重（Kg）的權(quán)重平均差SUvs.Met(RCTs≥24周)Met+SUvs.MetSUvs.Met(RCTs<24周)TZDvs.MetSUvs.阿卡波糖TZDvs.SUSUvs.Met+SUSUvs.瑞格列奈3.5(3.0-4.0)4(538)2.4(1.1-3.6)9(1871)1.9(1.4-2.4)8(1374)1.9(0.5-3.3)6(2143)1.9(0.2-4.0)5(397)1.1(-0.9至3.1)3(368)0.05(-0.5至0.6)5(1011)0.03(-1.0至1.0)10(2006)治療2型糖尿病的關(guān)鍵因素糾正病理生理學(xué)異常：胰島素抵抗和分泌不足全面控制血糖：空腹和餐后體重的控制防治并發(fā)癥2型糖尿病的常見并發(fā)癥大血管病變微血管病變腦血管疾病10.2%心血管疾病25.3%腎臟疾病20.9%周圍神經(jīng)病變41.5%周圍血管病變10.6%視網(wǎng)膜病變33.1%VaradharLetal.ADAScientificSessions2006.AbstractN